周鳳高,蘇 瑜,王雪娟,肖志原

(昆明理工大學附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院MICU科,昆明 650021)

易栓癥是指因各種遺傳性或獲得性因素,容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)[1]。易栓癥導致的血栓事件反復發(fā)生,會提高患者的致殘率和致死率,嚴重危害身體健康。因為生理性抗凝蛋白基因突變導致蛋白抗凝血功能缺失,或促凝蛋白基因突變導致蛋白促凝功能增強,最終引起血栓性疾病[2]。而在遺傳性血栓形成傾向患者中,可能存在另一種血栓形成缺陷,且與攜帶單一缺陷的親屬相比,攜帶兩種(或多種)缺陷的患者可能存在更高的血栓形成風險[3]。目前關于合并兩種(或多種)基因缺陷導致的易栓癥報道較少,筆者發(fā)現(xiàn)1例同時合并PAI-1基因雜合突變和MTHFR基因純合突變致遺傳性易栓癥的病例,其診療情況報道如下。

1 臨床資料

患者,男,39歲,因“呼之不應2月余,氣道出血2 d”于2023年4月4日于本院就診?；颊呒覍僭V2023年1月10日下午16:55患者上廁所后,步行時突然出現(xiàn)呼之不應并跌倒在地,無口吐白沫,無牙關緊閉,無大小便失禁,期間可見四肢不自主活動;30 min后由120急救醫(yī)生送至云南省紅十字會醫(yī)院,患者到達醫(yī)院后隨即出現(xiàn)呼吸、心搏驟停,積極心肺復蘇及搶救約35 min后,搶救成功并收入住院治療。住院期間因肺部感染、意識障礙,于20 d后行氣管切開,2023年1月30日脫機轉康復治療;后輾轉多家康復醫(yī)院康復治療。2023年4月2日患者出現(xiàn)氣道出血,出血量約200 mL,鮮紅色,無血凝塊,考慮患者無氣道保護,轉入本科室。病程中患者昏迷狀態(tài),體重減輕具體不詳,大小便正常。既往史:2021年5月突發(fā)暈厥到中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院就診,考慮為腦梗死,經(jīng)治療后未遺留神經(jīng)功能損傷體征,出院后予抗血小板穩(wěn)定血脂(氯吡格雷、阿托伐他汀)治療;2021年12月突發(fā)暈厥、呼吸困難,到中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院就診,診斷為肺栓塞,先后使用華法林、利伐沙班片抗凝治療1年余。2021-2023年入住多家康復醫(yī)院期間行頭顱MRI,提示“雙側額頂顳枕葉基底節(jié)小腦半球腦白質高信號,考慮缺血缺氧性腦病”;胸部增強CT提示“肺栓塞”;四肢B超提示“深靜脈血栓形成”;基因檢測提示“易栓癥”;期間持續(xù)給予抗凝治療。體溫37.5 ℃,脈搏108次/min,呼吸頻率26次/min,血壓151/95 mmHg;一般情況差,醒狀昏迷,雙側瞳孔等大等圓,直徑4.0 mm,直接對光反射遲鈍,間接對光反射遲鈍;雙側額紋對稱正常,口角無偏斜,鼻唇溝雙側對稱,伸舌無法配合,氣管切開處可見暗紅色血凝塊;心率:108次/min,律齊;雙肺呼吸音粗,雙下肢呼吸音低,中上肺可聞及濕性啰音及痰鳴音;腹平坦,腹部未觸及包塊,腸鳴音3～5次/min;四肢肌張力高,雙上肢屈曲,左下肢伸直狀態(tài),右下肢疼痛刺激可見回縮,左足下垂,雙下肢無水腫,腱反射。病理反射檢查結果:Babinski征+,頸部無抵抗。WBC為14.78×109/L,中性粒細胞百分比82.30%,血紅蛋白為119 g/L,PLT為580×109/L;彌散性血管內凝血篩選:活化部分凝血活酶時間35.9 s,凝血酶原時間13.0 s,國際標準化比值1.0 s,凝血酶時間18.1 s,纖維蛋白原4.45 g/L,D-二聚體0.61 μg/mL;降鈣素原1.26 ng/mL,超敏C反應蛋白191.80 mg/L;肌紅蛋白135.42 μg/L,肌鈣蛋白I 0.775 ng/L,B型鈉尿鈦 104.53 pg/mL;鈉136 mmol/L,白蛋白32.6 g/L,尿素11.07 mmol/L,肌酐59.80 μmo1/L,葡萄糖6.80 mmol/L。

頭胸部CT結果提示:(1)雙側腦溝增寬,側腦室擴張;雙側大腦半球及小腦半球多發(fā)斑片狀低密度影;(2)右肺上葉、雙肺下葉多發(fā)結節(jié)狀、斑片狀、條片狀影,多考慮炎性病變;(3)左肺上葉見實性結節(jié),位于左肺上葉尖后段(SE9,IM78-80),大小為3 mm×2 mm,多考慮炎性結節(jié)。

易栓癥基因檢測結果解讀。(1)PAI-1(NM-000602.5):c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)。PAI-1基因上游820位置的基因多態(tài)性,G堿基的雜合缺失。該基因多態(tài)性與纖溶系統(tǒng)功能抑制和靜脈血栓栓塞風險有關,OR值大于2。(2)MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因純合突變,MTHFR基因665位置的堿基由C替換為T,導致222位置的氨基酸由丙氨酸替換為纈氨酸,為純合錯義突變,突變導致葉酸生成不足,同型半胱氨酸水平相應提高,靜脈血栓形成的風險增加。

此次因康復治療期間出現(xiàn)氣道出血、呼吸困難轉入本科室,醫(yī)生積極予以保護通氣、止血、抗感染、控制血壓、補液、維持電解質平衡等對癥治療;治療過程中仍反復出現(xiàn)氣道出血,積極完善凝血功能,未發(fā)現(xiàn)凝血功能延長;床旁行纖維支氣管鏡檢查,雙肺未發(fā)現(xiàn)病灶血管;頭頸CT血管造影檢查未發(fā)現(xiàn)頸部大血管出血異常;血栓彈力圖發(fā)現(xiàn)患者纖溶亢進、血小板聚集功能增強,積極抗纖溶(氨甲環(huán)酸)治療,治療2 d后,患者未再出血,再次復查血栓彈力圖,患者纖溶正常;繼續(xù)預防性抗凝治療(口服利伐沙班片),共治療7 d,患者一般情況好轉,感染指標下降,肝、腎功能正常,予以出院轉康復科繼續(xù)康復、抗凝預防血栓治療。

2 討 論

易栓癥是一種多因素疾病,血管壁因素、血流淤滯、血液成分異常都可導致血栓事件的發(fā)生,而遺傳性因素通常主要因凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶失衡引起的血液高凝狀態(tài)所致[4]。

遺傳性易栓癥約占易栓癥的60%,最常見原因為凝血因子Ⅴ Leiden突變和凝血酶原基因突變,其余大部分病例為蛋白S、蛋白C和抗凝血酶缺陷;基因突變導致抗凝血功能減弱或促凝功能增強,最終引起血栓栓塞[5]。ZHANG等[6]總結了家族易栓癥相關遺傳因素,共報道了21個相關突變基因,其中凝血因子Ⅴ和Serpinc1為報道最多的兩個基因。歐美人群主要為凝血因子Ⅴ Leiden突變和凝血酶原G20210A突變,會導致凝血因子功能增強并形成血栓,而我國和亞洲其他地區(qū)主要為抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥,會導致抗凝蛋白缺陷并形成血栓[7-8]。纖溶系統(tǒng)異常導致的遺傳性易栓癥較為罕見,且同時合并兩種基因突變比僅一種基因突變的親屬發(fā)生血栓形成的風險更高。有學者納入4項研究進行系統(tǒng)評價,發(fā)現(xiàn)同時合并兩種基因突變的家族成員約75%發(fā)生血栓形成,而僅一種基因突變者發(fā)生血栓形成的比例僅為10%～30%[3]。目前已知的變異型很多,但同時合并兩種基因突變報道較罕見。

本病例中,該年輕患者短時間內多次發(fā)生腦梗死、肺栓塞、下肢深靜脈血栓事件,且發(fā)病相互無明顯關聯(lián),住院期間完善各種檢查,排除了獲得性相關因素:近期大手術史、惡性腫瘤、使用口服避孕藥、骨髓增生性疾病、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏及其他某些重大病況[9]。結合患者病史、實驗室檢查及基因檢測結果,遺傳性易栓癥診斷明確,考慮為PAI-1基因雜合突變合并MTHFR基因純合突變型遺傳性易栓癥。

該患者檢測出2個基因突變與易栓癥相關,分別是PAI-1(NM-000602.5):c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)基因雜合突變和MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因純合突變。PAI-1是纖溶系統(tǒng)中的主要成分,對調節(jié)纖溶系統(tǒng)的平衡發(fā)揮重要作用。PAI-1基因啟動子序列中存在多個基因多態(tài)性,其中有一個4G/5G多態(tài)性,即鳥苷酸插入或缺失的基因多態(tài)性,調控PAI-1的表達水平[10]。研究顯示,PAI-1基因啟動子區(qū)675位的4G/5G基因多態(tài)性與PAI-1表達水平密切相關,4G等位基因比5G等位基因存在更高的表達活性,即4G4G純合子血漿PAI-1水平明顯高于雜合子4G 5G和5G5G純合子,且雜合子4G5G血漿PAI-1水平明顯高于5G5G純合子;4G等位基因攜帶者血漿PAI-1水平高于5G5G型者,故其纖溶能力明顯更低[11-12]。也有專家研究年輕缺血性卒中患者并得出同樣的結論:缺血性卒中患者血漿PAI-1水平高于健康組,且4G4G患者血漿PAI-1水平明顯高于4G5G、5G5G基因型者[13]。該患者基因檢測結果顯示:患者PAI-1基因c.-820G[(4-5)](-675 4G/5G)基因雜合突變會明顯增加患者血栓風險。MTHFR基因多態(tài)性存在種族和地域的差異,我國人群TT基因型的攜帶率遠高于西方國家。在對中國人群進行的研究中發(fā)現(xiàn),MTHFR基因C677T位點的T等位基因是卒中發(fā)生的危險因素[14]。中國人群MTHFR C677T的高遺傳突變發(fā)生率是導致血漿同型半胱氨酸水平和卒中發(fā)生率明顯高于歐洲人群的主要危險因素。該患者基因檢測結果顯示:患者MTHFR(NM-005957.5):c.665C>T,p.Ala222Val基因純合突變,MTHFR基因665位置的堿基由C替換為T,導致222位置的氨基酸由丙氨酸替換為纈氨酸,為純合錯義突變,導致葉酸生成不足,同型半胱氨酸水平相應提高,靜脈血栓形成的風險增加。該患者同時合并兩種基因突變,短時間內發(fā)生多次血栓事件,已經(jīng)導致嚴重的后果,所以遺傳性易栓癥應該引起足夠關注。

遺傳性易栓癥的診斷和治療仍為一個難題,由于臨床醫(yī)生無法早期診斷易栓癥相關基因缺陷,這會使得血栓事件的多次發(fā)生,導致嚴重后果甚至危及患者生命。遺傳性易栓癥目前尚無完全治愈的方法,高危人群早期篩查、識別是預防遺傳性易栓癥的主要措施之一,對于存在遺傳性基因缺陷患者,其干預主要是預防血栓的形成和栓塞癥形成后抗栓治療,如加強物理預防、藥物抗凝預防,消除和糾正易栓癥誘發(fā)因素[15-16]。易栓癥長期管理的主要目標為預防血栓事件復發(fā),應結合患者的易栓癥病因、年齡、既往病史、獲得性危險因素,確定抗凝藥物種類、劑量、用藥途徑、抗凝時程,探索個體化防治方案[1]。隨著基因檢測技術的發(fā)展,越來越多遺傳性易栓癥可以獲得早期診斷,從而預防、減少血栓事件的發(fā)生。