董 艷,艾 燕,楊洪霞

0 引 言

系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性(AL型淀粉樣變性),是因單克隆免疫球蛋白輕鏈過(guò)度表達(dá)形成致病性淀粉樣蛋白沉積在組織器官,從而導(dǎo)致沉積部位損傷和衰竭的一種罕見(jiàn)的漿細(xì)胞疾病[1]。目前,自體外周血干細(xì)胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation,ASCT)是AL型淀粉樣變性的主要一線選擇[2]。通過(guò)安全有效的動(dòng)員獲得足夠數(shù)量的CD34+造血干細(xì)胞是進(jìn)行ASCT成功的關(guān)鍵條件[3],常用的動(dòng)員方案是皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)4～6 d進(jìn)行細(xì)胞動(dòng)員,但單用G-CSF的患者采集的CD34+造血干細(xì)胞數(shù)量有限,采集的失敗率較高[4],因此,臨床亟需一種新型的動(dòng)員劑或動(dòng)員方案。普樂(lè)沙福(Plerixafor)作為一種新型的細(xì)胞動(dòng)員劑,是一種小分子趨化因子受體4((CXC chemokine receptor 4,CXCR4)拮抗劑,可與G-CSF發(fā)揮協(xié)同作用,促進(jìn)CD34+造血干細(xì)胞進(jìn)入外周血,采集成功率更高,可用于再次動(dòng)員或搶先治療,目前,國(guó)內(nèi)對(duì)普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案多應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)等漿細(xì)胞疾病[5-6],但對(duì)AL型淀粉樣變性患者行ASCT應(yīng)用此動(dòng)員方案仍處于探索階段?；诖?本中心自2022年11月開(kāi)始使用普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF對(duì)AL型淀粉樣變性行ASCT的患者行自體外周血干細(xì)胞動(dòng)員,取得了滿意的效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為單中心回顧性研究,共納入2022年11月至2023年10月期間在國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心診斷為AL淀粉樣變性后接受ASCT治療的32例患者,入選的32例患者中位年齡為56歲(51,59),男19例(59.38%),女13例(40.62%),在前期治療方案中,32例患者中有3例初治者,19例患者曾用過(guò)1種治療方案,8例患者曾用過(guò)2種治療方案,1例患者曾用過(guò)3種治療方案,1例患者曾用過(guò)4種治療方案;32例患者中有5例血液學(xué)達(dá)到CR,15例非常好的部分緩解中,5例部分緩解,2例無(wú)反應(yīng),32例患者動(dòng)員前白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(6.25±2.18)×109/L,血小板計(jì)數(shù)為(220.09±69.55)×109/L。32例患者均采用普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案,均簽署知情同意書,本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2019NZKYKS-006-01)。

1.2動(dòng)員方案使用普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF進(jìn)行皮下注射,G-CSF劑量為5～10 μg/(kg·d),時(shí)間為每天8:00和20:00,連用3～5 d,第3天 22:00皮下注射普樂(lè)沙福,劑量為0.24 mg/kg,第4天測(cè)定外周血中CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),若達(dá)到20個(gè)/μL則開(kāi)始采集,最低采集標(biāo)準(zhǔn)為采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)>2×106/kg,若采集未達(dá)標(biāo)準(zhǔn),第4天 22:00加用普樂(lè)沙福(普樂(lè)沙福用量最多不超過(guò)40 mg/d,最多使用2次)[5],次日行第2次采集。根據(jù)Mayo Clinic標(biāo)準(zhǔn),將采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)達(dá)到最低標(biāo)準(zhǔn)定義為合格;將采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)≥5×106/kg定義為優(yōu)良;將采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)累計(jì)未達(dá)到最低標(biāo)準(zhǔn)定義為失敗;成功以優(yōu)良加合格計(jì)[6]。患者于采集后4～6周行干細(xì)胞回輸,使用大劑量美法侖預(yù)處理后骨髓重度抑制會(huì)進(jìn)入粒細(xì)胞缺乏期(粒缺期),9～11 d粒系和血小板開(kāi)始植入[7]。

1.3觀察指標(biāo)收集32例患者干細(xì)胞采集情況,包括采集細(xì)胞量、單采合格率、單采優(yōu)良率、采集成功率等;干細(xì)胞移植造血重建情況,包括粒系植入時(shí)間、血小板植入時(shí)間、粒缺期時(shí)長(zhǎng)等;動(dòng)員相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 干細(xì)胞采集情況本組32例患者采集前CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)及采集物CD34+細(xì)胞數(shù)分別為106.00(80.25,180.25)個(gè)/μL和(6.73±3.62)×106/kg,本研究32例患者均采集成功,其中31例患者第1天采集合格,21例患者第1天采集優(yōu)良,單采成功率96.88%,單采優(yōu)良率65.63%,采集成功率100%。

2.2干細(xì)胞移植造血重建情況本研究中粒系植入中位時(shí)間9(9,10)d,血小板植入中位時(shí)間10(9,11)d,粒缺中位時(shí)長(zhǎng)5(4,5)d,32例患者均順利完成造血重建,ASCT成功率100%。

2.3動(dòng)員相關(guān)不良反應(yīng)情況普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員相關(guān)不良反應(yīng)情況為腹痛腹瀉17例(53.13%)、骨骼肌肉酸痛10例(31.25%)、惡心嘔吐5例(15.63%)、面部發(fā)麻2例(6.25%)、胸悶1例(3.13%),通過(guò)CTCAE5.0評(píng)估不良反應(yīng)級(jí)別[8],均為1、2級(jí),輕微可控。

3 討 論

2015年普樂(lè)沙福在歐美獲批上市,與G-CSF聯(lián)合用于非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's malignant lymphoma,NHL)和MM自體造血干細(xì)胞的動(dòng)員,2019 年普樂(lè)沙福在中國(guó)上市,但其批準(zhǔn)適應(yīng)證為與G-CSF 聯(lián)合用于NHL的造血干細(xì)胞動(dòng)員。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案在一些漿細(xì)胞疾病行ASCT顯示出良好的有效性及安全性[9],本研究通過(guò)對(duì)32例AL型淀粉樣變性患者使用普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案3～5 d行ASCT治療的情況進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)此方案可快速提高采集前CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù),使的采集物CD34+細(xì)胞數(shù)達(dá)到(6.73±3.62)×106/kg,與單用G-CSF 4～6 d進(jìn)行的細(xì)胞動(dòng)員方案相比,動(dòng)員進(jìn)程進(jìn)一步加快,較少的處理血容量即可采集到滿足臨床需求的高質(zhì)量CD34+細(xì)胞,在一定程度上減少了采集次數(shù)。本研究?jī)H有2例患者進(jìn)行了2次采集,其中有1例患者采集前CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)為20/μL,采集物CD34+細(xì)胞數(shù)2.2×106/kg,雖已達(dá)到采集合格標(biāo)準(zhǔn),但患者動(dòng)員前白細(xì)胞低于正常值,有研究表明,移植前白細(xì)胞偏低的患者粒系不易快速植入[7],為了保證患者造血重建的質(zhì)量,后選擇進(jìn)行2次采集,2次采集物CD34+細(xì)胞數(shù)累計(jì)6.95×106/kg,達(dá)到了采集優(yōu)良水平;另外1例患者在前期治療方案中,曾用過(guò)4種治療方案,有文獻(xiàn)報(bào)道,過(guò)多的化療及化療中使用的部分藥物是動(dòng)員不佳的高危因素[3],此患者2次采集物CD34+細(xì)胞數(shù)累計(jì)2.96×106/kg,采集成功。

本研究32例患者均順利完成造血重建,粒缺期中位時(shí)長(zhǎng)5 d,粒系中位植入時(shí)間9 d,血小板中位植入時(shí)間10 d,本中心既往有文獻(xiàn)報(bào)道,單用G-CSF進(jìn)行ASCT,患者粒系和血小板植入的中位時(shí)間分別是10 d和11 d[7],由此可見(jiàn),使用普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案干細(xì)胞移植或可縮短造血重建時(shí)間。

本研究動(dòng)員相關(guān)不良反應(yīng)中腹痛腹瀉17例(53.13%)發(fā)生比率最高,且均發(fā)生在加用普樂(lè)沙福后,遵醫(yī)囑予蒙脫石散及洛派丁胺口服后很快緩解?？梢?jiàn),普樂(lè)沙福可增加腹痛腹瀉的發(fā)生率,但癥狀輕微,有文獻(xiàn)報(bào)道,應(yīng)用普樂(lè)沙福的不良反應(yīng)最常見(jiàn)的1級(jí)不良反應(yīng)為胃腸道毒性[4],本研究與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致;其中10例(31.25%)發(fā)生骨骼肌肉酸痛,有4例使用塞來(lái)昔布處理后很快緩解;其中1例(3.13%)在加用普樂(lè)沙福后1.5 h出現(xiàn)胸悶,遵醫(yī)囑予鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min,地塞米松2.5 mg靜脈推注后好轉(zhuǎn),未影響第2天采集,由此可見(jiàn),普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員時(shí),動(dòng)員相關(guān)不良反應(yīng)輕微可控,加用普樂(lè)沙福藥物后,重點(diǎn)關(guān)注患者腹瀉情況,積極詢問(wèn)患者主訴,遵醫(yī)囑予對(duì)癥處理,避免因發(fā)生嚴(yán)重的動(dòng)員不良反應(yīng)導(dǎo)致采集延后的情況發(fā)生。

綜上所述,普樂(lè)沙福聯(lián)合G-CSF動(dòng)員方案應(yīng)用于AL型淀粉樣變性行ASCT的患者中是安全有效的,值得臨床推薦。但由于本研究隨訪時(shí)間短,尚不能觀察到此動(dòng)員方案對(duì)AL型淀粉樣變性患者復(fù)發(fā)和生存率的影響[10],有待臨床進(jìn)一步研究。