李紓綺 陳美婭 宋陽 周飛 陳二妹 陳立剛 周靜平

摘要： 目的 總結(jié)不明原因肝損傷患者的肝穿刺病理診斷與臨床特征， 探討超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢在診斷不明原因肝損傷中的價(jià)值。方法 回顧性分析廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院2018年1月—2023年2月共94例因不明原因肝損傷入院患者的臨床資料及超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢結(jié)果。根據(jù)最終診斷占比排名前5位分為自身免疫性肝病 （AILD） 組、 代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD） 組、 藥物性肝損傷 （DILI） 組、 酒精性肝病 （ALD） 組和原因不明組。正態(tài)分布的計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析， 進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni分析或Dunnett T3檢驗(yàn)； 非正態(tài)分布的計(jì)量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料多組間比較采用Fisher確切檢驗(yàn)。結(jié)果 94例不明原因肝損傷患者入院后均進(jìn)行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢， 90例 （95. 7%） 患者在結(jié)合肝穿刺病理診斷與臨床特征后可明確診斷， 其中AILD 43例 （45. 7%）； MAFLD 21例 （22. 3%）；DILI 15例 （16. 0%）； ALD 6例 （6. 4%）； AILD合并MAFLD 1例 （1. 1%）； 血色病1例 （1. 1%）； 布加綜合征1例 （1. 1%）； 先天性肝纖維化1例 （1. 1%）； 特發(fā)性門靜脈高壓1例 （1. 1%）， 肝活檢后病因仍不明確4例 （4. 3%）。排名前5位診斷患者的年齡 （F=4. 457）、 BMI （F=3. 245）、 AST （H=11. 128）、 GGT （H=24. 789）、 ALP （H=26. 013）、 IgG （H=19. 099）、 IgM （H=21. 263）、 抗線粒體抗體M2亞型陽性率、 ANA陽性率差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均<0. 05）。其中， 與MAFLD組相比， AILD組的年齡、 AST、GGT、 ALP升高， BMI降低； 與MAFLD組和DILI組相比， AILD組IgG、 IgM升高； 與其他4組相比， AILD組抗線粒體抗體M2亞型陽性率與ANA陽性率升高。結(jié)論 不明原因肝損傷患者中， AILD、 MAFLD和DILI最常見。超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢在診斷不明原因肝損傷中發(fā)揮重要作用， 但仍需結(jié)合臨床病史、 不同肝損傷類型、 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)資料綜合分析。

關(guān)鍵詞： ?肝疾病； ?診斷， ?鑒別； ?內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺

基金項(xiàng)目： ?福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目 （2021J05278）

Liver biopsy and clinical features of liver injury of unknown origin： An analysis of 94 cases

LI Shuqi1， CHEN Meiya2， SONG Yang2， ZHOU Fei2， CHEN Ermei2， CHEN Ligang2， ZHOU Jingping2.（1. Department of Clinical Medicine， Fujian Medical University， Fuzhou 350100， China；2. Department of Gastroenterology， Zhongshan Hospital， Xiamen University， National Key Clinical Specialty， Xiamen， Fujian 361004， China）

Corresponding author： ?ZHOU Jingping， ?jingping714@sina.com ?（ORCID： ?0000-0002-3703-2204）

Abstract： Objective To summarize the liver biopsy and clinical features of patients with liver injury of unknown origin， and to investigate the value of ultrasound-guided percutaneous liver biopsy in the diagnosis of liver injury of unknown origin. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data and ultrasound-guided percutaneous liver biopsy results of 94 patients with liver injury of unknown origin who were admitted to Zhongshan Hospital， Xiamen University， from January 2018 to February 2023. According to the proportion of the patients with different final diagnoses， the patients were divided into autoimmune liver disease （AILD） group， metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） group， drug-induced liver injury （DILI） group， alcoholic liver disease （ALD） group， and unknown group. An analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups， and the Bonferroni analysis or the Dunnett T3 test was used for further comparison between two groups； the Kruskal-Wallis H test was used for comparison of non-normally distributed continuous data between multiple groups； the Fisher s exact test was used for comparison of categorical data between multiple groups. Results All 94 patients with liver injury of unknown origin underwent ultrasound-guided percutaneous liver biopsy after admission， among whom 90 patients （95.7%） had a confirmed diagnosis based on liver biopsy and clinical features. There were 43 patients （45.7%） with AILD，21 （22.3%） withMAFLD，15 （16.0%） with DILI，6 （6.4%） with ALD，1 （1.1%） with AILD and MAFLD，1 （1.1%） with hemochromatosis，1 （1.1%） with Budd-Chiari syndrome， 1 （1.1%） with congenital hepatic fibrosis， and 1 （1.1%） with idiopathic portal hypertension，while 4 patients （4.3%） still had an unknown etiology after liver biopsy. There were significant differences between the patients with top five diagnoses in age （F=4.457， P<0.05） ， body mass index （BMI） （F=3.245， P<0.05）， aspartate aminotransferase （AST） （H=11.128， P<0.05）， gamma-glutamyl transpeptidase （GGT） （H=24.789， P<0.05）， alkaline phosphatase （ALP） （H=26.013， P<0.05）， IgG （H=19.099， P<0.05）， IgM （H=21.263， P<0.05）， AMA-M2 positive rate （P<0.05）， and ANA positiverate （P<0.05） . Compared with the MAFLD group， the AILD group had significantly higher age， AST， GGT， and ALP and a significantly lower BMI； compared with the MAFLD group and the DILI group， the AILD group had significant increases in IgG and IgM； the AILD group had significant increases in the positive rates of AMA-M2 and ANA compared with the other four groupsConclusion AILD， MAFLD， and DILI are the most common causes in patients with liver injury of unknown origin. Ultrasound-guidedpercutaneous liver biopsy plays an important role in determining the cause of liver injury of unknown origin， but it is still needed to makea comprehensive analysis based on clinical history， different types of liver injury， laboratory markers， and imaging data.

Key words： Liver Diseases； Diagnosis， Differential； Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Aspiration

Research funding： Natural Science Foundation of Fujian Province （2021J05278）

不明原因肝損傷指的是通過病史詢問、 體格檢查、血清學(xué)檢查、 影像學(xué)檢查手段后仍難以診斷的持續(xù)反復(fù)肝功能異常和/或影像學(xué)異常， 常常導(dǎo)致診治延誤。目前， 肝穿刺活檢仍然被認(rèn)為是多種肝病明確診斷和評(píng)估纖維化階段的 “金標(biāo)準(zhǔn)”。本文通過回顧分析本中心近年不明原因肝損傷患者的臨床資料及超聲引導(dǎo)下肝活檢結(jié)果， 旨在為提高臨床診斷不明原因肝損傷的診治水平提供參考。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 選取廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院2018年1月—2023年2月入院的不明原因肝損傷患者共94例，其中男 37例， 女 57例， 男女比例約為 2 ∶3， 平均年齡（52. 7±12. 6） 歲， 最小年齡為17歲， 最大年齡為76歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： 反復(fù)檢測肝功能異常和/或影像學(xué)異常的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)： 常規(guī)病毒學(xué)檢查明確甲型、 乙型、 丙型、 丁型、戊型肝炎患者； 具有明確飲酒史 （長期飲酒>5年， 攝入酒精量男≥40 g/d， 女≥20 g/d） 且AST/ALT>2、 GGT升高患者；通過血清學(xué)、 影像學(xué)檢查可明確診斷的肝損傷患者。所有患者入院后均進(jìn)行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢。

1. 2 研究方法 采用回顧性調(diào)查的方法， 采集研究對象的年齡、 性別、 身高、 體質(zhì)量指數(shù)等基本資料； 血糖、 血脂、 肝功能、 自身免疫抗體譜、 肝抗原譜、 體液免疫、 遺傳代謝相關(guān)指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)， 肝膽胰脾彩超或腹部CT檢查、 磁共振胰膽管造影等影像學(xué)檢查， 以及超聲引導(dǎo)下肝活檢組織病理學(xué)結(jié)果。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25. 0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理， 正態(tài)分布的計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析， 進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni分析或Dunnett T3檢驗(yàn)； 非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M （P25～P75） 表示， 多組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料多組間比較采用Fisher確切檢驗(yàn)。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 病因診斷 94 例不明原因肝損傷患者中 90 例（95. 7%） 結(jié)合臨床特征和肝穿刺病理檢查后可明確診斷， 其中自身免疫性肝病 （AILD） 43例 （45. 7%）， 包括原發(fā)性膽汁性膽管炎 （PBC） 23例 （24. 5%）， PBC-自身免疫性肝炎 （AIH） 重疊綜合征 （PBC-AIH OS） 14例 （14. 9%），AIH 3例 （3. 2%）， IgG4相關(guān)肝病3例 （3. 2%）； 代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）21 例（22. 3%）； 藥物性肝損傷（DILI）15例（16. 0%）； 酒精性肝病（ALD）6例（6. 4%）；AILD合并MAFLD 1例 （1. 1%）； 血色病1例 （1. 1%）； 布加綜合征1例 （1. 1%）； 先天性肝纖維化1例 （1. 1%）； 特發(fā)性門靜脈高壓1例 （1. 1%）， 肝活檢后病因仍不明確4例（4. 3%）。明確診斷的90例患者中， 病理診斷與臨床診斷相比， 診斷結(jié)果一致的有74例 （82. 2%）。

2. 2 臨床特征

2. 2. 1 癥狀 多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為乏力、 皮膚瘙癢、 黃疸、 腹脹、 下肢水腫、 納差等， 部分AILD患者同時(shí)合并有其他自身免疫性疾病， 其中干燥綜合征最常見 （9例，20. 9%）， 表現(xiàn)為口干、 眼干。在21例MAFLD患者中， 16例（76. 2%） 患者入院時(shí)無任何不適， 僅為體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異?；蚋斡不?， 少數(shù)患者表現(xiàn)為乏力、 腹脹、 黃疸。

2. 2. 2 致DILI的藥物種類 導(dǎo)致DILI的可疑藥物最常見的為中草藥 （5例， 33. 3%）， 其他包括秋水仙堿、 雙氯芬酸鈉、 氨氯地平、 纈沙坦、 恩他卡朋、 司來吉蘭、 美多巴、 莫西沙星、 退熱藥物、 他汀類藥物、 塵肺治療藥、 中成藥。

2. 2. 3 人口學(xué)特征 不同病因在年齡、 BMI方面比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F值分別為4. 457、 3. 245， P值均<0. 05）（圖1a、 b）。在年齡方面， 60歲以上的老年人以AILD為主， 45～60歲的中年人中AILD、 DILI較為常見， <45歲的青年人MAFLD較為常見， ALD、 MAFLD的平均年齡相較于AILD、 DILI低； 在BMI方面， MAFLD患者平均BMI為 （25. 4±3. 3）kg/m2， 其中超重者（24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2）11 例（52. 4%）、 肥胖 （BMI≥28 kg/m2） 者4例 （19. 0%）、 合并高血壓者5例 （23. 8%）、 2型糖尿病4例 （19. 0%）、 高脂血癥3例 （14. 3%）， 明顯高于其他疾病 （P值均<0. 05）。性別方面， DILI與MAFLD的男女比例約為1 ∶1， ALD患者均為男性， AILD患者以女性居多， 男女比例約1 ∶ 4， 不同病因在性別中的分布情況見圖1c。

2. 2. 4 實(shí)驗(yàn)室資料分析 疾病譜排名前5位的疾病中，入院時(shí)AST、 GGT、 ALP在AILD中升高最顯著， 在MAFLD中最不顯著， 且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； AILD患者IgG、IgM較MAFLD、 DILI患者升高， 抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2） 與抗核抗體 （ANA） 抗體陽性率較其他疾病明顯升高 （P值均<0. 05） （表1） 。

2. 2. 5 不同類型肝損害分析 根據(jù)肝損傷特點(diǎn)可將不同類型肝損傷分為膽汁淤積型、 肝細(xì)胞損傷型、 混合型。國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)將 R 值定義為（ALT/ALT ULN） /（ALP/ALP ULN）， 用于鑒別不同類型DILI［1］ 。本研究基于該法區(qū)分肝損傷類型并進(jìn)行病因分析， 其中膽汁淤積型最常見 （71. 3%）， 病因排名前3的分別為AILD、 MAFLD、DILI； 肝細(xì)胞損傷型約占12. 8%， DILI最常見； 混合型約占15. 9%， AILD最常見。

3 討論

本研究不明原因肝損傷患者通過超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢后能夠明確診斷的有90例 （95. 7%）， 仍有4例患者最終不能確定病因， 這4例患者的穿刺病理表現(xiàn)無特異性， 結(jié)果均提示 “慢性活動(dòng)性肝炎， 輕度炎癥”， 提示肝穿刺活檢也存在一定的局限性， 如肝組織取樣誤差致匯管區(qū)數(shù)目不足、 未取到代表性病變區(qū)等。有16例 （17. 8%）病理診斷與臨床診斷不一致， 原因可能有以下兩點(diǎn)：（1）臨床資料提供不完整， 病理醫(yī)生難以判斷；（2） 肝臟代償功能強(qiáng)大， 早期隱匿的臨床表現(xiàn)有時(shí)可出現(xiàn)較重的病理損傷， 提示肝穿刺病理診斷結(jié)果與臨床資料結(jié)合的必要性。

本研究中不明原因肝損傷占比最多的為AILD， 多發(fā)生于中年女性， 部分患者合并有干燥綜合征、 自身免疫性甲狀腺疾病等其他自身免疫疾病。體液免疫指標(biāo)升高、 自身抗體陽性對診斷有重要參考意義。體液免疫方面， IgG升高多見于AIH， 而IgM升高多見于PBC。自身抗體方面， AMA-M2對診斷PBC具有高敏感度和特異度，但臨床上仍有一部分AMA-M2陰性的不典型PBC， 國外有數(shù)據(jù)［2］ 顯示PBC患者中ANA陽性率為56%， 而在AMA-M2陰性的PBC患者中ANA陽性率可提升至74%， 本研究的結(jié)果與之相似 （陽性率75%）。ANA在PBC患者中常以特征性的形式出現(xiàn) （如抗gp210、 抗sp100， 分別對應(yīng)核周型、 核點(diǎn)型）， 并不同于AIH多樣的滴度和熒光模型， 故其可作為補(bǔ)充手段識(shí)別不同類型AILD［3］。另有相當(dāng)比例的PBC患者重疊了AIH， 稱為PBC-AIH OS， 目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的特異性自身抗體及血清標(biāo)志物， 此類患者疾病進(jìn)展速度較PBC更快［4］ ， 因此中年女性若出現(xiàn)不明原因肝損傷， 尤其是合并有其他系統(tǒng)自身免疫疾病時(shí)應(yīng)警惕AILD的可能， 自身抗體陰性者更應(yīng)引起重視，早期肝穿刺活檢明確， 以免延誤診治。

本研究中不明原因肝損傷占比第2位的為MAFLD，目前MAFLD已取代病毒性肝炎成為全球最常見的慢性肝病［5?6］ 。MAFLD發(fā)病隱匿、 臨床表現(xiàn)不特異， 通過單一方法檢測方法或指標(biāo)早期診斷較為困難。影像學(xué)檢查因其無創(chuàng)優(yōu)勢在臨床上診斷MAFLD應(yīng)用較為廣泛，但當(dāng)肝脂肪變<20%時(shí)彩超難以檢出； 瞬時(shí)彈性成像診斷肝活檢組織學(xué)>5%肝脂肪變的診斷價(jià)值中等［7］ ， 很難取代肝穿刺活檢在診斷MAFLD的地位。MAFLD與代謝綜合征、 2型糖尿病等互為因果， 并且可以與其他肝病共同存在［8］ ， 當(dāng)代快節(jié)奏生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變使得MAFLD發(fā)病趨于年輕化， 故BMI較高且合并2型糖尿病、 高血壓等代謝異常因素的不明原因肝損傷青年患者需考慮MAFLD， 同時(shí)注意排除合并其他類型肝病。治療上積極處理原發(fā)病， 調(diào)整生活方式、 飲食結(jié)構(gòu)。

本研究中不明原因肝損傷占比第3、 4位的分別為DILI、 ALD， DILI多發(fā)生于中老年人， 可能與其用藥情況復(fù)雜、 肝臟代謝功能降低相關(guān)。不同于歐美國家， 我國引起DILI的藥物主要是中草藥和抗結(jié)核藥［9］ ， 這與本研究結(jié)果一致。急性DILI在臨床上更為常見， 通常在使用新藥的短期內(nèi)發(fā)生 （如莫西沙星）， 但也有一些藥物 （如他汀類） 在較長潛伏期后有引起DILI的傾向［10］ ， 因此詳細(xì)的病史采集是診斷DILI的必要前提。治療上應(yīng)注重預(yù)防， 合理用藥。ALD多發(fā)生于中青年男性， 明確的飲酒史結(jié)合典型的肝功能異常和/或典型的影像學(xué)表現(xiàn)通?？梢栽\斷， 但存在混雜因素 （如服用過肝損傷藥物、 不確定的酒精評(píng)估） 的情況下仍然有必要行肝穿刺以確診。

除了上述4種病因外， 本研究還包括血色病、 先天性肝纖維化、 特發(fā)性門靜脈高壓等較少見肝損傷原因。血色病為遺傳性疾病， 以轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、 血清鐵蛋白升高為特點(diǎn)， 肝穿刺活檢提示肝鐵沉積， 結(jié)合基因檢測多能進(jìn)一步確診［11］ ； 非肝硬化性門靜脈高壓病包括先天性肝纖維化、 特發(fā)性門靜脈高壓、 布加綜合征等， 以門靜脈高壓相關(guān)癥狀體征為主要表現(xiàn)， 肝功能正常或輕度異常［12］ ， 容易漏診誤診， 肝穿刺活檢是診斷 “金標(biāo)準(zhǔn)”， 但最終診斷還必須結(jié)合臨床與影像學(xué)， 若早期診治， 可能改善患者的預(yù)后。因此， 有必要提高對罕見疾病的認(rèn)知，注意到非常見病因致不明原因肝損傷患者的可能。

明確肝損傷類型對鑒別診斷及判斷預(yù)后同樣有重要意義， 上海一項(xiàng)大型研究［13］ 顯示慢性肝病中膽汁淤積型肝病發(fā)病率從高到低依次為原發(fā)性硬化性膽管炎、PBC、 肝腫瘤、 AIH、 DILI、 ALD和MAFLD， 本研究與之大致相符。膽汁淤積型肝病的ALP、 GGT明顯升高， 病情進(jìn)展者可出現(xiàn)高膽紅素血癥， 常見病因需重點(diǎn)考慮AILD、DILI， 罕見病因中需警惕GGT不高者， 如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積、 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積［14?15］ ， 對于不明原因高膽紅素者可考慮行全外顯子基因檢測輔助診斷［16］。有研究［17］表明與膽汁淤積型或混合型DILI相比， 肝細(xì)胞損傷型DILI更容易進(jìn)展為急性肝衰竭， 而R值判斷肝細(xì)胞損傷型DILI敏感度較高［18］ ， 故臨床上可通過R值結(jié)合肝組織病理早期判斷， 指導(dǎo)治療。

綜上所述， 超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢在診斷不明原因肝損傷中發(fā)揮重要作用， 但是對臨床醫(yī)生提出了一些新的要求， 臨床醫(yī)生必須加強(qiáng)自身對肝臟病理知識(shí)的掌握，做好與病理醫(yī)生的溝通， 結(jié)合臨床病史、 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)資料， 必要時(shí)還需結(jié)合基因檢測結(jié)果， 做到 “依據(jù)病理但不唯病理”， 爭取早期病因診斷、 早期干預(yù)治療。倫理學(xué)聲明： 本研究方案于2023年9月6日經(jīng)由廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批， 批號(hào)： xmzsyyky倫理第 （2023-143） 號(hào)。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 李紓綺參與數(shù)據(jù)分析， 撰寫文章及修改；陳美婭、 宋陽、 周飛、 陳二妹、 陳立剛參與數(shù)據(jù)收集、 文獻(xiàn)收集； 周靜平負(fù)責(zé)擬定寫作思路， 指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-07-30； 錄用日期：2023-09-08

本文編輯：王亞南