李聞朗,段光友,黃 河

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科,重慶 400010)

無論是手術(shù)應(yīng)激還是機體合并各種病理改變,又或是在新型傳染病流行的初期階段且尚缺乏特異性治療的情況,均可導(dǎo)致全身組織及器官出現(xiàn)不同程度的損傷,所以器官保護手段的應(yīng)用對于減少器官損傷程度,改善患者預(yù)后至關(guān)重要。遠(yuǎn)端缺血處理(RIC)是一種良好的器官保護手段,它是指在一條血管、一處組織或某個器官中短暫、可逆的缺血和再灌注可以提供全身性的保護作用,減輕即將發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生的嚴(yán)重缺血事件造成的損傷。隨著研究逐漸深入,實施短暫缺血/再灌注的部位從內(nèi)臟大血管到大腿、手臂,并且已有研究表明,在手臂與大腿進行RIC,產(chǎn)生的效應(yīng)并無明顯差異[1],這令RIC的可操作性、可重復(fù)性、安全性、舒適度等大大提升。目前,RIC已經(jīng)成為一種無創(chuàng)、經(jīng)濟,并且有效、安全的器官保護手段。

1 RIC與器官保護

2002年,KHARBANDA等[2]首次驗證了通過肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理而產(chǎn)生的心臟保護效應(yīng)。目前最常應(yīng)用的RIC方案是,在上臂放置袖帶,充氣至200 mmHg或是大于受試者最高收縮壓30 mmHg以上,缺血、再灌注5 min,重復(fù)3個或4個循環(huán)。

2 RIC在不同器官中的保護作用

對于不同的器官,RIC產(chǎn)生效應(yīng)可能有著不同的機制,但RIC幾乎對所有重要器官都能產(chǎn)生保護作用,減輕其即將遭受的損傷。其中的機制既涉及神經(jīng)通路,又與不同的體液因子傳遞到器官有關(guān)。

2.1 RIC在心臟中的保護作用

截至目前,RIC在器官保護領(lǐng)域的研究,關(guān)于心臟的研究占大多數(shù)。盡管急性心肌梗死(AMI)的發(fā)病率正在下降,但缺血性心臟病仍然是全球人口主要的死亡原因[3]。先天性心臟病也對患者的健康及家庭的經(jīng)濟帶來了很大的負(fù)擔(dān)。當(dāng)心臟作為靶器官時,縮小的心肌梗死范圍是檢驗RIC保護效應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn),但RIC對前臂內(nèi)皮依賴性血管舒縮的保護潛力的試驗[2]開啟了新的心臟保護效應(yīng)的評判標(biāo)準(zhǔn),即使用生物標(biāo)志物作為評判心臟手術(shù)結(jié)局的指標(biāo)。

在擇期心臟手術(shù)中的缺血/再灌注損傷,RIC顯示出了較好的心臟保護潛力。2006年,MICHAEL等首次在人類進行了肢體遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理(RIPC)臨床應(yīng)用,在術(shù)前對即將進行先天性心臟病手術(shù)的患兒進行手臂RIPC,對照組術(shù)后肌鈣蛋白I水平顯著高于RIPC組,提示對照組心肌損傷較大;對照組的正性肌力藥需求量均顯著高于RIPC組,且RIPC組的氣道阻力顯著低于對照組[4]。自此以后,RIPC對人類心臟保護作用的有效性不斷被證實。最近發(fā)表的一篇研究顯示,RIPC不僅能夠顯著減少大鼠的心梗面積,而且還能夠改善人類心肌梗死患者的心臟射血分?jǐn)?shù),原因與RIPC能夠抑制心肌梗死后循環(huán)血中的外泌體攜帶LncRNATUG1有關(guān)[5]。RIPC應(yīng)用于接受擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)的患者,也得出了類似的結(jié)論[6]。2013年已有大型研究的終點不僅關(guān)注血清標(biāo)志物,還包括了長期的臨床結(jié)果,并證明了RIPC可以減少主要心血管事件,即減少了全因死亡率、心肌梗死、心力衰竭再入院和缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作,有力地證明了RIPC可改善擇期心臟手術(shù)患者的預(yù)后。將擇期進行冠狀動脈旁路移植術(shù)的327例患者,分為RIPC組和對照組,RIPC組術(shù)后72 h內(nèi)血清肌鈣蛋白I顯著低于對照組;術(shù)后(1.54±1.22)年,RIPC組的全因死亡率也顯著低于對照組[7]。DAVIES等[8]對192例進行擇期PCI的患者進行了長達(dá)6年的隨訪,亦證明了RIPC可減少患者的全因死亡及其他心血管事件的發(fā)生。

對于急性心肌梗死,大多數(shù)關(guān)于冠狀動脈血運重建后梗死范圍的臨床研究都采用間接的方式估計,如血液中生物標(biāo)志物的釋放和已抬高ST段的回落[9]。2010年有研究表明,RIC使實現(xiàn)ST段回落的急性ST段抬高型心肌梗死患者數(shù)量增加,并且減少了肌鈣蛋白T的釋放[10]。在這之前的一項研究中,在救護車運送到進行直接PCI醫(yī)療機構(gòu)的過程中對患者上臂進行4個周期的RIC,結(jié)果顯示,RIC增加了36%的搶救能力,并有縮小最終梗死面積的趨勢。在前壁心肌梗死的患者入院時,采用單光子發(fā)射計算機斷層掃描測量心肌梗死面積,進行過RIC的患者心肌梗死面積縮小44%,左室射血分?jǐn)?shù)降低的程度減少;對于罪犯動脈閉塞(TIMI 0～1級)的患者梗死面積縮小了31%[11]。FRANCIS等[12]的研究也得出了類似的結(jié)論,對于前壁ST段抬高型心肌梗死的患者,將RIC作為直接PCI治療的輔助手段,與對照組相比,急性期核磁掃描顯示,RIC不僅能夠降低微血管阻塞的發(fā)生率,還能夠增加左室射血分?jǐn)?shù)。以上雖然還不足以評估臨床結(jié)局,但一項對隊列研究的跟蹤研究表明,RIC對心肌梗死患者的益處體現(xiàn)在引起心肌梗死的索引事件發(fā)生后,長達(dá)4年的時間里主要心血管事件發(fā)生的減少[13]。IKONOMID等[14]研究認(rèn)為,RIC能夠激發(fā)“血管調(diào)節(jié)”,從而對心肌梗死后左心室重塑的逆轉(zhuǎn)起促進作用。

2.2 RIC在腦中的保護作用

像心臟一樣,大腦可以在缺氧和缺血的情況下進行預(yù)適應(yīng)。RIC可以改善大腦微循環(huán)灌注,在自體血栓栓塞性腦卒中的小鼠模型中,無論動物是否接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)治療,RIPC都增加了腦血流量。rtPA治療急性缺血性腦卒中與血腦屏障破壞和腦卒中出血性轉(zhuǎn)化增加有關(guān),對于大鼠,即使延遲于治療時間窗給予rtPA,RIPC也能顯著減少腦卒中后血腦屏障受損、腦出血、再發(fā)腦卒中和神經(jīng)功能損害[15]。在雙側(cè)頸動脈狹窄(BCAS)的小鼠模型中,每日進行RIC,持續(xù)2周,這一過程增加了腦血流量,并且在停止RIC后,這種腦血流量的增加至少持續(xù)1周[16]。在另一篇以BCAS小鼠為研究對象的研究表明,持續(xù)1個月每天進行RIC足以減輕認(rèn)知功能障礙并引起有益的腦血管重塑效應(yīng)。接受RIC的小鼠腦組織CD31和α-SMA的表達(dá)增加,表明血管生成增加,而平均動脈壓的增高則表明RIC能夠減少腦白質(zhì)損傷[17]。RIC增加腦血流的確切機制之一已明確:高血糖素樣多肽-1(GLP-1)受體激活可擴張腦小動脈,增加腦血流量,并介導(dǎo)RIC對缺血性腦卒中的神經(jīng)保護作用。對于缺血性腦卒中大鼠模型,RIC可明顯縮小腦梗死面積(約80%),并能改善神經(jīng)功能評分;用特異性拮抗劑阻斷全身GLP-1受體,可抵消RIC帶來的神經(jīng)保護作用。GLP-1受體激活對皮質(zhì)小動脈的強大擴張作用表明,該模型中的神經(jīng)保護作用是通過調(diào)節(jié)腦血流量和改善腦血流來實現(xiàn)的[18]。在一項對顱內(nèi)動脈硬化的患者進行RIC的臨床試驗中,通過單光子發(fā)射CT成像對患者腦血流量進行評估,與沒有接受RIC的患者相比,接受RIC的患者的腦血流量更多[19]。對于發(fā)病率位居腦血管意外首位的腦血栓形成,RIC能改善其預(yù)后。有研究對26例急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后24 h內(nèi)實施4個周期的RIC,對照組有3例患者發(fā)生心血管事件(2例缺血性腦卒中和2例心肌梗死),而RIC組無心血管不良事件的發(fā)生;與對照組相比,RIC組第90天的NIHSS評分顯著降低;表明RIC可能改善缺血性腦卒中后患者的神經(jīng)功能,保護機制可能通過熱休克蛋白27(HSP27)介導(dǎo)[20]。CHEN等[21]發(fā)表的一篇多中心、隨機對照研究表明,成人急性中度缺血性腦卒中后,與常規(guī)護理相比,RIC顯著改善了患者90 d的神經(jīng)功能預(yù)后。該研究總共納入了1 776例急性中度缺血性腦卒中的患者,RIC組患者達(dá)到較好神經(jīng)功能的為582例(67.4%),而對照組為566例(62.0%),風(fēng)險差異為5.4%,95%CI:1.0%～9.9%;優(yōu)勢比為1.27,95%CI:1.05～1.54,P=0.02。我國一項多中心隨機對照研究,選擇有癥狀的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)患者為研究對象,參與者均為血管造影證實的顱內(nèi)大動脈狹窄50%～99%并且導(dǎo)致了缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者。RIPC組的參與者每天接受1次RIPC,持續(xù)12個月,此后自愿接受治療,中位隨訪時間為3.5年,對于治療依從性超過50%的參與者,RIPC明顯減少了發(fā)生缺血性腦卒中的概率。此外,RIPC降低了所有參與者合并腦血管事件的風(fēng)險,并且只與輕微的不良事件有關(guān)[22]。綜上所述,對于缺血性卒中患者或是高?；颊?RIPC可以作為常規(guī)治療的有效輔助治療,改善患者預(yù)后。

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是神經(jīng)外科常見疾病之一,其高致死、致殘率給患者和社會帶來了嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟問題。對于顱內(nèi)動脈瘤破裂引起蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者,RIC不僅已被證實了可行性和安全性,更是直觀地展示了其有效性:縮短了患者的ICU住院時間和整體住院時間[23]。在另一項納入了82例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的研究中,在術(shù)前基本情況和發(fā)病情況都無明顯差異的情況下,RIC與良好的結(jié)局獨立相關(guān),并且顯示出降低后續(xù)腦卒中發(fā)病率和死亡率的趨勢[24]。SANGEETHA等[25]的研究同樣發(fā)現(xiàn),RIC可一定程度上預(yù)防動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的腦氧飽和度下降,改善腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血,改善神經(jīng)預(yù)后。MENG等[19]對13例患者在顱內(nèi)動脈瘤破裂后2～12 d內(nèi)進行了4次RIC治療,分析了RIC前后全血轉(zhuǎn)錄組的RNA測序和全基因組DNA甲基組的簡化代表性亞硫酸鹽測序,患者進行RIC后基因表達(dá)和DNA甲基化都發(fā)生了改變,并且這種變化能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞周期,改善炎性反應(yīng),這可能是RIC在人類中提供神經(jīng)保護作用的機制之一。WANG等[26]的研究表明,RIC似乎能有效地減緩腦小血管疾病患者認(rèn)知功能下降,也能降低腦白質(zhì)高信號。

2.3 RIC在肺中的保護作用

許多臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致術(shù)后肺損傷的主要因素包括缺血再灌注損傷、肺切除、肺移植和單肺通氣等,這些因素顯著增加了術(shù)后肺部并發(fā)癥和死亡率[27]。

在行肺切除術(shù)的患者中,RIPC改善了患者術(shù)后的氣體交換,并降低了肺氧化應(yīng)激帶來的損傷,且能改善全身炎性反應(yīng)和縮短術(shù)后住院時間。最新的meta分析也得出類似的結(jié)論,合并肺部疾病的患者行肺部手術(shù)或接受機械通氣時,RIPC能夠改善肺部氣體交換,調(diào)節(jié)炎癥因子和降低氧化應(yīng)激[28];以合并肺損傷的行心血管手術(shù)的成人和嬰兒為研究對象的meta分析,探討了RIPC對心血管術(shù)后合并肺損傷患者的預(yù)后影響。結(jié)果顯示,RIPC能降低患者術(shù)后24 h血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和丙二醛(MDA)水平,縮短患者術(shù)后ICU住院時間和機械通氣時間,改善患者的臨床預(yù)后[29]。此外,KIM等[30]的研究表明,RIPC可以減輕心臟瓣膜手術(shù)患者術(shù)后肺部炎癥反應(yīng),改善肺順應(yīng)性和氧合能力。

LEUNG等[31]以創(chuàng)傷后失血性休克復(fù)蘇(HSR)小鼠為模型,HSR后蛋白質(zhì)漏出到肺泡腔,而RIPC能降低其漏出的程度,能夠抑制肺血管通透性的增加;減少肺組織中TNF-α mRNA和IL-1β的表達(dá),且能降低肺組織髓過氧化物活性與減少中性粒細(xì)胞浸潤,從而減少肺部炎性反應(yīng)。RIPC對肺保護的確切機制之一是血液中鳶尾素增加,并轉(zhuǎn)移到受損的肺泡細(xì)胞,鳶尾素作用于線粒體,保護線粒體功能,改善肺缺血再灌注損傷時肺上皮細(xì)胞的凋亡,以保護肺免受損傷[32]。

有動物模型顯示,RIC有改善患者急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的潛力。RIC 在保護不同應(yīng)激源(即手術(shù)、缺血再灌注、全身性炎癥損傷)引起的肺損傷方面具有應(yīng)用前景,且上述肺損傷產(chǎn)生的機制與新型冠狀病毒肺炎導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征相似[33]。對于新型冠狀病毒肺炎患者來說,肺炎引起的ARDS和隨后的呼吸衰竭仍然是受新型冠狀病毒肺炎嚴(yán)重影響的患者的主要死亡原因,新型冠狀病毒肺炎重癥患者的治療需要新的輔助治療手段,而RIC則有望發(fā)揮其功效。

2.4 RIC在肝臟中的保護作用

在肝切除術(shù)中,肝臟不可避免會因夾閉血管而導(dǎo)致肝臟缺血/再灌注損傷(HIRI),HIRI是患者行肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭及其他并發(fā)癥的重要原因。吲哚菁綠(ICG)清除試驗?zāi)軌蛄炕泄δ艿母渭?xì)胞的能力,用于評估肝臟儲備能力[34];在患者行肝切除術(shù)后,RIPC能降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)水平;且未行RIPC患者的ICG清除率在術(shù)后立即降低,而RIPC抑制了這種現(xiàn)象[35]。這項初步研究表明,RIPC 可減少肝切除術(shù)后的肝損傷。隨后的研究也得出了類似的結(jié)論,對于行部分肝切除術(shù)的患者,RIPC不僅顯示了上述益處,而且還能提高抗氧化酶--超氧化物歧化酶(SOD)水平,降低TNF-α和IL-1β水平;除此之外,RIPC還減少了患者的住院天數(shù),減少了術(shù)后惡心嘔吐和高血壓的發(fā)生率[34]。綜上,RIPC可減輕患者行肝切除術(shù)后的肝臟缺血再灌注損傷,減少圍手術(shù)期并發(fā)癥。在肝移植術(shù)中,RIPC也可能帶來益處。如果供體接受過RIPC,受體術(shù)后第1天的AST水平和術(shù)后7 d之內(nèi)的最大AST水平顯著低于對照組,表明對肝臟供體進行RIPC可能有益于接受活體肝移植術(shù)的患者的術(shù)后肝功能[36]。最近有meta分析也得出結(jié)論:在肝臟相關(guān)的外科手術(shù)中,RIPC對肝臟缺血再灌注損傷有較強的保護作用[37]。

同前所述,HSR通過引起缺血再灌注損傷導(dǎo)致包括肝臟在內(nèi)的器官功能障礙,但 RIPC可減輕失血性休克/復(fù)蘇后的肝損傷,RIPC不僅可明顯抑制ALT的升高,并且顯著抑制肝組織IL-1β mRNA表達(dá)的增加,并有降低肝臟TNF-α mRNA表達(dá)的趨勢;在光鏡下,RIPC減少了肝細(xì)胞的氣球樣變性和肝竇結(jié)構(gòu)的喪失,明顯降低了肝組織學(xué)損傷評分。在最近的研究中也得出類似結(jié)論[38]。

2.5 RIC在腎臟中的保護作用

腎臟是一個易受缺血/再灌注損傷的器官,并且許多非腎臟手術(shù)也會導(dǎo)致腎損害。

對于腎部分切除,RIPC展示了可靠的有效性。一項臨床研究證實了RIPC對腹腔鏡下腎部分切除術(shù)患者的腎臟缺血/再灌注損傷具有保護作用。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)是一種急性腎臟病變的早期標(biāo)志物,血清胱抑素C(CysC)是一種反映GFR變化的理想的內(nèi)源性標(biāo)志物,RIPC組術(shù)后2 h、6 h血清NGAL和CysC均顯著降低。此外,術(shù)后第3個月,RIPC組的腎小球濾過率(GFR)降低的程度顯著低于對照組[39]。對于機器人輔助腹腔鏡下腎部分切除術(shù)治療腎細(xì)胞癌的手術(shù),術(shù)中RIPC聯(lián)合鞘內(nèi)嗎啡阻滯(ITMB)策略可以增強對腎功能的保護作用,以減輕缺血/再灌注損傷、腎動脈夾閉及手術(shù)創(chuàng)傷引起的疼痛相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)[40]。

2020年的一項大型隨機臨床研究中表明,接受心臟手術(shù)的患者行RIPC后,明顯降低了急性腎損傷的發(fā)生率和腎臟替代治療率,除此之外還減少了患者在ICU的住院時間[41]。在接受下肢血管重建術(shù)的患者中,圍手術(shù)期腎損傷率不容忽視,而RIPC可減少腎臟損傷生物標(biāo)志物的釋放[42],可能對接受下肢血管重建術(shù)的患者具有腎臟保護作用。還有研究結(jié)果表明,RIPC對非心臟非血管手術(shù)的預(yù)后也有益處,RIPC與術(shù)后較低的血肌酐和較低的腎應(yīng)激生物標(biāo)志物水平相關(guān)。無論是腎臟相關(guān)手術(shù)和非腎臟相關(guān)手術(shù),RIPC都有良好的腎臟保護作用。

3 總結(jié)與展望

RIC幾乎對所有的重要器官都有保護效應(yīng),說明這種無創(chuàng)、經(jīng)濟、安全的器官保護手段有很大的臨床應(yīng)用潛力。盡管已有相當(dāng)多的基礎(chǔ)研究闡述了其中的部分機制,但對于其確切機制尚不能完全明確。未來的研究應(yīng)該繼續(xù)致力于探究其具體機制,以便更好地了解RIC,從而在應(yīng)用時能夠發(fā)揮其最大潛力。

未來的研究還應(yīng)該著重納入急性心肌梗死、腦血管意外患者及其高危人群,因為他們是能夠從RIC產(chǎn)生的器官保護效應(yīng)中受益最大的人群之一。對于一些術(shù)中難以避免會發(fā)生缺血/再灌注損傷的手術(shù),患者也能從RIC中獲益,因此,未來還需要更多的大型研究繼續(xù)驗證RIC在各種類型手術(shù)中器官保護效應(yīng)的有效性,更重要的是,需要探究RIC對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。此外,對最常應(yīng)用的RIC方案進行再優(yōu)化,也是值得探尋的目標(biāo)。重癥患者會出現(xiàn)多器官的血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)和其他與血管相關(guān)的病理情況,這是由于肺部感染以及病毒直接感染內(nèi)皮引起的全身性細(xì)胞因子風(fēng)暴所致,此外,心肌損傷是新型冠狀病毒肺炎患者病情嚴(yán)重的標(biāo)志[43-44]?；谥T多RIC對心血管系統(tǒng)保護有效性的可靠研究結(jié)論,可以合理地推測,RIC也有保護新型冠狀病毒肺炎患者心血管系統(tǒng)的潛力,從而有望減輕患者的臨床癥狀及改善預(yù)后。根據(jù)上述討論的內(nèi)容,不只是新型冠狀病毒肺炎,在新型傳染病流行的初期階段,在尚缺乏特異性治療的情況下,RIC有望作為治療的有效輔助手段。

綜上所述,RIC值得更深入的基礎(chǔ)研究和更廣泛的臨床應(yīng)用。