張 慧，烏日嘎，呂喜英

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北承德 067000）

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）則是肺癌的主要病理類型，占85%左右。I-IIIA 期被認(rèn)為是早期肺癌[1]，主要治療手段是手術(shù)切除。可切除的NSCLC 患者通常采用手術(shù)和輔助化療治療,然而這些患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然很高[2]。NSCLC 的免疫治療發(fā)展迅速，自2015年以來，免疫治療一直在改變不同環(huán)境下NSCLC 的治療模式。圍手術(shù)期治療（新輔助治療和術(shù)后輔助治療）為潛在可切除的NSCLC 患者提高可切除率、改善長期生存帶來很大獲益，免疫治療的早期介入也是大家感興趣的話題。本文就目前肺癌的圍手術(shù)期免疫治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對存在的問題和前景進(jìn)行展望。

1 新輔助免疫治療相關(guān)臨床研究及療效評估

新輔助免疫治療是指在手術(shù)前對患者進(jìn)行免疫抗腫瘤治療的一種新型治療模式。新輔助免疫治療目的是減少原發(fā)腫瘤體積甚至降期，提高腫瘤完全切除的可能性；此外，新輔助免疫治療還可以激活全身的抗腫瘤免疫[3]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，新輔助免疫治療可在NSCLC 早期處理微轉(zhuǎn)移病灶，降低腫瘤的分期，提高患者的生存率[4]。

1.1 阿替利珠單抗在NSCLC 新輔助治療中的探索

LCMC3 是一項(xiàng)開放、單臂的II期研究，181例未經(jīng)治療、可切除的IB-IIIB 期NSCLC 患者接受了阿替利珠單抗新輔助單藥治療。由于獲得最終的OS 結(jié)果需要很長時(shí)間，許多新輔助試驗(yàn)以病理應(yīng)答程度(MPR)和病理完全緩解(pCR)為主要替代終點(diǎn)[5,6]。這項(xiàng)研究有159人接受了手術(shù)，主要研究終點(diǎn)是無EGFR/ALK 突變患者的主要病理學(xué)緩解（MPR，手術(shù)時(shí)≤10%存活腫瘤細(xì)胞），在主要療效人群中，20%患者達(dá)到了MPR，且MPR與PD-L1 表達(dá)呈正相關(guān)，與EGFR/ALK 突變呈負(fù)相關(guān)。阿替利珠單抗新輔助治療耐受性良好，治療相關(guān)不良反應(yīng)事件分級≥3級發(fā)生率低，與阿替利珠單抗相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)是疲勞(20%)[7]。

在Shu 等[8]的一項(xiàng)研究中（NCT02716038），納入了30名IB-IIIA 期可手術(shù)切除的NSCLC 患者，接受阿替利珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，57%的患者有MPR, 33%的患者有pCR，在整個(gè)患者隊(duì)列中，中位無病生存期為17.9個(gè)月(95%CI：14.3至未達(dá)到)，中位總生存期未達(dá)到(95%CI：27.6至未達(dá)到)，無手術(shù)延遲或因術(shù)前治療引起的術(shù)后并發(fā)癥。這項(xiàng)研究是首次發(fā)表的化療聯(lián)合PD-L1 抑制劑在NSCLC 新輔助治療中的臨床試驗(yàn)，這種組合策略改變了轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療現(xiàn)狀。研究結(jié)果表明，新輔助阿替利珠單抗聯(lián)合化療可能是可切除NSCLC 患者的潛在治療選擇。但該研究受限于患者數(shù)量較少，應(yīng)在更大的3期試驗(yàn)中進(jìn)一步研究最佳治療時(shí)間、反應(yīng)的預(yù)測生物標(biāo)志物和潛在的替代終點(diǎn)。

1.2 納武利尤單抗在NSCLC 新輔助治療中的探索

在一項(xiàng)新輔助免疫治療的單臂臨床研究CheckMate 159中，評估了21例術(shù)前接受兩個(gè)周期納武利尤單抗單治療的I-IIIA 期患者，其中20例患者實(shí)現(xiàn)了根治性切除，患者的MPR 達(dá)到了45%，在中位隨訪1年之后，復(fù)發(fā)率也相對較低，18個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率為73%，患者對納武利尤單抗的耐受性良好，未出現(xiàn)手術(shù)延遲[9]。納武利尤單抗單藥新輔助治療可切除NSCLC 的結(jié)果令人鼓舞。

NADIM 試驗(yàn)評估了可切除的IIIA 期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)化療中加入新輔助藥物納武利尤單抗的可行性及安全性，主要終點(diǎn)為24個(gè)月無進(jìn)展生存期，46例患者中有41例(89%)接受了手術(shù)，所有患者均完成了腫瘤完全切除。結(jié)果顯示，在意向治療(ITT)人群中，24個(gè)月無進(jìn)展生存期(PFS)為77.1%，83%的患者發(fā)生MPR, 63%的患者發(fā)生pCR；43例（93%）患者在新輔助治療期間發(fā)生了治療相關(guān)不良事件，14例（30%）發(fā)生了3級或更嚴(yán)重的不良事件，最常見的1或2級治療相關(guān)不良事件為無力或疲勞(50%)、脫發(fā)(35%)、惡心(33%)，最常見的與治療相關(guān)的3級或更嚴(yán)重的不良事件是脂肪酶升高(7%)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(7%)，但在新輔助治療期間，沒有因不良事件導(dǎo)致治療中斷、劑量減少、手術(shù)延遲或死亡[10]。在化療中加入新輔助藥物納武利尤單抗耐受性良好。2022年，Provencio等[11]在WCLC 上更新了NADIM II 研究的次要終點(diǎn)PFS 和OS 結(jié)果。在ITT 人群中，36個(gè)月和42個(gè)月時(shí)的PFS 率均為69.6%；在PP 人群中，36個(gè)月和42個(gè)月時(shí)的PFS 率同樣均為81.1%。隨訪超過3年的成熟OS 數(shù)據(jù)顯示，對于IIIA期可切除NSCLC ITT 人群和PP 人群，36個(gè)月OS 率分別可以達(dá)到81.9%和91.0%。這是IIIA 期NSCLC 患者前所未有的高生存率，在先前評估新輔助治療方法的研究中沒有報(bào)道過，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療有望給上述患者帶來更多生存效益。

另一項(xiàng)新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療的III 期CheckMate 816研究中，358名IB 期(腫瘤0.4 cm) -IIIA NSCLC 患者，無EGFR 或ALK 改變，隨機(jī)接受3周期新輔助納武利尤單抗聯(lián)合鉑基化療或單獨(dú)化療。主要研究終點(diǎn)有兩個(gè)：無事件生存期（EFS）和完全病理緩解（pCR）。數(shù)據(jù)截止，對比單獨(dú)化療組，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組的EFS 和pCR 均有顯著改善，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組的中位EFS分別為31.6個(gè)月vs20.8個(gè)月(HR=0.63，97.38%CI：0.43～0.91，P=0.005)，術(shù)前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者pCR 達(dá)到24%，而單用化療的患者僅為2.2%（OR=13.94，99%CI：3.49～55.75，P＜0.001）。新輔助化療中加入納武利尤單抗并沒有增加不良事件的發(fā)生率或阻礙手術(shù)的可行性[12]?？偟膩碚f，與單獨(dú)化療相比，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療的手術(shù)結(jié)果是有利的。

一項(xiàng)III期CheckMate 227研究表明，在既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者中，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何，與化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗持續(xù)提供長期、持久的臨床效益[13]。NEOSTAR 研究是一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)，納入了44例可手術(shù)NSCLC 患者，主要終點(diǎn)是MPR，評估新輔助納武利尤單抗或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的臨床活性和免疫反應(yīng)。單藥組MPR 為22%，聯(lián)合組為38%，聯(lián)合治療組超過6例患者取得MPR，達(dá)到主要終點(diǎn)閾值。在37例接受手術(shù)切除的患者中，單藥組和聯(lián)合組和MPR 率分別為24%和50%。結(jié)果表明，與單用納武利尤單抗相比，聯(lián)合治療的MPR 率更高[14]。

1.3 度伐利尤單抗在NSCLC 新輔助治療中的探索

在一項(xiàng)新輔助免疫治療的多中心臨床研究IONESCO中，IB（僅≥4 cm）-IIIA 期NSCLC 患者術(shù)前接受3個(gè)周期的度伐利尤單抗單藥治療，46例患者中有43名接受了手術(shù)治療。主要終點(diǎn)是完全（R0）切除，在89%的手術(shù)患者中達(dá)到主要終點(diǎn)。由于術(shù)后90天死亡率超過9%，該試驗(yàn)被停止。但該試驗(yàn)證明了殘留存活腫瘤的百分比（RVT）與OS 和DFS 顯著相關(guān)，患者的RVT越高，其OS 和DFS 越差，12個(gè)月無病生存率78%，總生存率89%[15]。

在SAKK 16/14研究中，評估了新輔助度伐利尤單抗聯(lián)合化療的臨床療效，術(shù)后繼續(xù)給予度伐利尤單抗治療1年，主要終點(diǎn)為1年的EFS。研究納入68例可切除IIIA期NSCLC 患者，55例切除患者中，34例（62%）患者達(dá)到MPR，37例（67%）患者觀察到術(shù)后淋巴結(jié)降期。1年EFS為73%（雙側(cè)90%CI：63～82），中位隨訪28個(gè)月后，中位EFS 和中位OS 尚未達(dá)到。同時(shí)，證明ICI 相關(guān)毒性反應(yīng)有限[16]。在可切除的IIIA(N2)期NSCLC 患者中，在順鉑和多西紫杉醇新輔助化療的基礎(chǔ)上加入圍術(shù)期度伐利尤單抗是一種安全的治療方法。

此外，還有更多的研究探索其他PD-L1 抑制劑在新輔助免疫的療效，包括KEYNOTE-671（NCT03425643）研究評估帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類化療作為可切除IIB 期或IIIA 期非小細(xì)胞肺癌患者的新輔助治療的有效性和安全性，該研究于2018年4月24日進(jìn)行，預(yù)計(jì)研究完成時(shí)間為2026年6月29日。

2 輔助免疫治療相關(guān)臨床研究及療效評估

NSCLC 根據(jù)疾病的分期不同，治療方案也不盡相同。既往對于早期或局部晚期可切除的NSCLC 患者，通常采用手術(shù)聯(lián)合以鉑類為主的化療作為術(shù)后輔助的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。然而，患者的5年生存率僅增加了5%，獲益并不顯著[17]。因此，如何提高NSCLC 手術(shù)患者的遠(yuǎn)期生存率、改善預(yù)后這一問題仍然有待商榷。

2.1 阿替利珠單抗開創(chuàng)NSCLC 輔助免疫治療新紀(jì)元

IMpower010是一項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)，共納入1280例完全性切除的IB-IIIA 期NSCLC 患者，術(shù)后接受1～4個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的化療后，滿足要求的1005例患者按1:1隨機(jī)分配，接受16個(gè)周期的阿替利珠單抗（1200mg，每周3次）或最佳支持治療。結(jié)果顯示，阿替利珠單抗輔助免疫治療對比最佳支持治療，顯著改善了PD-L1 TC ≥1%的II-III 期NSCLC 無病生存期（DFS），2年DFS 率為74.8%vs61.0%，3年DFS 率為60.0%vs48.2%（HR=0.66,95%CI：0.50～0.88）。在PD-L1 高表達(dá)亞組中，阿替利珠單抗組獲益更為突出，2年DFS 率為87.1%vs61.20%，3年DFS 率為73.8%vs48.6%（HR=0.43,95%CI：0.27～0.68）[18]。在2022年世界肺癌大會（WCLC）會議中，IMpower010研究更新了最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，截止2022年4月18日（中位隨訪時(shí)間時(shí)間為45.3個(gè)月），阿替利珠單抗輔助免疫治療對比最佳支持治療（BSC），延長了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC 患者的總生存期（HR=0.71,95% CI：0.49～1.03），主要是PD-L1 TC ≥50%人群OS 改善更為突出（HR=0.42,95%CI：0.23～0.78）。阿替利珠單抗憑借IMpower010研究的成功，獲批用于II-III期完整切除術(shù)后經(jīng)過含鉑化療輔助治療且腫瘤細(xì)胞PD-L1≥1%的NSCLC。

對于EGFR 突變的非鱗NSCLC 的患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）為標(biāo)準(zhǔn)治療方法。III期IMpower150研究共入組1202名未接受化療的非鱗狀NSCLC 患者，隨機(jī)接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP）或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）的治療，主要終點(diǎn)是意向治療野生型（WT）ITT 人群和效應(yīng)T 細(xì)胞高表達(dá)患者的研究者評估的PFS 以及WT-ITT 患者的OS。亞組分析顯示，對于124名EGFR 突變患者，ABCP 組對比BCP組，中位OS 顯著提高（NEvs18.7個(gè)月，HR=0.61,95%CI：0.29～1.28），中位PFS 也提高了3個(gè)月（10.2個(gè)月vs6.9個(gè)月，HR=0.61,95%CI：0.36～1.63），而ACP 方案對比BCP 方案在EGFR 突變亞組患者中無獲益，因此，四藥聯(lián)合方案可能是唯一對EGFR 突變患者獲益的免疫治療方案[19]。在一項(xiàng)多中心、單臂前瞻性II期臨床試驗(yàn)中，假設(shè)了含鉑雙藥化療聯(lián)合阿替利珠單抗可能提高EGFR 突變的完全切除NSCLC 患者的治愈率。這個(gè)試驗(yàn)將提供關(guān)于含鉑雙藥化療聯(lián)合阿替利珠單抗療效的最早臨床數(shù)據(jù)，因此，可能會為EGFR 突變的完全切除NSCLC 的患者提供解決方案[20]。

2.2 帕博利珠單抗在NSCLC 輔助治療中的探索

KEYNOTE-001是帕博利珠單抗治療晚期NSCLC 入組量最大、隨訪最長的I期臨床研究，拉開了帕博利珠單抗的序幕[21]。PD-1抑制劑帕博利珠單抗已成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療藥[22]。KEYNOTE-091是一項(xiàng)隨機(jī)對照、三忙III期臨床試驗(yàn)，旨在評估帕博利珠單抗對比安慰劑作為肺癌根治術(shù)后IB、II 期、IIIA 期NSCLC 患者輔助治療的有效性和安全性。全人群中，帕博利珠單抗顯著改善了DFS（53.6個(gè)月vs42.0個(gè)月，HR 0.67，95%CI：0.63～0.91，P=0.0014），而在TPS ≥50%的人群中，HR=0.82（95%CI：0.57～1.18，P=0.14），未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在安全性方面，帕博利珠單抗組和安慰劑組任何級別和原因的不良事件發(fā)生率分別為95.9%和91.0%，帕博利珠單抗的不良反應(yīng)事件與既往研究相似，帕博利珠單抗組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率高于安慰劑組，不良事件可控。在這項(xiàng)研究中，一些免疫介導(dǎo)不良事件的發(fā)生率，如甲減高于其他一些晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的研究，與帕博利珠單抗輔助治療腎細(xì)胞癌研究相似，可能源于輔助治療時(shí)帕博利珠單抗的暴露時(shí)間更長[23]。總之，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何，帕博利珠單抗輔助治療為完全切除的IB 期（T≥4cm）-IIIA 期NSCLC 患者提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著、具臨床意義的DFS 改善，且安全性可控。

目前還在進(jìn)行的研究有III期ALCHEMIST 試驗(yàn)(NCT04267848)，評估在完全切除的NSCLC 患者中，將帕博利珠單抗添加到常規(guī)化療中的療效比較，主要研究終點(diǎn)為DFS，預(yù)計(jì)2024年12月15日完成[24]。

2.3 度伐利尤單抗在NSCLC 輔助治療中的探索

PACIFIC 研究是首個(gè)評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于不可切除的III期NSCLC 患者療效的隨機(jī)對照III期臨床研究，目標(biāo)指向用于接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的、無法手術(shù)切除的III期NSCLC 的患者，對比了標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后接受安慰劑治療的療效和安全性。結(jié)果表明，度伐利尤單抗組的中位PFS 顯著優(yōu)于安慰劑組（mPFS 16.8個(gè)月vs5.6個(gè)月，P＜0.001），中位OS 分別為未達(dá)到（NR）和29.1個(gè)月（HR=0.68，95%CI：0.53～0.87，P=0.00251），3年OS 率兩組分別為57.0% vs 43.5%[25]?；谶@一結(jié)果，PACIFIC 模式已成為這類不可切除III期NSCLC 患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)。

BR31 研究手術(shù)治療后的NSCLC 患者給予度伐利尤單抗輔助治療，目前該研究正在進(jìn)行，數(shù)據(jù)更新截止到2022-03-03，有望進(jìn)一步對比度伐利尤單抗與安慰劑對IBIIIA 期手術(shù)切除的NSCLC 患者的療效[26]。

3 結(jié)語

上述研究結(jié)果顯示，對于I-IIIA 期可切除的NSCLC，圍手術(shù)期加入免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果顯著，且安全性可控。這些試驗(yàn)的最終結(jié)果可能對改變可切除NSCLC 患者的治療策略方面具有巨大潛力，但是目前對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的適當(dāng)治療方案（劑量、療程、給藥方式、加入時(shí)間等）暫無具體說明，這些問題應(yīng)該在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中得到解決。同時(shí)，了解免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制，有助于臨床上制定合適的治療策略。期待后續(xù)進(jìn)行更多的基礎(chǔ)和臨床研究，從而實(shí)現(xiàn)新輔助/輔助免疫療法改變NSCLC 的治療模式，使更多患者從中受益。