楊 焱

（重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點實驗室，重慶 401121）

阿片類藥物是治療癌癥疼痛和術(shù)后疼痛的基礎(chǔ)藥物，目前已越來越多地用于治療慢性非癌癥疼痛。年齡、遺傳、合并癥和合并用藥可能會嚴(yán)重影響阿片類藥物的代謝，特別是經(jīng)常接受多種藥物治療的腎功能和肝功能可能受損的老年人和病情復(fù)雜的患者。明確藥物代謝、預(yù)防和避免不良藥物相互作用是優(yōu)化阿片類藥物使用的基礎(chǔ)［1-2］。常見阿片類藥物主要在肝臟中代謝，其中細胞色素P450（CYP450）酶家族是阿片類藥物Ⅰ相代謝的關(guān)鍵酶。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果、用藥劑量均與CYP450 酶家族密切相關(guān)，且CYP450 家族酶系參與90%的藥物代謝反應(yīng)。因此，了解CYP450 家族酶對阿片類藥物的代謝過程十分重要［3］。故本研究中采用計算機檢索PubMed 自建庫起至2024 年3 月關(guān)于羥考酮、美沙酮、曲馬多和丁丙諾啡等阿片類藥物經(jīng)CYP450 酶的代謝研究，以及CYP450 酶涉及的藥物相互作用?，F(xiàn)報道如下。

1 羥考酮

羥考酮為選擇性μ阿片受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛作用，高劑量時可與中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)中的κ 阿片受體結(jié)合［4］，主要氧化途徑是通過CYP3A4/ 5 進行N-去甲基化，形成去甲羥考酮（約占45%）［5］。于1916年首次從鴉片生物堿蒂巴因中提取，于1917 年在德國引入臨床實踐。LALOVIC 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5 在羥考酮的代謝過程中非常活躍，由于CYP3A5 與CYP3A54序列同源性很高，多數(shù)CYP3A4 的底物也可能被CYP3A5 代謝，但CYP3A5 對羥考酮代謝作用尚未得到證實［7］。19%的羥考酮可通過CYP2D6 發(fā)生O-去甲基化反應(yīng)，生成羥嗎啡酮［5］。與羥嗎啡酮相比，去甲羥考酮僅表現(xiàn)出微弱的鎮(zhèn)痛作用，對μ阿片受體的親和力是羥考酮的1/3，效力為羥考酮的1/10～1/5；羥嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比羥考酮高10～45 倍，效力比羥考酮高8～30倍。因此，去甲羥考酮被認為沒有活性。羥嗎啡酮和去甲羥考酮分別通過CYP3A4/ 5 和CYP2D6進一步代謝為去甲羥嗎啡酮［8］，去甲羥嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比羥考酮高2～4 倍，效力高2 倍，但不能穿過血腦屏障，提高羥考酮鎮(zhèn)痛作用的可能性不高［5，9］。去甲羥考酮和9%羥考酮以原型經(jīng)腎臟排出［5］，肌酐清除率低于60 mL/min 的腎功能損傷患者羥考酮及去甲羥考酮的血漿峰濃度、血藥濃度時間曲線下面積（AUC）、清除半衰期均高于腎功能正常患者，故腎功能損傷患者需謹用羥考酮。

2 美沙酮

美沙酮是一種合成的μ阿片受體激動劑和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑［10］，以R-和S-對映體的外消旋混合物形式用藥，其中R-對映體發(fā)揮大部分阿片類藥效［11-13］。美沙酮通過N-去甲基化反應(yīng)形成極不穩(wěn)定的化合物，自發(fā)環(huán)化和脫水形成2-亞乙基-1，5-二甲基-3，3-二苯基吡咯烷（EDDP），轉(zhuǎn)化為2-乙基-5-甲基-3，3-二苯基-1-吡咯啉。上述2 種代謝產(chǎn)物均無活性，經(jīng)腎臟排出［14］。美沙酮的N-去甲基化由多種CYP 酶共同完成，包括CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C8［15-16］。美沙酮存在立體選擇性代謝，其中CYP2B6，CYP2D6，CYP2C18 優(yōu)先代謝無活性的S-美沙酮；CYP2C19，CYP3A7，CYP2C8 代謝有活性的R-美沙酮；CYP3A4無對映體偏好［17-18］。

CHANG 等［17］利用各種CYPs 重組酶將美沙酮生成EDDP 的速率排序，結(jié)果為CYP2B6 ＞CYP3A4 ＞CYP2C19 ＞CYP2D6 ＞CYP2C18，CYP3A7 ＞CYP2C8，CYP2C9，CYP3A5；通過免疫定量法進行豐度縮放后，CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19 的活性分別占63%～74%、12%～32%、1.4%～14%。研究結(jié)果證實，CYP2B6 和CYP3A4 在美沙酮代謝中起主要作用，且CYP2B6主要決定美沙酮的立體選擇性代謝［19］。有研究顯示，S-美沙酮與心律失常密切相關(guān)，對心臟電壓門控鉀通道的親和力是R-美沙酮的3.5倍；美沙酮對心臟電壓門控鉀通道的阻滯作用會導(dǎo)致QT 間期延長，與野生型健康受試者相比，CYP2B6*6A*6A的健康受試者QT間期顯著延長［20］。故臨床使用美沙酮時應(yīng)根據(jù)CYP2B6的基因型進行個體化治療，以提高療效，降低心律失常及猝死的風(fēng)險。

3 曲馬多

曲馬多是同類藥物中第1 種具有雙重鎮(zhèn)痛效果的藥物，既是阿片激動劑，又是血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑［21］，作用于μ阿片受體及血清素能和去甲腎上腺素能痛覺感受器［22］，通過獨立增強去甲腎上腺素能和血清素能活性，共同在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。曲馬多是R，R-對映體［+］-曲馬多和S，S-對映體［-］-曲馬多的1∶1 外消旋混合物，其中，［+］-曲馬多是最有效的血清素再攝取抑制劑，［-］-曲馬多則是最有效的去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑［23］。

在CYP底物藥物代謝過程中，因CYP450介導(dǎo)的Ⅰ相代謝反應(yīng)較Ⅱ相代謝反應(yīng)共軛反應(yīng)慢，故Ⅰ相代謝反應(yīng)的速度限制反應(yīng)速率。曲馬多的Ⅰ相代謝由CYP2D6和CYP3A4 催化，生成3 種主要代謝物［22，24-25］。80%的曲馬多由CYP2D6 代謝，催化O-去甲基化反應(yīng)生成活性M1 代謝物（O-去甲基曲馬多）［26］?；钚訫1 代謝物有2種對映體，包括［+］-O-去甲基曲馬多、［-］-O-去甲基曲馬多。前者的鎮(zhèn)痛效果較低親和力阿片受體激動劑的母體化合物曲馬多強，且為后者的100倍［24，27-28］。第2種代謝物N，O-去甲基曲馬多具有活性，并有助于產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。在CYP2B6 和CYP3A4 催化下，曲馬多會發(fā)生N-去甲基化，生成第3種無活性代謝物N-去甲基曲馬多［25］。

［+］-O-去甲基曲馬多對μ阿片受體具有較高的親和力，與N，O-去甲基曲馬多的共同作用是曲馬多產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的主要原因［24］。較其他激活阿片受體具有雙重鎮(zhèn)痛作用機制的曲馬多的鎮(zhèn)痛效果好，且成癮性和耐藥傾向較低，呼吸抑制、尿潴留及胃腸道的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。故曲馬多是較理想的緩解慢性疼痛的藥物。

4 丁丙諾啡

丁丙諾啡是μ阿片受體部分激動劑及κ 受體拮抗劑［29］，在肝臟和胃腸道中進行首過代謝，但肝臟中的Ⅰ相代謝率可能更高［30］。丁丙諾啡在肝臟中通過CYP450 酶的N-脫烷基化作用廣泛代謝，主要活性代謝物為去甲丁丙諾啡［31-32］。CYP3A4 是丁丙諾啡代謝過程中的主要CYP450 酶［33］，占80%～90%。一項利用人肝臟微粒體的研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4 和CYP2C8 均能產(chǎn)生相當(dāng)濃度的活性代謝物［34］，CYP3A5 和CYP3A7 共同參與代謝途徑［25，31］。

丁丙諾啡的N-脫烷基化主要通過CYP3A4 和CYP2C8 進行，分別生成65%和30%的去甲丁丙諾啡［29，35-36］。此外，肝微粒體酶代謝丁丙諾啡還生成了5種羥化代謝物（M1，M2，M3，M4，M5）。其中，M1和M2是丁丙諾啡的羥化形式，M3，M4，M5 是去甲丁丙諾啡的羥化形式。M1 由CYP3A4/ 5 和CYP2C8 生成，M3 由CYP3A4/5 生成。M1 幾乎完全以共軛形式出現(xiàn)在尿液中，60%～70%的M3 是共軛的［36-37］。去甲丁丙諾啡保留了丁丙諾啡25%的內(nèi)在活性，但無法有效滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其鎮(zhèn)痛作用有限［38］。

丁丙諾啡對μ阿片受體具有較強的親和力，但內(nèi)在活性弱，解離速率慢，可延長鎮(zhèn)痛時間和戒斷反應(yīng)發(fā)生的時間；通過拮抗κ 阿片受體等途徑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，耐受性出現(xiàn)更晚。此外，丁丙諾啡經(jīng)腎臟排泄少，腎功能不全患者使用丁丙諾啡較其他阿片類藥物更安全。

5 結(jié)語

除羥考酮、美沙酮、曲馬多和丁丙諾啡外，可待因［39］、哌替啶［40］、芬太尼［41］、氫可酮［42］等阿片類藥物都會通過CYP3A4 或CYP2D6 進行代謝。阿片類藥物的Ⅰ相代謝主要涉及CYP3A4 和CYP2D6 酶，且CYP450家族酶系參與了90%的藥物代謝反應(yīng)，而CYP3A4 和CYP2D6 在與CYP 相關(guān)的藥物代謝中的作用超過50%［3］。因此，通過CYP3A4和CYP2D6代謝的阿片類藥物發(fā)生藥物間相互作用的風(fēng)險很高，這些阿片類藥物都有可能與其他屬CYP3A4 和CYP2D6 酶底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑的常用藥物產(chǎn)生相互作用［43-45］。CYP3A4 和CYP2D6 底物或抑制劑會增加阿片類藥物的濃度，延長和加強鎮(zhèn)痛效果，同時增加阿片類藥品不良反應(yīng)。但服用CYP3A4和CYP2D6的誘導(dǎo)劑會降低鎮(zhèn)痛效果。

CYP3A4 抑制劑酮康唑可導(dǎo)致羥嗎啡酮濃度增加3 倍，去甲羥考酮和去甲羥嗎啡酮的AUC降低80%；CYP2D6 抑制劑奎尼丁可導(dǎo)致羥嗎啡酮和去甲羥嗎啡酮的最大血漿濃度（Cmax）降低40%，AUC降低80%，羥考酮和去甲羥考酮的AUC增加［46］；CYP3A4 誘導(dǎo)劑利福平可增加羥考酮的代謝和消除，以及藥理學(xué)作用的減弱［47］。故與CYP450 酶家族的誘導(dǎo)劑、抑制劑等藥物聯(lián)用時需調(diào)整阿片類藥物的劑量。

曲馬多主要通過CYP2D6 代謝生成O-去甲基曲馬多。CYP2D6 抑制劑奎尼丁可顯著增加曲馬多的AUC，減少O-去甲基曲馬多的AUC，且對CYP2D6的抑制作用達42 h［48］。因無法通過分開給藥克服藥物相互作用，故臨床應(yīng)避免奎尼丁與曲馬多聯(lián)用。此外，CYP3A4 抑制劑氟康唑與曲馬多聯(lián)用也可能會增加藥品不良反應(yīng)［49］。

CYP2B6 主要決定美沙酮的立體選擇性代謝。CYP3A4 抑制劑考比司他對美沙酮代謝的影響較??；CYP2B6和CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可顯著影響血漿中R/S美沙酮的比率變化［50］，可能降低美沙酮的作用。CYP2B6 抑制劑藥物較少，某些天然產(chǎn)物如二氫醉椒素、藤黃酸可能會在臨床相關(guān)濃度下抑制CYP2B6 的活性及美沙酮的代謝［51］。值得注意的是，CYP2B6 的基因多態(tài)性可影響美沙酮的血漿濃度［19］。

阿片類藥物維持治療時，很大部分患者會吸食大麻，大麻作為CYP3A4潛在抑制劑會導(dǎo)致去甲丁丙諾啡的形成減少，丁丙諾啡和去甲丁丙諾啡的濃度升高，很可能是通過抑制CYP3A4 實現(xiàn)的［52］。藥代動力學(xué)相互作用可能會導(dǎo)致阿片類藥物活性增強或改變及中毒風(fēng)險。目前，大麻素在腫瘤學(xué)和疼痛治療中的應(yīng)用越來越多，其藥物相互作用可能會在精神治療、疼痛治療、化學(xué)治療或抗凝治療中引起嚴(yán)重并發(fā)癥，故應(yīng)慎用大麻制劑。丁丙諾啡是μ阿片受體部分激動劑及κ受體拮抗劑，具有封頂效應(yīng)，可能會減少任何潛在阿片類藥物的毒性。

了解阿片類藥物在肝臟中的代謝過程，以及藥物間相互作用涉及的重疊的藥效動力學(xué)、藥代動力學(xué)，可幫助醫(yī)師提供更精準(zhǔn)的醫(yī)療信息，制訂合適的治療方案，規(guī)避在用藥過程中可能發(fā)生的藥品不良反應(yīng)。腎功能不全患者應(yīng)慎用阿片類藥物，但丁丙諾啡經(jīng)腎臟排泄很少，主要通過肝腸循環(huán)膽汁排泄，受腎功能不全影響不大［53］。與羥考酮、美沙酮、曲馬多等多數(shù)阿片類藥物相比，丁丙諾啡耐受性好，半衰期短，呼吸抑制最小，在老年、慢性腎功能不全患者中的安全閾值更高。與多種藥品聯(lián)用時，丁丙諾啡鎮(zhèn)痛較其他阿片類藥物更安全。