辛昊洋 王寶娟 車祥晴 姜楠

基金項(xiàng)目：天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院“青苗計(jì)劃”（編號(hào)：QMJH202115）

作者簡(jiǎn)介：辛昊洋（1987.5-），男，陜西渭南人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫方面工作

通訊作者：姜楠（1985.4-），女，天津人，博士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫方面工作

摘要：目的? 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析古文獻(xiàn)中治療白塞病的用藥規(guī)律，為臨床治療白塞病提供組方參考。方法? 檢索第五版《中華醫(yī)典》中古文獻(xiàn)治療白塞病的處方，運(yùn)用頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析、聚類分析等統(tǒng)計(jì)方法對(duì)高頻中藥、功效分類、性味歸經(jīng)、有毒無毒等進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果? 共納入有效處方77首，挖掘出高頻中藥41味，頻次居前5位的分別為黃連、甘草、百合、大棗、生姜；功效分類以清熱藥、利水滲濕藥為主；性味主要以寒溫、甘苦為主；歸經(jīng)以心、肝、脾經(jīng)為主；藥物毒性以無毒為主，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析收集到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則33條，核心中藥18味，聚類組合6個(gè)，匯總出歷代醫(yī)家治療白塞病的關(guān)鍵組方為：黃連、甘草、生姜、大棗、黃芩、當(dāng)歸、升麻、桂枝、柴胡、半夏、犀角、木香、人參、羚羊角、檳榔、木通、桃仁、赤芍。結(jié)論? 利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可初步揭示歷代醫(yī)家治療白塞病的組方規(guī)律及學(xué)術(shù)思想，即針對(duì)白塞病“濕、熱、毒、瘀、虛”的病機(jī)特點(diǎn)，運(yùn)用“清熱解毒、補(bǔ)氣祛濕、涼血活血”的治療方法，標(biāo)本兼顧，療效顯著。

關(guān)鍵詞：白塞?。挥盟幰?guī)律；中醫(yī)古代文獻(xiàn)

中圖分類號(hào)：R289? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.004

文章編號(hào)：1006-1959（2024）09-0023-07

Analysis of Prescription Rules in Ancient Chinese Medicine Literature of Behcet's Disease

Based on Data Mining Technology

XIN Hao-yang，WANG Bao-juan，CHE Xiang-qing，JIANG Nan

（Department of Nephropathy and Rheumatism，the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300250，China）

Abstract：Objective? To analyze the medication rules of Behcet's disease in ancient literature based on data mining technology， and to provide reference for clinical treatment of Behcet's disease.Methods? The prescriptions for the treatment of Behcet 's disease in the fifth edition of Chinese Medical Classics were retrieved. Frequency analysis， association rule analysis， topological data analysis， cluster analysis and other statistical methods were used to systematically analyze the high-frequency traditional Chinese medicine， efficacy classification， taste and meridian tropism， toxicity and non-toxicity.Results? A total of 77 effective prescriptions were included in this study， 41 high-frequency herbs were excavated. The top five in frequency were coptis chinensis， licorice， lily， jujube and ginger. Efficacy classification was mainly based on heat-clearing medicine and diuretic dampness medicine. The nature and flavor were mainly cold， warm， sweet and bitter; the main meridians were the heart， liver， and spleen; the toxicity of drugs was mainly non-toxic， and the association rule analysis collected 33 strong association rules， 18 core Chinese medicines， and 6 cluster combinations. The key prescriptions for treating Behcets disease by physicians in the past dynasties were summarized as： coptis chinensis， licorice， ginger， jujube， skullcap， angelica， cohosh， cassia twig， Bupleurum， Pinellia， rhino horn， woody， ginseng， antelope horn， betel nut， mutong， peach kernel， red peony.Conclusion? The use of data mining technology can preliminarily reveal the prescription rules and academic thoughts of physicians in the past dynasties in treating Behcet's disease. Aiming at the pathogenesis characteristics of Behcet's disease "dampness， heat， poison， blood stasis， and deficiency"， the treatment method of "clearing heat and detoxifying， invigorating qi and removing dampness， cooling blood and promoting blood circulation" is used， both inside and outside are taken into consideration， and the treatment effect is remarkable.

Key words：Behcet's disease;Medication rule;Chinese medicine in ancient literature

白塞?。˙ehcet's disease， BD）是一種以反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚損害和眼炎等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，病癥累及多種器官的慢性炎癥性疾病[1]。該病的確切流行病學(xué)并不清楚，自1972年以來，科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)告的病例不足300例[2]。該病常常以口腔潰瘍和生殖器潰瘍的反復(fù)出現(xiàn)為特點(diǎn)，對(duì)患者生活造成長(zhǎng)期的負(fù)面影響[3]。目前白塞病病因尚不明確，但有研究表明其與自身免疫功能相關(guān)[4]。該病沒有明確的根治方法，多依賴激素、免疫抑制劑、生物制劑控制病情，但藥物副反應(yīng)較大，停藥后多易復(fù)發(fā)，甚至需要終身用藥仍收效甚微。

古文獻(xiàn)中常把白塞病稱為“狐惑”。早在東漢張仲景在《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治第三》中寫道：“狐惑之為病，……蝕于上部則聲喝，甘草瀉心湯主之?！币呀?jīng)對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、治療方藥做了簡(jiǎn)要論述。歷代醫(yī)家對(duì)于白塞病的認(rèn)識(shí)也不斷深入，《諸病源候論》中提出“夫狐惑二病者，是喉、陰之為病也，初得狀如傷寒，或因傷寒而變成斯病。”《太平圣惠方》有云：“傷寒發(fā)汗不出，毒氣在臟，或毒氣攻于咽喉，為狐惑證?！薄督饏T要略論注》中記載“狐惑大抵皆濕熱毒所為之病?！薄督饏T要略方論本義》則認(rèn)為“狐惑者，陰虛血熱之病也?！庇纱丝梢源笾驴偨Y(jié)出白塞病病性多虛實(shí)夾雜，病因病機(jī)為患者外感傷寒，邪氣內(nèi)盛，耗血傷津，終致體虛，或因濕熱久戀，耗傷氣陰，氣血津液不能外達(dá)四肢，濕熱瘀毒阻滯經(jīng)絡(luò)、浸漬肌膚而生瘡[5]?，F(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示[6]，中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療白塞病在提高治療總有效率、降低治療后3個(gè)月復(fù)發(fā)率、治愈口腔潰瘍等方面優(yōu)于單用西藥組。古代醫(yī)家治療該病療效顯著，但缺少系統(tǒng)的規(guī)律分析。為此，本文利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究白塞病古文獻(xiàn)方藥，以期從中尋找規(guī)律，為臨床治療該病提供組方治療思路。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源? 檢索第五版《中華醫(yī)典》，該書匯集了新中國(guó)成立前的歷代主要中醫(yī)著作，是迄今為止規(guī)模最為宏大的中醫(yī)類電子叢書。檢索策略：采用主題詞“白塞病”“白塞氏綜合征”“狐惑”“中醫(yī)”“中藥”進(jìn)行全文檢索，處方檢索采用2人獨(dú)立檢索的形式，檢索完成后將2人的結(jié)果導(dǎo)入NoteExpress中合并去重。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)? 符合國(guó)家醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（2012年）[7]，文獻(xiàn)原文所描述的功效含“白塞病”“狐惑”等字條；方劑原文其他部分所描述內(nèi)容含“白塞病”“狐惑”等字條，且意指“白塞病”“狐惑”為該方主治病癥之方劑。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)? 重復(fù)方劑；外用的如膏藥、貼敷藥方，以及民間食療方；除丸、湯、散、丹外，其他劑型排除；有方藥無計(jì)量，或只有方名者。

1.4建立數(shù)據(jù)庫? 采用Microsoft Excel 2019軟件進(jìn)行原始處方錄入，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年）[8]將中藥名稱、性味及歸經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，其未收載者，參照《中藥大辭典》[9]和《中華本草》[10]進(jìn)行規(guī)范，其中其他為以上三書未收載藥物。依據(jù)中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版《中藥學(xué)》[11]對(duì)所收集藥物進(jìn)行分類。所有數(shù)據(jù)均由雙人負(fù)責(zé)錄入、審核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 使用Microsoft Excel 2019軟件進(jìn)行頻次、頻率統(tǒng)計(jì)；借助SPSS Modeler18.0軟件中的Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；通過Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析，并對(duì)上述分析結(jié)果進(jìn)行可視化處理；利用SPSS Statistics 24.0軟件進(jìn)行聚類分析，聚類方法選擇組間連接，度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性。

2結(jié)果

2.1常用藥物頻次分析? 共納入有效處方77首，共使用中藥170味，累計(jì)用藥頻次1391次，其中用藥頻次≥10的藥物種類有41味，排名前5位的分別為黃連（99次，7.12%）、甘草（79次，5.68%）、百合（78次，5.61%）、大棗（68次，4.89%）、生姜（54次，3.88%），見表1。按照《中藥學(xué)》的分類方法進(jìn)行分類，符合統(tǒng)計(jì)要求的高頻中藥41味，按照其功效可以分為14大類，排名前5的包括：清熱藥13味、利水滲濕藥6味、補(bǔ)虛藥5味、解表藥4味、平肝息風(fēng)藥3味，見表2。

2.2性味與歸經(jīng)頻次分析? 根據(jù)篩選出的高頻中藥進(jìn)行性味、歸經(jīng)分析，主要以寒、溫為主，藥味以苦、甘、辛為主，藥物毒性以無毒為主，見圖1。藥物歸經(jīng)主要入心經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)，其中以入心經(jīng)的藥物最多（n=17，17.89%），見表3。

2.3中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析? 為了進(jìn)一步明確BD治療方劑中藥物之間的關(guān)系，使用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低支持度為10%，最小置信度為80%，最小提升度為1，最大前項(xiàng)為2。根據(jù)Apriori算法，共生成240條規(guī)則，其中最小支持度為10.54%，最大支持度為12.95%，最小置信度為80.56%，最大置信度為100%，最大提升度為13.83。支持度和置信度是被用于過濾無效關(guān)聯(lián)組合的相關(guān)參數(shù)，提升度是表示關(guān)聯(lián)規(guī)則有效度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)提升度大于1，該關(guān)聯(lián)規(guī)則被認(rèn)為具有正向關(guān)聯(lián)。參數(shù)的閾值確定是一個(gè)選代過程，在篩選強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則時(shí)多次測(cè)試并調(diào)整了具體閾值。最終將置信度和支持度均大于80的規(guī)則視為強(qiáng)關(guān)聯(lián)，共收集到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)7個(gè)和強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥味組合26個(gè)，見圖2。其中，古籍中治療白塞病組方中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的藥對(duì)為甘草-鱉甲（表4），關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的3味藥組合為甘草-干姜-黃連（表5），關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的4味藥組合為人參-甘草-黃連-干姜（表6）。

2.4核心中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建? 將SPSS Modeler 18.0所收集的藥物鏈接數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)成初始網(wǎng)絡(luò)，得到中藥節(jié)點(diǎn)93個(gè)，藥物間互作關(guān)系703條。以度中心性（degreecentrality， DC）數(shù)值大于中位值進(jìn)行首次篩選后，得到34個(gè)節(jié)點(diǎn)和322條邊。以DC、中介中心性（betweenness centrality， BC）和接近中心性（closeness centrality， CC）數(shù)值均大于中位值進(jìn)行第二次篩選后，最終獲得核心中藥18味和互作關(guān)系146條。將核心中藥網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步優(yōu)化處理，調(diào)整節(jié)點(diǎn)顏色和面積與藥物使用頻次呈正比，連線顏色和粗細(xì)與藥物間關(guān)聯(lián)性呈正比，最終構(gòu)成核心中藥互作網(wǎng)絡(luò)圖（圖3）和核心中藥拓?fù)鋵傩灾禂?shù)據(jù)表（表7）。

2.5聚類分析? 使用SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)累計(jì)頻率達(dá)80%的藥物（18味）進(jìn)行聚類分析，見圖4。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)與中藥性味歸經(jīng)理論將其分為6個(gè)藥物聚類組合：聚類1：艾葉、干姜、生姜；聚類2：苦參、雄黃、半夏；聚類3：槐角、犀角、鱉甲、百合；聚類4：木香、人參；聚類5：黃連、甘草、黃芩；聚類6：桃仁、當(dāng)歸、大棗。

3討論

古文獻(xiàn)挖掘研究是一類基于古文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及其衍生匯總數(shù)據(jù)所開展的研究，旨在通過數(shù)據(jù)分析，獲得藥物的使用情況及潛在風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)[12]，現(xiàn)已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于中醫(yī)藥古文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的挖掘中[13，14]。但由于存在研究對(duì)象所屬朝代、地域、流派、數(shù)據(jù)庫等因素跨度較大的問題，同時(shí)缺少真人交互，不能有效整理總結(jié)這些數(shù)據(jù)為臨床所用。本研究基于古文獻(xiàn)記載方藥，將疾病種類進(jìn)行對(duì)焦后再對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，這樣有利于進(jìn)一步指導(dǎo)中醫(yī)藥在白塞病治療中的應(yīng)用，也為臨床合理用藥提供證據(jù)支撐，同時(shí)也提升了文獻(xiàn)價(jià)值[15]。

本研究顯示，歷代醫(yī)家論治白塞病以補(bǔ)益藥、清熱藥為主，輔以養(yǎng)血活血之品。其中，統(tǒng)計(jì)的77首處方中，常用藥物前10位分別為：黃連、甘草、百合、大棗、生姜、人參、當(dāng)歸、苦參、桃仁、黃芩。黃連出現(xiàn)頻次99次，為使用次數(shù)最多的單味中藥。黃連兼具清熱燥濕、瀉火解毒之功效，《新修本草》言其味苦，寒、微寒，無毒，主熱氣，目痛眥傷泣出，明目，腸澼，腹痛，下痢，婦人陰中腫痛。研究表明[16]，黃連及其提取成分有修復(fù)潰瘍作用。甘草調(diào)藥性，補(bǔ)脾氣，清熱解毒。百合養(yǎng)肺陰，清心火。大棗補(bǔ)脾氣。生姜解表、溫中。人參補(bǔ)元?dú)猓蝠B(yǎng)血。以上藥物使用頻次均較高，節(jié)點(diǎn)度、介數(shù)中心排名靠前，在關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析中均可看到相關(guān)藥物的相互配伍，而這些藥味恰好為甘草瀉心湯的組成藥味。甘草瀉心湯運(yùn)用補(bǔ)益中焦脾胃兼清熱解毒、行氣祛濕之法治療狐惑病，歷代醫(yī)家沿用至今，研究發(fā)現(xiàn)[17]，甘草瀉心湯治療潰瘍性結(jié)腸炎患者可以顯著降低患者IL-6、IL-1β、TNF-α水平。戴鳳翔等[18]運(yùn)用甘草瀉心湯聯(lián)合針灸治療白塞病，發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于西藥對(duì)照組?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，甘草瀉心湯具有調(diào)節(jié)胃酸分泌，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，增強(qiáng)機(jī)體免疫和抗炎的作用。也有國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)[19-21]，甘草瀉心湯能夠顯著降低潰瘍性結(jié)腸炎患者TNF-α和IL-6水平，并且能夠提高血清IL-10水平，而潰瘍性結(jié)腸炎與白塞病的發(fā)病機(jī)制、炎癥因子的改變有相似之處。有研究表明[22]，甘草瀉心湯能增加腸道乳酸菌和雙歧桿菌的含量從而減少大腸桿菌含量；證明甘草瀉心湯對(duì)腸道正常菌群的調(diào)節(jié)作用。郭佳裕等[23]通過實(shí)驗(yàn)證明，甘草瀉心湯可以通過促進(jìn)小鼠腸道內(nèi)slgA的表達(dá)，降低小鼠腸道內(nèi)大腸埃希菌、腸球菌的數(shù)量，增加雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量，糾正小鼠腸道菌群失調(diào)的狀態(tài)。另有研究[24]通過比對(duì)健康人和白塞病患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，白塞病患者的腸道菌群多樣性顯著降低，提示腸道菌群與白塞病的發(fā)生相關(guān)。根據(jù)以上研究，可以推測(cè)甘草瀉心湯通過調(diào)節(jié)腸道菌群，保護(hù)腸粘膜屏障，糾正免疫復(fù)合物的失衡從而控制白塞病的炎癥反應(yīng)水平，達(dá)到控制病情發(fā)展的目的。

本研究所納藥物藥性以寒為主，溫、平為輔。寒可散熱、解毒，循“熱者寒之”之法以療熱癥，并輔以溫藥，寒溫并用，可佐制寒涼藥物的偏性。藥味以苦、甘、辛為主，苦能清、能通、能燥、能堅(jiān)陰，既能清熱解毒，亦能滋陰瀉火。甘能補(bǔ)、能和、能緩，既能補(bǔ)益和中，亦能緩急止痛，調(diào)和藥性。辛能散、能行，可發(fā)散解表，亦能行氣活血止痛。多以無毒藥味治療白塞病，同時(shí)以五臟苦欲補(bǔ)瀉理論參之，“心欲軟，用咸補(bǔ)之，甘瀉之；肝欲散，用辛補(bǔ)之，酸瀉之；脾欲緩，用苦瀉之，用甘補(bǔ)之”，此用藥配伍亦順應(yīng)了心、肝、脾三臟的生理狀態(tài)。本研究挖掘出藥物歸經(jīng)以心、肝、脾、肺為主。心藏神，肝藏血，心肝血虛，則致心肝火旺。脾為氣之源，肺為氣之主，脾肺虛則氣血生化乏源且無力暢達(dá)周身，不榮而致本虛。綜合性味、歸經(jīng)等分析，以藥推證，不難看出本病病機(jī)是以“濕、熱、毒、瘀、虛”為基礎(chǔ)。治療重用苦寒之劑以清熱燥濕，泄熱滋陰，結(jié)合苦降甘補(bǔ)辛散之品解表邪，在內(nèi)調(diào)補(bǔ)心肝脾，溫補(bǔ)脾胃，在外發(fā)散風(fēng)寒，驅(qū)除濕熱之毒，同時(shí)輔以活血養(yǎng)血之品，靈活得當(dāng)，標(biāo)本兼治。

本研究顯示，歷代醫(yī)家治療白塞病的關(guān)鍵組方為：黃連、甘草、生姜、大棗、黃芩、當(dāng)歸、升麻、桂枝、柴胡、半夏、犀角、木香、人參、羚羊角、檳榔、木通、桃仁、赤芍，此法可作為中藥新方研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。本研究通過系統(tǒng)聚類提取出六類藥物組合，為白塞病不同分期的治療提供了有益的治療思路。聚類1為艾葉、干姜、生姜，此類藥物為散寒溫補(bǔ)陽氣藥物。聚類2為苦參、雄黃、半夏、黃芩，此類藥物以寒性為主，此類藥物具有清熱瀉火、解毒燥濕的作用。聚類3為槐角、犀角、鱉甲、百合，此類藥物具有清熱養(yǎng)陰、利水滲濕的作用。聚類4為木香、人參，此類藥物具有補(bǔ)氣行氣作用。聚類5為黃連、甘草、黃芩，此類藥物具有清熱解毒作用。聚類6為桃仁、當(dāng)歸、大棗，為補(bǔ)血行血佳品。其中，聚類4亦是藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中篩選出的核心藥對(duì)及組合，該組合有辛開苦降、調(diào)和寒熱的作用[25]，后人稱之為辛開苦降法，是治療白塞病的經(jīng)典組合[26]。此外聚類中人參也出現(xiàn)較多，具有補(bǔ)脾益肺功能，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，人參多糖可以通過調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞活性，改變細(xì)胞因子表達(dá)，調(diào)控免疫分子水平，在機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

中醫(yī)文獻(xiàn)是記錄醫(yī)家臨床診療過程、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的重要依據(jù)，是祖國(guó)醫(yī)學(xué)傳承和的瑰寶。本研究通過分析歷代醫(yī)家處方，用多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)將醫(yī)家主觀經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為客觀規(guī)律，挖掘出歷代醫(yī)家治療白塞病的組方配伍規(guī)律，總結(jié)出以“濕”“熱”“毒”“瘀”“虛”的辨治思路，提出“清熱解毒、補(bǔ)氣祛濕、涼血活血”的階梯化治療思想，為傳承學(xué)術(shù)思想提供了重要的依據(jù)，也為后續(xù)展開藥理研究做好鋪墊和參考。

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收稿日期：2023-07-31；修回日期：2023-09-24

編輯/成森