蔣懷春，陳躍菊，夏達建，王蘋

重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院 急診科，重慶 402360

急性胰腺炎是以胰腺自身壞死為主要特征的全身性疾病，嚴重者可誘發(fā)多臟器功能障礙，具有發(fā)病迅速、并發(fā)癥多、死亡率高等特點[1]。在急性胰腺炎的輔助治療中，中藥具有成本低、藥理作用廣泛、不良反應(yīng)少、療效確切等優(yōu)點[2]。川芎嗪是從川芎中分離的生物堿，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抑制細胞內(nèi)鈣離子釋放、清除氧自由基等作用，常用于多種血管疾病的治療[3-4]。川芎嗪可通過促進細胞凋亡、糾正微循環(huán)障礙、減輕炎癥反應(yīng)、減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、抑制脂多糖/Toll樣受體4（LPS/TLR4）信號通路、保護小腸黏膜屏障功能發(fā)揮防治急性胰腺炎的作用。本文歸納了川芎嗪防治急性胰腺炎的作用機制，為急性胰腺炎的治療提供參考。

1 促進細胞凋亡

1.1 促進胰腺細胞凋亡

細胞凋亡是自身程序生理學(xué)死亡過程，可清理損傷細胞，促使周圍組織功能的恢復(fù)，還能延緩急性胰腺炎的發(fā)展[5]。1項川芎嗪治療大鼠急性胰腺炎的實驗發(fā)現(xiàn)，40、80 mg/kg川芎嗪能顯著降低大鼠血清淀粉酶、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6水平，顯著減輕胰腺組織壞死、出血、炎性細胞浸潤、間質(zhì)水腫、結(jié)構(gòu)紊亂的病理改變，提高Bax基因的表達，提高胰腺組織的凋亡指數(shù)，結(jié)果表明，川芎嗪可通過促進胰腺細胞凋亡發(fā)揮治療急性胰腺炎的作用[6]。徐升強等[7]使用川芎嗪治療大鼠急性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)80 mg/kg川芎嗪能顯著提高大鼠的生存率，呈時間相關(guān)性降低血清中淀粉酶（AMY）、丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）的水平，降低血清血栓烷素B2/6-酮-前列腺素F1α比值，顯著降低胰腺水腫、出血、炎癥細胞浸潤、脂肪壞死、間質(zhì)血管壞死等病理學(xué)改變，顯著提高胰腺細胞的凋亡指數(shù)水平，結(jié)果表明，川芎嗪可通過促進急性胰腺炎腺泡細胞凋亡發(fā)揮治療作用。1項川芎嗪預(yù)處理胰腺炎大鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg川芎嗪能顯著延長大鼠的生存時間，降低24 h死亡率，顯著減輕胰腺水腫、腺泡中性粒細胞浸潤、出血、壞死等胰腺病理損傷，有效促進胰腺細胞凋亡，證實川芎嗪能通過促進細胞凋亡防治急性胰腺炎的作用[8]。

1.2 抑制p38/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

應(yīng)激激活蛋白激酶ERK和p38是在哺乳動物細胞應(yīng)激激活下的新型信號級聯(lián)因子，能夠誘導(dǎo)細胞因子的產(chǎn)生，抑制p38/ERK/MAPK通路，加速細胞凋亡[9]。Chen等[10]使用雨蛙素建立大鼠急性胰腺炎模型，結(jié)果顯示，150 mg/kg川芎嗪能顯著降低大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的水平，顯著降低p38、ERK的磷酸化，上調(diào)p53和cleaved caspase3的表達，顯著提高胰腺腺泡細胞的凋亡率，降低髓過氧化物酶（MPO）活性，呈時間相關(guān)性降低炎癥因子水平，結(jié)果表明，川芎嗪可通過抑制p38、ERK活化促進腺泡細胞凋亡，降低急性胰腺炎的損傷。

1.3 調(diào)節(jié)B淋巴細胞瘤相關(guān)X蛋白/B淋巴細胞瘤2（Bax/Bcl-2）的表達

腎損傷是導(dǎo)致急性胰腺炎死亡的重要原因，上調(diào)Bcl-2和下調(diào)Bax的表達能抑制細胞凋亡，對改善急性胰腺炎預(yù)后具有積極意義[11]。奉鐳等[12]運采用川芎嗪預(yù)處理重癥胰腺炎大鼠，60 mg/kg川芎嗪能顯著降低腎小球血管瘀血、腎小管腫脹、壞死、結(jié)構(gòu)不清、管腔閉鎖、炎癥浸潤等病理改變，顯著降低血淀粉酶、Cr、BUN水平，顯著降低腎組織的凋亡指數(shù)，提高Bax/Bcl-2的水平，結(jié)果表明，川芎嗪可通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2的表達降低急性胰腺炎引起的損傷。楊丹等[13]使用川芎嗪注射液治療重型急性胰腺炎腎損傷大鼠，60 mg/kg川芎嗪能降低BUN、Cr、AMY水平，有效減輕腎小管壞死、界限不清、炎癥細胞浸潤、腫脹、瘀血等癥狀病理損傷評分，顯著降低腎組織的細胞凋亡指數(shù)，促進Bax表達和降低Bcl-2蛋白表達，表明川芎嗪可通過促進Bcl-2蛋白的表達對急性胰腺炎發(fā)揮防治作用。

2 糾正微循環(huán)障礙

微循環(huán)障礙是導(dǎo)致急性胰腺炎發(fā)生、發(fā)展的重要原因，急性胰腺炎可造成胰腺、肺、腎、結(jié)腸等部位發(fā)生不同程度的微循環(huán)障礙，提高多臟器功能不全綜合征的風(fēng)險[14]。黨勝春等[15]使用川芎嗪治療牛磺膽酸鈉建立的急性壞死性胰腺炎大鼠，60 mg/kg川芎嗪能有效提高肺組織的血流量，降低肺濕/干質(zhì)量，提高肺組織中MPO活性，減輕胰腺組織腫脹、細胞核消失、結(jié)構(gòu)異常、胰腺組織壞死、炎癥細胞浸潤等病理學(xué)改變，還可以降低肺組織水腫、炎癥細胞浸潤、出血等病理學(xué)損傷，表明川芎嗪可通過改善微循環(huán)障礙以減輕胰腺、肺組織的損傷。Dang等[16]使用100 mg/kg川芎嗪治療?；悄懰徕c誘導(dǎo)大鼠急性壞死性胰腺炎，大鼠血流量得到顯著提高，胰腺的病理改變得到顯著減輕，血清IL-1β、MPO活性顯著降低，結(jié)果證實，川芎嗪可通過改善微循環(huán)障礙減輕急性胰腺炎胃、胰腺的損傷。Zhang等[17]使用川芎嗪治療?；悄懰徕c誘導(dǎo)大鼠急性壞死性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)80 mg/kg川芎嗪能顯著降低BUN、Cr水平，提高血栓素/前列環(huán)素的水平和腎血流量，提示川芎嗪可通過改善腎微循環(huán)障礙減輕急性壞死性胰腺炎引起的胰腺和腎臟損傷?？得舻萚18]將80 mg/kg川芎嗪用于重癥急性胰腺炎大鼠，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能顯著降低淀粉酶水平，提高胰腺、胰頭、胰管、門靜脈、脾系膜處動脈血流速度，提示川芎嗪可通過增加胰腺組織的血流灌注，糾正胰腺局部微循環(huán)障礙，發(fā)揮減輕急性胰腺炎損傷的作用。

3 減輕炎癥反應(yīng)

3.1 阻止核因子-κB（NF-κB）活化

急性胰腺炎早期腺泡細胞中NF-κB被激活，可增加多個促炎基因的表達，增加血管通透性，誘導(dǎo)血栓形成和出血，加劇胰腺組織壞死[19]。Chen等[20]使用川芎嗪治療天青素誘導(dǎo)的大鼠急性胰腺炎，10 mg/kg川芎嗪可顯著降低胰腺組織壞死評分，降低胰腺水腫、出血、白細胞浸潤程度，降低血清IL-6、TNF-α、淀粉酶水平，促使胰腺組織細胞凋亡，抑制胰腺組織中NF-κB的活化，證實川芎嗪可通過阻止NF-κB活化降低急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)。

3.2 調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌

急性胰腺炎的早期炎癥反應(yīng)與胰腺、胰周巨噬細胞活化有關(guān)，可介導(dǎo)多種炎癥因子的釋放，加劇胰腺組織的炎性損傷[21]。萬紅宇等[22]使用川芎嗪治療大鼠重癥急性胰腺炎，結(jié)果80 mg/kg川芎嗪能顯著降低大鼠的死亡率，延長平均生存時間，顯著降低大鼠的腹水量和淀粉酶水平，呈時間相關(guān)性降低血清中TNF-α、IL-6水平和胰腺病理損傷評分，升高IL-10水平，提示川芎嗪可通過調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌減輕急性胰腺炎的病理損傷。王琳等[23]采用川芎嗪治療大鼠重癥胰腺炎，發(fā)現(xiàn)20 mg/kg川芎嗪有助于減輕胰腺腺體肥大、壞死、出血、結(jié)構(gòu)紊亂、炎癥細胞浸潤等病理學(xué)改變，顯著降低血清淀粉酶、IL-6、TNF-α水平，降低胰腺組織濕/干比值，結(jié)果證實，川芎嗪可通過減輕炎癥反應(yīng)以降低急性胰腺炎的并發(fā)癥和死亡率。烏日娜等[24]在川芎嗪干預(yù)重癥急性胰腺炎大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg川芎嗪能減輕?；悄懰徕c引起的胰腺腺泡細胞壞死、炎癥細胞浸潤、間質(zhì)水腫、結(jié)構(gòu)紊亂、出血壞死等病理改變，還可降低腦組織神經(jīng)元水腫和炎性細胞浸潤，降低血清淀粉酶水平，降低腦組織水腫量、血管白細胞聚集附壁計數(shù)，降低腦組織勻漿中MDA、TNF-α、IL-1β水平，提示川芎嗪可通過減輕多種炎癥因子的分泌以減輕急性胰腺炎的腦組織損傷。牟燕飛等[25]以川芎嗪治療大鼠重癥急性胰腺炎，60 mg/kg川芎嗪能顯著降低胰腺組織病理評分和血清中TNF-α、IL-6、淀粉酶、Cr、BUN水平，提高血清中IL-10水平，顯著減輕腹腔積液量和腎組織細胞凋亡指數(shù)，表明川芎嗪可通過降低炎癥介質(zhì)的分泌減輕急性胰腺炎的腎損傷。1項川芎嗪治療重癥急性胰腺炎大鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，40、80 mg/kg川芎嗪呈時間、濃度相關(guān)性降低大鼠血清中CRP、淀粉酶水平，抑制IL-6、TNF-α表達，促進IL-10表達，降低大鼠的腹水量和胰腺Kusseke病理評分，提示川芎嗪可顯著降低炎癥反應(yīng)減輕胰腺損傷[26]。

4 減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是急性胰腺炎的重要病理基礎(chǔ)，在胰腺缺血損傷后，可產(chǎn)生大量氧化自由基，造成胰腺組織損傷[27]。采用川芎嗪治療牛磺膽酸鈉建立的重癥急性胰腺炎大鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，80 mg/kg川芎嗪能降低胰腺腫脹、彌漫性紫黑色斑片等病理學(xué)損傷，降低AMY、MDA水平，提高SOD水平，結(jié)果表明，川芎可通過減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對急性胰腺炎發(fā)揮治療作用[28]。

5 抑制LPS/TLR4信號通路

LPS/TLR4參與急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展，能促使大量炎癥因子的釋放，還能造成胰腺腺泡細胞中鈣離子超載，加劇胰腺損傷[29]。史玉等[30]使用川芎嗪治療重癥急性胰腺炎大鼠，100 mg/kg川芎嗪能顯著降低血清中LPS水平，降低腺泡細胞中鈣離子濃度和胰腺TLR4陽性面積，結(jié)果表明，川芎嗪可通過抑制LPS/TLR4信號通路阻止鈣離子超載，發(fā)揮治療目的。

6 保護小腸黏膜屏障功能

由于重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障受損，內(nèi)毒素可通過血液、淋巴管進入其他組織，對小腸黏膜、脾臟和胸腺造成不同程度的病理損傷，腸道免疫和屏障功能的受損又可進一步導(dǎo)致小腸黏膜損傷和通透性增加，從而形成惡性循環(huán)，加重病情發(fā)展[31]。Zhang等[32]使用100 mg/kg川芎嗪治療重癥急性胰腺炎大鼠，發(fā)現(xiàn)川芎嗪有助于降低大鼠的死亡率，降低血清淀粉酶、胸腺、淋巴結(jié)、小腸的病理損傷評分，結(jié)果證實川芎嗪可保護小腸黏膜的屏障功能，降低急性胰腺炎的病理改變。

7 結(jié)語

川芎嗪可通過促進細胞凋亡、糾正微循環(huán)障礙、減輕炎癥反應(yīng)、減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、抑制LPS/TLR4信號通路、保護小腸黏膜屏障功能發(fā)揮防治急性胰腺炎的作用。但川芎嗪在急性胰腺炎患者的作用機制尚不明確，對人體的毒效關(guān)系需進一步確認。目前川芎嗪用于急性胰腺炎仍以基礎(chǔ)研究為主，雖有少量川芎嗪用于臨床研究，但總體證據(jù)不足，需要更多多樣本、多中心、隨機對照臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突