程冬瑀?程昌盛

肝硬化是在慢性肝炎的基礎上發(fā)展而來的，當前越來越多證據(jù)顯示病因治療后部分患者肝硬化逆轉(zhuǎn)，控制肝纖維化和管理并發(fā)癥，部分失代償肝硬化患者可以再代償。如何實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)肝硬化這個目標？

1? ?首先要了解肝硬化是如何發(fā)展到失代償期的

代償期肝硬化可以沒有任何癥狀，失代償期肝硬化會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如上消化道出血、腹水、感染、肝性腦病和原發(fā)性肝癌等。并發(fā)癥發(fā)生不僅增加治療難度，甚至危及生命。肝硬化從代償期到失代償期進程中，除了損害肝病因持續(xù)存在和肝纖維化進一步加重外，還應關注門靜脈高壓癥產(chǎn)生一系列血流動力學改變。門靜脈高壓癥肝臟血流改變有門靜脈和肝動脈的變化，門靜脈高壓導致門脈側支的逆流，脾動脈擴張導致肝動脈分流，兩套入肝血流變成離肝血流，肝臟供血血管的失血狀態(tài)稱之為肝硬化盜血。肝硬化盜血是代償期到失代償期的重要推手，要逆轉(zhuǎn)失代償肝硬化，必須阻斷肝臟盜血。

2? ?什么是肝硬化盜血？

肝臟有肝動脈和門靜脈兩大供血系統(tǒng)，肝臟的主要氧氣有90%來源于肝動脈，而能量和營養(yǎng)有80%主要來源于門靜脈。失代償期肝硬化門靜脈高壓產(chǎn)生血流動力學的改變，供肝血管失血，也就是肝硬化盜血。肝硬化盜血有幾個主要表現(xiàn)在：（1）肝硬化門靜脈高壓形成后門靜脈閉合交通支開放，逆流匯入上腔靜脈，導致門靜脈血流繞過肝臟，稱之為門靜脈盜血；（2）門靜脈高壓導致脾大，脾動脈直徑擴大，腹腔干血流入脾增多，入肝動脈血流減少，稱為脾動脈盜血。（3）門體靜脈分流術（TIPS）是門靜脈血流通過支架隧道進入肝靜脈，匯入下腔靜脈，主要是屬于肝醫(yī)源性貧血。（4）異位盜血是比較少見的血管分流，如脾腎動脈分流、十二指腸動脈曲張，后腹膜靜脈曲張等。門靜脈高壓癥存在有盜血現(xiàn)象，這是臨床治療需要重視的。

3? ?提出肝硬化盜血學說有什么意義？

肝硬化盜血在概念上與門靜脈高壓區(qū)別，從時間關系看門靜脈高壓在前，早期尚未形成盜血，到了后期才產(chǎn)生血管返流和分流，這就是肝硬化盜血。從血流學關系上門靜脈高壓代指門靜脈系統(tǒng)壓力改變和側支血流改變；肝硬化盜血不僅包含門靜脈，還包含肝脾動脈和其他血管變化。從解剖關系上門靜脈高壓指門靜脈及其側支壓力改變，肝硬化貧血除門靜脈外，還涵蓋脾動脈、肝靜脈和其他血管血流變化。從器官損傷上看：門靜脈高壓對血管壓力形成的影響，包括曲張出血、腹水等；肝硬化盜血對肝臟器官整體的損害，有肝細胞缺氧損傷、肝細胞營養(yǎng)缺失和免疫功能下降等。提出肝硬化盜血概念更能了解失代償期肝臟狀況，有利于思考肝硬化逆轉(zhuǎn)處理方法。

4? ?肝硬化盜血發(fā)生后肝臟有哪些影響？

在討論肝硬化盜血中分別分析脾動脈和門靜脈血流改變，及其對肝臟的影響。脾動脈盜血造成肝動脈失血，肝組織缺氧，肝細胞無法分裂再生，形成肝萎縮，喪失肝臟功能；肝組織缺氧，肝細胞無法有氧代謝，發(fā)生糖酵解，肝臟免疫微環(huán)境改變，有利于癌細胞產(chǎn)生。門靜脈盜血主要造成腸肝軸功能喪失，來自腸道營養(yǎng)供給不足，蛋白質(zhì)和凝血物質(zhì)合成減少，發(fā)生低蛋白血癥；腸肝軸喪失后膽汁酸循環(huán)中斷，消化功能下降，膽汁酸對肝細胞免疫刺激減少；門脈血流減少，血氨和其他有毒物質(zhì)無法入肝分解滅活，發(fā)生肝昏迷；腸源抗原丟失和慢性氨中毒有免疫麻痹作用，抑制T細胞功能，導致感染或腫瘤發(fā)生。肝硬化盜血不僅導致肝功能衰竭，加快門靜脈高壓并發(fā)癥（出血、肝昏迷等）出現(xiàn)，還會誘發(fā)肝癌發(fā)生。要讓肝硬化再代償必須解決肝硬化盜血！

5? ?為何失代償期肝硬化更容易發(fā)生肝癌？

首先是失代償期肝硬化免疫微環(huán)境改變，在肝組織內(nèi)部庫普弗細胞，約占固有巨噬細胞總數(shù)的80%～90%。脾動脈盜血導致肝細胞缺血缺氧 ，促炎表型M1細胞數(shù)量減少，無法清除腫瘤細胞。肝臟缺氧導致抑炎表型M2細胞增加，M1/M2比例倒置，分泌多種細胞因子和炎癥抑制因子，呈現(xiàn)免疫過度抑制狀態(tài)，導致癌細胞免疫逃逸。第二是肝內(nèi)缺氧，影響線粒體正常功能發(fā)揮，誘發(fā)糖酵解，組織代謝乳酸化，誘導腫瘤血管生成，構成適合生長、存活和轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境。第三是門靜脈盜血還會造成腸肝軸功能喪失，缺少腸道菌群抗原免疫刺激，膽汁酸腸肝循環(huán)中斷，無法誘導抗原依賴性免疫細胞對癌細胞有效殺傷。第四是長期盜血使肝臟無法處理血氨，慢性血氨升高產(chǎn)生免疫功能麻痹。這些是失代償期肝硬化容易發(fā)生腫瘤的原因，也是這些原因肝癌發(fā)生會呈現(xiàn)出異質(zhì)性和多中心性的特點，也就是說肝癌可能有多個病灶，各個病灶的病理特性不一致，免疫分型也不一致，因此造成免疫治療反應不一樣，因此肝硬化失代償期合并肝癌免疫治療應答率低。

6? ?針對肝硬化盜血臨床如何處理？

肝硬化盜血是門靜脈高壓基礎上發(fā)生，及早病因治療，慢性病毒性肝炎必須“雙抗”治療，也就是抗病毒和抗纖維化，阻斷肝纖維化形成肝硬化。對于慢性肝病患者及早逆轉(zhuǎn)肝硬化，防止門靜脈高壓發(fā)生，防患于未然，是肝硬化發(fā)生血管動力學改變前極為重要的預防措施。 一旦發(fā)生肝硬化盜血藥物治療是非常有限的，只有手術或介入治療干預。脾動脈盜血可以考慮脾切除術或脾動脈主干截流，恢復肝組織血氧濃度； 門靜脈盜血可以選擇胃底靜脈結扎或胃冠靜脈栓塞術，減少門靜脈盜血，恢復腸肝循環(huán)，保證腸道營養(yǎng)和抗原物質(zhì)輸入。

當前抗病毒治療可以使得部分肝硬化逆轉(zhuǎn)，對于大部分失代償期肝硬化要實現(xiàn)再代償是很困難的事，主要的原因是門靜脈高壓后血流動力學產(chǎn)生根本的改變，因此提出肝硬化盜血概念，讓大家更加認識門靜脈高壓的嚴重性，重視肝硬化預防和治療。