肺癌按病理類型分為小細胞肺癌及非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可分為鱗癌、腺癌、大細胞癌、其他（腺鱗癌、類癌等），約占肺癌患者總數(shù)的4/5，其中3%～7%的病例中發(fā)現(xiàn)有ALK融合。ALK陽性患者雖然占比很低，但靶向治療后生存情況優(yōu)于其他基因突變患者，并且可選擇藥物較多，因此被稱為“鉆石突變”。

ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤（AICI）的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（ALK），也稱為ALK酪氨酸激酶受體或CD246。ALK基因主要通過三種方式致癌，包括融合、重排和過表達。ALK抑制劑通過抑制自體磷酸化阻止了信號傳導(dǎo)而產(chǎn)生抗腫瘤作用。

目前ALK抑制劑已經(jīng)研究到了四代。雖然ALK融合最早在非小細胞肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，但在神經(jīng)母細胞瘤、纖維母細胞瘤、腎細胞癌、食道鱗狀細胞癌、乳腺癌、結(jié)腸腺癌、甲狀腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤等多種癌中均發(fā)現(xiàn)ALK過表達和點突變。針對ALK陽性，目前已有5款藥物獲批上市，分別是一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼，以及三代ALK-TKI勞拉替尼。

一代ALK-TKI克唑替尼克唑替尼為首款獲得FDA批準上市的ALK-TKI藥物，在ALK陽性非小細胞肺癌治療領(lǐng)域的突破，用于治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。藥物特點：入腦性不強。

二代ALK-TKI阿來替尼又譯為艾樂替尼，為第二代ALK抑制劑藥物。用于治療經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展或無效的局部晚期，或轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細胞肺癌患者。藥物特點：可降低31%死亡風(fēng)險。

二代ALK-TKI色瑞替尼又譯為塞瑞替尼，為二代ALK抑制劑藥物，腦轉(zhuǎn)移病灶療效顯著。用于治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。藥物特點：一線治療客觀緩解率（ORR）為93.5%。

二代ALK-TKI布加替尼為二代ALK抑制劑藥物，能有效針對克唑替尼耐藥，用于治療經(jīng)克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌患者。藥物特點：ALK和EGFR雙靶點抑制。

三代ALK-TKI勞拉替尼勞拉替尼開啟肺癌一線治療新時代，用于治療疾病持續(xù)進展的ALK陽性非小細胞肺癌，接受過克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性疾病患者，或在接受阿來替尼或色瑞替尼治療后疾病發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病的患者。藥物特點：入腦性較強。

第四代ALK抑制劑華麗現(xiàn)身TPX-0131作為第四代ALK-TK1，臨床前研究顯示對已獲批準的ALK-TKI的耐藥突變有效，特別是C1202R、L1196M和復(fù)合突變

（如G1202R/L1196M和G1202R/L1198F），在抑制EMI4-ALK磷酸化方面與勞拉替尼的效果相似，在C1202R、復(fù)合突變方面的抑制效果明顯高于勞拉替尼。同樣作為第四代ALK-TKI的NUV-655，臨床前研究表明對已獲批準的ALK- TKI的耐藥突變高度敏感，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F的復(fù)合突變。

其他ALK-TKI還有恩曲替尼、瑞波替尼、CT-707等。恩曲替尼作為ALK、TrkA-C和ROSI-TKI，現(xiàn)有研究顯示，與其他TKIs相比似乎并沒有優(yōu)勢。瑞波替尼作為ALK、TrkA-C和ROSl-TKI，可以克服ALK、TRA-C和ROS1獲得性突變而產(chǎn)生的耐藥性。目前，瑞波替尼的臨床活性還需進一步驗證。CT-707是國產(chǎn)新型的二代ALK-TKI，可用于初治或克唑替尼耐藥的患者。研究初步證明CT-707對ALK陽性的中國患者有效，目前該研究還在進行中。

WX-0593是國內(nèi)自主研發(fā)的新型ALK、ROSl-TKI，目前已經(jīng)完成I期臨床研究，顯示出較大的發(fā)展?jié)摿ΑLB1003是基于EML4-ALK融合基因抗藥性增強而開發(fā)的高效二代ALK-TKI。臨床前數(shù)據(jù)顯示，PLB1003是安全有效的，對克唑替尼耐藥的患者有潛在的臨床獲益。

隨著ALK陽性患者的生存期逐漸延長，優(yōu)化用藥選擇十分重要。對一線治療的患者，二代ALK-TKI的腫瘤無進展生存期（PFS）明顯優(yōu)于一代。綜合多方面因素，阿來替尼為更優(yōu)選的一級治療方案；對已經(jīng)一線使用一代ALK-TKI的患者，在耐藥后可以使用二代ALK-TKI；對二代ALK-TKI耐藥的患者，可使用三代，并推薦患者再次進行基因檢測。而對三代ALK-TK1耐藥的患者，未來可嘗試四代ALK-TKI。