夏冬 楊慧齡

【摘要】肺纖維化（PF）是一種嚴(yán)重危害人體健康的慢性進(jìn)行性肺部疾病。其主要特征是肺組織異常纖維化和瘢痕化，導(dǎo)致肺泡逐漸被纖維組織替代，最終引發(fā)呼吸衰竭，給人體健康帶來嚴(yán)重威脅。迄今為止，PF的治療一直是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。然而，近年來隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念和新興療法的興起，對(duì)PF的認(rèn)識(shí)和治療策略也在不斷進(jìn)步。該文從分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的角度全面回顧PF在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)新興治療策略的最新研究進(jìn)展，揭示了利用高通量生物信息技術(shù)與分析等分子生物學(xué)手段挖掘新興治療策略的潛在可能性。深入了解這些進(jìn)展有助于臨床醫(yī)師更好地理解PF的病理生理過程，并為未來的臨床實(shí)踐提供新的思路和策略，以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】肺纖維化；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；新興治療策略；分子生物學(xué)；遺傳學(xué)

Emerging treatment strategies for pulmonary fibrosis in precision medicine

XIA Dong， YANG Huiling

（School of Pharmacy， Guangdong Medical University， Dongguan 523808， China）

Corresponding author： YANG Huiling， E-mail： 112699355@qq.com

【Abstract】Pulmonary fibrosis （PF） is a chronic progressive lung disease that poses a serious health risk. It is mainly characterized by abnormal fibrosis and scarring of lung tissues， resulting in the gradual replacement of alveoli with fibrous tissues and ultimately respiratory failure， posing a serious threat to human health. To date， the treatment of PF has been a formidable challenge. However， in recent years， with the rise of precision medicine concepts and emerging therapies， the understanding and treatment strategies of PF have been ever advanced. This article provides a comprehensive review of recent research advances in PF within the field of precision medicine， from the perspectives of both molecular biology and genetics， as well as emerging therapeutic strategies， aiming to reveal the potential for tapping into emerging therapeutic strategies using molecular biological tools such as high-throughput bioinformatics technology and analysis. In-depth understanding of these advances can help to better elucidate the pathophysiological processes of PF and provide novel ideas and strategies for future clinical practice， thereby improving patients clinical prognosis and quality of life.

【Key words】Pulmonary fibrosis； Precision medicine； Emerging therapeutic strategy； Molecular biology； Genetics

肺纖維化（PF）是一種慢性進(jìn)行性且較難治愈的肺部疾病，主要特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積和肺結(jié)構(gòu)重塑［1］。其病理學(xué)特征包括慢性炎癥、肌成纖維細(xì)胞的活化和ECM的過度沉積，最終導(dǎo)致肺組織的纖維化和瘢痕形成，對(duì)呼吸功能造成嚴(yán)重影響［2］。常見癥狀包括干咳、乏力、胸部不適和體質(zhì)量減輕，隨著病情的不斷進(jìn)展，部分患者還可見呼吸困難，甚至導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡。研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，PF主要多發(fā)于65歲以上的患者，其發(fā)病率和患病率顯著升高［3］。PF患者的預(yù)后通常較差，未經(jīng)治療時(shí)，其中位生存期僅為2～5年［4］。迄今為止，被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的抗PF藥物如吡非尼酮和尼達(dá)尼布，僅能作為PF的緩解治療，并伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［5］。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和新興治療方法的出現(xiàn)，對(duì)PF的認(rèn)識(shí)和治療策略也在不斷進(jìn)步［6］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)通過運(yùn)用高通量生物技術(shù)和生物信息學(xué)分析手段，在分子生物學(xué)與遺傳學(xué)的領(lǐng)域內(nèi)深度探究PF的分子機(jī)制和個(gè)體間的差異，能夠根據(jù)個(gè)體的具體差異，提供個(gè)性化且精確的治療策略。

因此，本文深入探討了PF的先進(jìn)研究與治療策略，展示精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在這一復(fù)雜疾病的治療方法上的創(chuàng)新與進(jìn)步。首先，我們探討了基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的最新進(jìn)展，特別是單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)以及遺傳變異與PF進(jìn)展之間的密切聯(lián)系。隨后，本文呈現(xiàn)了新興治療策略的研究成果，尤其強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和創(chuàng)新治療方法在PF治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，旨在深化對(duì)PF病理生理機(jī)制的理解，并引入創(chuàng)新的治療理念與策略。此外，本文還著重討論了基于分子研究成果的應(yīng)用，包括針對(duì)特定分子靶點(diǎn)的藥物研發(fā)和個(gè)性化治療策略的突破。這些研究與治療上的創(chuàng)新進(jìn)展，不僅標(biāo)志著PF治療領(lǐng)域的科學(xué)突破，也實(shí)質(zhì)性地提高了PF患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，對(duì)于推動(dòng)PF治療的創(chuàng)新與進(jìn)步做出了重要貢獻(xiàn)。

1 分子生物學(xué)和遺傳學(xué)視角

分子生物學(xué)和遺傳學(xué)除了深入探究生物體內(nèi)如基因、DNA、RNA等分子的結(jié)構(gòu)與功能及之間的相互作用外，還探討了上述分子在遺傳信息的傳播、基因表達(dá)調(diào)控以及疾病發(fā)展中的作用［7］。PF的分子生物學(xué)和遺傳學(xué)研究分析了PF患者與健康個(gè)體在基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及遺傳學(xué)研究方面的差異。基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)主要用于研究生物體的基因組和基因表達(dá)水平的變化，以揭示與特定生物學(xué)過程或疾病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的分子機(jī)制［8］。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)則用于分析不同細(xì)胞類型之間以及同種細(xì)胞類型內(nèi)的差異，揭示細(xì)胞間的異質(zhì)性［9］。遺傳學(xué)的研究則有助于識(shí)別與PF的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的遺傳變異，為PF的早期診斷和個(gè)體化治療提供了科學(xué)依據(jù)［10］。表1涵蓋了基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)、遺傳變異的多個(gè)領(lǐng)域，總結(jié)了其關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)和指導(dǎo)意義。

1.1 基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究

PF的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究通常能夠識(shí)別與疾病進(jìn)展相關(guān)的關(guān)鍵基因、信號(hào)通路和調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并揭示之間的相互作用及關(guān)聯(lián)性。例如，Noth等［11］通過三階段全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）收集PF患者肺部基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，從而揭示了Toll樣受體相互作用蛋白（TOLLIP）基因在PF中的重要性。他們觀察到攜帶特定單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因型的PF患者表現(xiàn)出TOLLIP基因表達(dá)下調(diào)，凸顯了該基因在PF進(jìn)展中的潛在作用。這項(xiàng)研究為開發(fā)針對(duì)PF的新治療策略和改善PF患者的臨床治療效果提供了重要的科學(xué)依據(jù)，未來的研究還需進(jìn)一步探討TOLLIP基因及其他相關(guān)基因在PF中的具體作用機(jī)制，涉及到該基因如何參與PF的發(fā)展過程、如何影響疾病表型等。此外，Gong等［12］通過研究纖維化患者鼻上皮轉(zhuǎn)錄組學(xué)，發(fā)現(xiàn)影響溶質(zhì)載體家族6成員A14（SLC6A14）基因表達(dá)的特定位點(diǎn)變異，該變異具有組織特異性。他們強(qiáng)調(diào)了這些調(diào)控位點(diǎn)和相關(guān)基因作為替代治療靶點(diǎn)的重要性，為開發(fā)針對(duì)SLC6A14的個(gè)體化治療方案提供了理論支持。從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，Gong等［12］的研究提供了新的視角，即通過精確調(diào)控SLC6A14基因的表達(dá)來治療PF。這種策略為傳統(tǒng)治療手段效果不顯著的患者帶來了新希望。同時(shí)，Hobbs等［13］進(jìn)行了涉及1 699例間質(zhì)性肺病患者和10 274例對(duì)照受試者的GWAS研究，結(jié)果顯示二肽基肽酶9（DPP9）、橋粒蛋白（DSP）、家族蛋白13A （FAM13A）、異戊酰輔酶A脫氫酶（IVD）和黏蛋白5B（MUC5B）等基因座在早期和晚期PF的發(fā)展中起重要作用。該研究提供了重要的見解，表明通過對(duì)這些特定基因變異進(jìn)行干預(yù)，可能成為治療PF的新途徑。梁小喬等［14］的研究利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)深入探索GTP酶免疫相關(guān)蛋白8（GIMAP8）和SEC14樣脂質(zhì)結(jié)合蛋白5（SEC14L5）在PF進(jìn)程中的表達(dá)變化，從而為理解PF的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展提供了全新的理論依據(jù)。這項(xiàng)研究表明，其可以作為PF發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物，未來的研究可以進(jìn)一步探索針對(duì)GIMAP8和SEC14L5的小分子抑制劑、單克隆抗體或基因治療策略。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步研究PF的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素和藥物靶點(diǎn)提供了重要線索。因此，通過基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究，能夠識(shí)別關(guān)鍵基因和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為開發(fā)新的治療策略提供重要線索。

1.2 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序指獲取正常及特定環(huán)境下單個(gè)細(xì)胞的異質(zhì)性，并分析其基因表達(dá)的差異，從而更詳細(xì)地描述細(xì)胞的生物學(xué)特性。這一技術(shù)已廣泛用于PF的研究，用于探索肺部組織中細(xì)胞的異質(zhì)性，并鑒別出罕見的細(xì)胞亞群［15］。此外，通過比較病變肺組織和正常肺組織中的細(xì)胞和分子變化，實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞譜系和分化過程的追蹤。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)增強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞狀態(tài)表征的鑒別能力，為揭示肺組織器官的發(fā)育和疾病發(fā)生的機(jī)制開辟了新的視野［16］。

迄今為止，對(duì)于PF發(fā)病機(jī)制中不同細(xì)胞群的研究主要集中于應(yīng)用單細(xì)胞分析揭示細(xì)胞異質(zhì)性、發(fā)現(xiàn)新的亞群和功能亞群，以及研究細(xì)胞亞型的表觀遺傳學(xué)變化［17］。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)被認(rèn)為是分析PF疾病過程中針對(duì)單個(gè)細(xì)胞群體變化的關(guān)鍵方法。例如，Valenzi等［18］通過對(duì)肺組織樣本進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，對(duì)4例健康對(duì)照者和4例間質(zhì)性肺病患者的肺組織樣本進(jìn)行了基于液滴的單細(xì)胞RNA測(cè)序和綜合典型相關(guān)性分析，證實(shí)了肌成纖維細(xì)胞分化和增殖在驅(qū)動(dòng)PF病理機(jī)制中的關(guān)鍵作用。該項(xiàng)研究從臨床角度強(qiáng)調(diào)，針對(duì)肌成纖維細(xì)胞的干預(yù)和探究其相關(guān)信號(hào)通路，為PF治療開辟了新的途徑。通過識(shí)別導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞異常激活與分化的關(guān)鍵信號(hào)通路，可能有助開發(fā)出能夠有效抑制肺組織纖維化進(jìn)展的新型治療藥物。此外，Adams等［19］通過分析來自32例PF患者、28例吸煙者與非吸煙者對(duì)照組，以及18例COPD患者肺組織中的312 928個(gè)細(xì)胞，證實(shí)了先前關(guān)于PF患者肺部中纖維化巨噬細(xì)胞群的結(jié)果，并揭示了PF過程中細(xì)胞群體的復(fù)雜性和多樣性。研究結(jié)果表明，上皮和間質(zhì)細(xì)胞的多樣性是導(dǎo)致病理性PF的原因。該研究揭示了一個(gè)更為復(fù)雜和多維的疾病理論模型，促進(jìn)了對(duì)更為精準(zhǔn)治療方法的探索。同時(shí)，這項(xiàng)研究的成果對(duì)于新型疾病生物標(biāo)志物的識(shí)別具有重要意義，對(duì)PF的早期診斷和疾病監(jiān)控至關(guān)重要。從而為實(shí)施個(gè)性化治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，未來的研究將需要進(jìn)一步深化，以充分挖掘其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用潛力。Habermann等［20］對(duì)10例非PF對(duì)照組和20例PF患者的肺部單細(xì)胞懸液進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)PF患者的外周肺上皮細(xì)胞表型發(fā)生了顯著的變化，特別是PF肺中存在KRT5-/KRT17+上皮細(xì)胞群，這些細(xì)胞產(chǎn)生大量的ECM。此外，研究者觀察到多種成纖維細(xì)胞亞型通過在空間上分散的方式促進(jìn)ECM的擴(kuò)張，從而表明上皮和間質(zhì)細(xì)胞的多樣性導(dǎo)致了病理性PF的發(fā)展。該項(xiàng)研究通過識(shí)別KRT5-/KRT17+上皮細(xì)胞群，不僅加深了對(duì)PF病理機(jī)制的理解，還有望為PF的早期診斷提供關(guān)鍵的生物標(biāo)志物。該研究通過運(yùn)用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)揭示了在疾病微環(huán)境中細(xì)胞多樣性上的巨大潛力，為開發(fā)面向PF的創(chuàng)新治療策略提供了重要的生物科學(xué)基礎(chǔ)。楊少奇等［21］通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，針對(duì)PF模型中的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞特異性表達(dá)進(jìn)行了深入探索。研究者發(fā)現(xiàn)，在PF的病灶區(qū)域，肺泡上皮細(xì)胞中脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）的表達(dá)水平顯著上調(diào)，提示FABP5可能參與上皮細(xì)胞在PF病理進(jìn)程。未來進(jìn)一步研究FABP5在不同患者群體中的表達(dá)模式和功能，可能有助針對(duì)具有高FABP5表達(dá)的患者群體設(shè)計(jì)更為精準(zhǔn)的治療方案。這些結(jié)果證明了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)在識(shí)別已知或新型細(xì)胞群中的應(yīng)用潛力，并提供用于比較健康和疾病狀態(tài)下，個(gè)體肺細(xì)胞群的基因表達(dá)異質(zhì)性，從而使研究者深入理解PF的復(fù)雜機(jī)制。

1.3 遺傳變異和疾病發(fā)展的關(guān)系

PF作為一種復(fù)雜的肺部疾病，其發(fā)病機(jī)制受包括遺傳因素在內(nèi)的多種因素影響。遺傳因素在PF的病理生理過程中扮演著重要角色。通過深入研究和理解遺傳變異，特別是分析在PF過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的調(diào)控基因的遺傳改變，有助于研究者更加深入地解析PF的發(fā)病機(jī)制，并為預(yù)防、診斷和治療提供新的途徑［22］。

先前Allen等［23］報(bào)道，SNP rs62025270與PF易感性的全基因組顯著關(guān)聯(lián)，研究表明該SNP可能通過調(diào)控其附近的A激酶錨定蛋白13 （AKAP13）基因的表達(dá)發(fā)揮作用，為PF的抗纖維化治療提供新的靶點(diǎn)。將AKAP13作為治療靶點(diǎn)，開拓新的治療策略。通過精準(zhǔn)靶向影響PF易感性的遺傳變異，有望推動(dòng)更個(gè)性化和有效治療方法的發(fā)展。此外，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)同樣為臨床上更早識(shí)別PF高風(fēng)險(xiǎn)患者群體提供了可能，通過對(duì)遺傳標(biāo)志物的篩查，實(shí)現(xiàn)潛在PF患者的早期診斷和干預(yù)，以改善PF患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。由Allen等［24］進(jìn)行的另一項(xiàng)研究探究了PF發(fā)病過程中的遺傳因素，其在兩項(xiàng)獨(dú)立研究中（包括1 456例PF患者和

11 874例對(duì)照組），驗(yàn)證了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路上的DEP結(jié)構(gòu)域蛋白表達(dá)減少與PF易感性增加相關(guān)。此外，研究者發(fā)現(xiàn)與肌動(dòng)蛋白微管運(yùn)動(dòng)蛋白家族15號(hào)（KIF15）和有絲分裂停滯缺陷1樣1（MAD1L1）的新關(guān)聯(lián)信號(hào)，表明有絲分裂紡錘體組裝相關(guān)基因在PF易感性中可能發(fā)揮作用。該項(xiàng)研究不僅強(qiáng)調(diào)了遺傳因素在PF病理進(jìn)程中的核心作用，而且通過揭示新的遺傳變異與PF易感性之間的關(guān)系，為開發(fā)針對(duì)性更強(qiáng)、效果更好的治療策略提供了可能。

近年研究表明，特定遺傳變異與PF的易感性密切相關(guān)，通過調(diào)控關(guān)鍵基因的表達(dá)可能在疾病的發(fā)展中起到作用［25］。隨著對(duì)遺傳變異與疾病進(jìn)程相互關(guān)系的理解不斷深化，有望識(shí)別出更多潛在的治療靶點(diǎn)。

2 肺纖維化治療的新方向

PF作為一種復(fù)雜的疾病，其治療一直是臨床醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)治療方法主要涉及免疫抑制劑、支持性治療和抗纖維化藥物等手段［26］。盡管這些治療方法在一定程度上能夠減輕患者的癥狀和延緩疾病的進(jìn)展，但其局限性也日益顯現(xiàn)。比如，雖然抗PF藥物尼達(dá)尼布和吡非尼酮被證實(shí)能夠減緩肺功能衰退的速度，但對(duì)PF的逆轉(zhuǎn)效果有限［27］。此外，由于PF的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，因此難以確定有效的治療靶點(diǎn)。針對(duì)傳統(tǒng)治療的局限性，探索和發(fā)展新的治療策略至關(guān)重要，其中干細(xì)胞治療、基因療法以及免疫調(diào)節(jié)治療等新興方向備受關(guān)注。表2介紹了PF治療的新方向，分析了相關(guān)研究的重要意義。

2.1 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞治療作為近年來備受關(guān)注的一種治療方式，其中間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）因其獨(dú)特的治療潛力而成為干細(xì)胞治療中的重要組成部分。MSC是一種具有廣泛應(yīng)用前景的細(xì)胞類型，不僅能夠修復(fù)受損組織、促進(jìn)組織再生，還能夠有效抑制炎癥反應(yīng)，為多種疾病狀態(tài)提供潛在的治療途徑［28］。研究表明，MSC在緩解PF等疾病的病理過程中顯示出顯著效果［29］。胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞（PL-MSC）作為MSC的一個(gè)亞群，來源于胎盤，表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)能力［30-31］。總而言之，干細(xì)胞治療尤其是MSC及其亞群PL-MSC的應(yīng)用，為PF等難治疾病的治療提供了新的希望和可能性。

Cargnoni等［32］使用胎盤源細(xì)胞對(duì)小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示治療后中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯減少，同時(shí)，博來霉素（BLM）誘導(dǎo)引起的PF嚴(yán)重程度降低，進(jìn)一步證實(shí)了胎盤來源細(xì)胞在臨床治療中的應(yīng)用潛力和可行性。這項(xiàng)研究為PF治療提供了一種全新的治療策略，即利用胎盤源細(xì)胞的再生與修復(fù)特質(zhì)來緩解疾病的嚴(yán)重程度，展現(xiàn)了其在治療PF和相似疾病中的應(yīng)用前景。Zhang等［33］利用MSC治療方法，在大鼠體內(nèi)過表達(dá)紅細(xì)胞生成素2（Nrf2）基因，并激活其下游抗炎因子血紅素加氧酶-1（HO-1）。傳統(tǒng)治療急性肺損傷的方法主要側(cè)重于緩解癥狀和支持治療，而缺乏針對(duì)性的治療手段。通過基因治療方法，特別是利用Nrf2基因的激活，有效抑制肺組織的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而改善百草枯誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷。Fishman等［34］對(duì)未接受抗纖維化藥物且病情迅速惡化的PF患者進(jìn)行高累積劑量的干細(xì)胞輸注治療，結(jié)果顯示其具有優(yōu)異的安全性、耐受性以及療效方面的優(yōu)勢(shì)。更高劑量的MSC輸注與患者的PF進(jìn)展緩慢和肺功能下降幅度較小有關(guān)，這說明在MSC治療PF時(shí)，劑量可能是一個(gè)關(guān)鍵因素，需要在未來的研究中進(jìn)一步探索其最優(yōu)劑量。而Mansouri等［35］的研究揭示治療后肺部膠原蛋白沉積的明顯減少以及支氣管肺泡灌洗液中炎癥標(biāo)志物水平的下降。雖然這項(xiàng)研究可能處于早期階段，但其對(duì)于肺部疾病治療方法的影響不容忽視。未來需要在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證干細(xì)胞治療的安全性和有效性，以及確定最佳的治療劑量和時(shí)間窗口。黃坤等［36］通過探討甘草酸二銨（DG）對(duì)MSC移植治療BLM所致大鼠PF急性加重的干預(yù)作用，提供了關(guān)于PF急性加重階段的新治療思路。這些研究均顯示出MSC和PL-MSC在治療PF方面的巨大潛力，為未來的臨床研究提供新的思路和方向。

2.2 基因治療

近年來，基因治療作為一種新興的治療策略，逐漸受到廣泛關(guān)注，并展現(xiàn)良好的治療前景。該治療方法旨在通過調(diào)節(jié)、修復(fù)或替換患者中的異?；?，阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展。基因治療利用基因工程技術(shù)，將特定的治療性基因序列直接傳遞到患者體內(nèi)的目標(biāo)細(xì)胞中，修復(fù)受損的細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)異常的基因表達(dá)或增強(qiáng)機(jī)體免疫力，最終達(dá)到治療目的［37］。其中一種常見的基因治療策略是通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，將具有抗纖維化作用的基因傳遞至患者肺組織，以阻斷或逆轉(zhuǎn)PF的疾病進(jìn)程［38］。

根據(jù)近年的研究，基因治療在PF治療領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大的潛力和應(yīng)用前景。Zhen等［39］針對(duì)放射性肺損傷提出新的見解，并采用成簇規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列/CRISPR相關(guān)蛋白9（CRISPR/Cas9）基因編輯技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Ad-CRISPR-T TGF-β1能夠改善肺損傷的組織病理學(xué)特征和生化標(biāo)志物，還能減少炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，有效抑制纖維化進(jìn)程。CRISPR/Cas9技術(shù)的應(yīng)用展示了基因編輯在疾病治療中的潛力，尤其是在通過精準(zhǔn)調(diào)控特定基因表達(dá)來改善病理狀態(tài)方面。這不僅為放射性肺損傷提供了解決方案，也為其他多種疾病的基因治療提供了可能。另外，Huang等［40］重點(diǎn)介紹 CRISPR/Cas9系統(tǒng)介導(dǎo)的體內(nèi)基因組編輯的治療應(yīng)用。Wang等［41］成功構(gòu)建用于高效遞送CRISPR/Cas9質(zhì)粒的多功能非病毒載體，并通過靶向遞送到細(xì)胞核中發(fā)揮基因組編輯作用，展現(xiàn)優(yōu)異的安全性、高載荷能力和低免疫原性，這標(biāo)志著精確基因編輯技術(shù)的遞送領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。Bisserier等［42］采用靶向基因療法恢復(fù)肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣腺苷三磷酸（ATP）酶2a亞型（SERCA2a）表達(dá)來抑制PF。研究證明，通過增強(qiáng)SERCA2a的活性，可以有效地減緩或逆轉(zhuǎn)PF的發(fā)展，從而提出了SERCA2a基因療法作為對(duì)抗PF的一種創(chuàng)新策略。通過靶向恢復(fù)SERCA2a表達(dá)來治療PF，為這種難以治療的疾病提供了新的治療目標(biāo)。然而，目前PF的基因治療仍處于研究和開發(fā)的階段，尚未成為臨床中常規(guī)的治療方法。雖然初步研究在治療PF等疾病方面取得一些積極成果，但其在臨床中的廣泛應(yīng)用仍有待實(shí)現(xiàn)。因此，迫切地需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證基因治療在PF疾病中的安全性和有效性，從而為PF患者帶來更多益處。

2.3 免疫調(diào)節(jié)治療

免疫調(diào)節(jié)在PF疾病的發(fā)展過程中扮演著重要的角色［43-44］。盡管傳統(tǒng)治療方法如免疫抑制劑在一定程度上緩解疾病的進(jìn)展，但仍然存在著許多患者對(duì)治療不響應(yīng)以及出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的問題［45］。因此，尋找更加安全、有效的治療策略已成為當(dāng)前PF研究的重要方向之一。免疫調(diào)節(jié)治療作為一種新興的治療策略備受關(guān)注。該治療方法通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，抑制炎癥的發(fā)生，并阻止纖維化的進(jìn)展，為PF的治療提供了新的思路和方法［46］。

近年來，研究人員致力于尋找新型的治療方法，以便改善PF患者的生活質(zhì)量。體外研究發(fā)現(xiàn)，PF患者肺組織中的支氣管肺泡灌洗液和呼出的冷凝物中，溶血磷脂酸水平升高，這為GLPG1690的研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)［47-48］。GLPG1690是一種經(jīng)口給藥的小分子藥物，具有良好的口服生物利用度，其作為治療PF的創(chuàng)新療法的潛力，得到了進(jìn)一步研究的有力支持。這些研究成果強(qiáng)調(diào)了GLPG1690作為一種新興治療策略的潛在價(jià)值，為其后續(xù)的開發(fā)和應(yīng)用提供了重要依據(jù)。Shenderov等［49］重點(diǎn)探討了免疫系統(tǒng)在PF中的關(guān)鍵作用，并基于此提出開發(fā)能夠成功阻斷甚至可能逆轉(zhuǎn)PF的免疫調(diào)節(jié)療法的可能性。目前PF的治療選項(xiàng)有限，且現(xiàn)有藥物無法逆轉(zhuǎn)肺部損傷或延長(zhǎng)生命?；诿庖哒{(diào)節(jié)的治療策略為PF患者提供了新的治療希望。Van Den Bosch等［46］指出免疫調(diào)節(jié)療法仍然是PF的核心治療策略，包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗等治療藥物。在臨床應(yīng)用方面由于PF的病理過程與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，免疫調(diào)節(jié)療法可作為廣泛適用的治療手段，為多種類型的PF患者提供治療選擇。這些研究結(jié)果綜合展示了免疫調(diào)節(jié)治療在科學(xué)研究和臨床實(shí)踐領(lǐng)域已取得的進(jìn)展，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)面臨的挑戰(zhàn)。仍需更多的研究來完善治療方案、評(píng)估治療的安全性和有效性，并深入探究治療的機(jī)制，為PF患者提供更有效的治療選擇。

3 結(jié) 語

PF作為一種由多種因素引起的復(fù)雜疾病，其治療一直以來都是醫(yī)學(xué)界的挑戰(zhàn)。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的興起和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，PF治療正處于一個(gè)創(chuàng)新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。深入探索分子生物學(xué)與遺傳學(xué)，尤其是基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的前沿研究，不僅揭示了PF發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵基因和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，還為識(shí)別新的治療靶點(diǎn)提供了重要線索。此外，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用極大地增強(qiáng)了研究者對(duì)PF患者肺部組織內(nèi)不同細(xì)胞類型異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)，為個(gè)體化治療提供更精準(zhǔn)的方向。同時(shí)，遺傳變異與疾病進(jìn)展之間關(guān)系的研究也為個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

在新興的治療策略方面，干細(xì)胞治療、基因治療和免疫調(diào)節(jié)治療成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。干細(xì)胞治療能夠修復(fù)受損組織、促進(jìn)組織再生和抑制炎癥反應(yīng)，為PF的治療提供了新的思路和方法。這種治療方法通過引入能夠促進(jìn)肺部健康重建的干細(xì)胞，為受損的肺組織提供了一種創(chuàng)新的修復(fù)機(jī)制?；蛑委熥鳛橐环N前沿治療策略，通過直接調(diào)節(jié)、修復(fù)或替換異常基因，針對(duì)性地解決疾病的根本原因，展現(xiàn)廣闊的應(yīng)用前景。免疫調(diào)節(jié)治療則通過調(diào)整機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能，抑制異常的免疫反應(yīng)、炎癥和纖維化進(jìn)展，為治療提供了一個(gè)全新的視角。

面對(duì)PF這一復(fù)雜疾病的挑戰(zhàn)，未來的研究需深入挖掘其病理生理機(jī)制，揭示更多潛在的治療靶點(diǎn)。另外，高昂的治療成本和臨床應(yīng)用的復(fù)雜性也是當(dāng)前需要解決的問題。因此，加強(qiáng)涉及生物醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)以及藥學(xué)等多領(lǐng)域的合作將為新治療方法的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化提供強(qiáng)大動(dòng)力，為患者提供更加全面和個(gè)性化的治療方案。

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（責(zé)任編輯：林燕薇）