石燕婷,馬春林,倪 琦,林 化

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200;2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由非心源性因素引起肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷,造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,導(dǎo)致進(jìn)行性低氧性呼吸功能不全或衰竭[1]。ARDS是一種異質(zhì)性和多因素疾病,起病急,進(jìn)展快,病因復(fù)雜多樣,目前臨床上對(duì)本病尚無(wú)特效的治療方法,其患病率和病死率仍然居高不下。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的作用特點(diǎn),對(duì)于綜合調(diào)控ARDS炎癥反應(yīng)具有優(yōu)勢(shì),因此中西醫(yī)協(xié)同治療或許是一個(gè)很好的突破口。近年來(lái)許多基礎(chǔ)研究表明,利用單味中藥治療ARDS取得了良好的效果,不僅為臨床使用中藥單藥成品如中藥片劑及膠囊、中藥注射液等提供了理論依據(jù),也為更合理地應(yīng)用中藥湯劑治療ARDS提供了思路。本研究針對(duì)近年來(lái)利用單味中藥及其成分治療ARDS的研究作一綜述。

1 ARDS的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1病因病機(jī) 中醫(yī)并沒(méi)有ARDS的概念,但根據(jù)其呼吸急促、口唇及爪甲發(fā)紺、高熱等臨床癥狀等可將其歸屬于“暴喘”“喘證”“肺衰”等范疇。暴喘之名最早見(jiàn)于華佗《中藏經(jīng)》“不病而暴喘促者死”,說(shuō)明病情的兇險(xiǎn)。肺為嬌臟,主氣,司呼吸,主通調(diào)水道。邪從口鼻、皮毛而入,邪毒侵襲,損傷肺絡(luò),肺失宣降則咳嗽,肺氣郁閉則喘息,通調(diào)水道失司,水液停聚,濕阻三焦,聚而成痰。痰瘀互結(jié),亦可形成喘證。姜良鐸教授認(rèn)為ARDS應(yīng)“從狀態(tài)論治”,其核心病機(jī)為外邪犯肺、氣不攝津、氣不流津、成濕成痰,宜用補(bǔ)氣宣肺,分清泄?jié)岢灾畏╗2]。段正等[3]認(rèn)為其根本病機(jī)為肺失宣降、氣機(jī)逆亂,根本治則為宣肺化飲、宣暢氣機(jī),病理基礎(chǔ)是邪毒襲肺、肺失宣降,發(fā)病的關(guān)鍵是氣化失司、痰飲停聚,致病的根本是諸邪聚生、氣機(jī)逆亂,影響病情轉(zhuǎn)歸的根本為肺氣虛損、陽(yáng)氣暴脫?！胺闻c大腸相表里”理論來(lái)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,是中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)的基本理論之一。肺與大腸經(jīng)絡(luò)相屬,表里相通,在生理上相互聯(lián)系,在病理上相互影響。肺主氣、司呼吸,主宣發(fā)肅降,主行水。大腸主津,主傳化糟粕。肺失宣肅,大腸傳導(dǎo)無(wú)力則腸中燥結(jié),腑氣不通,影響肺氣宣降,則喘。腸熱盛灼傷血脈,熱毒煎熬,則成熱毒血瘀。二者的主要關(guān)系體現(xiàn)在氣機(jī)升降和水液代謝方面,共同參與集體免疫防護(hù)。該病可涉及肺、心、大腸、腎等臟腑,致病因素為外感如六淫及內(nèi)傷如情志、久病等,病機(jī)虛實(shí)夾雜,為熱、毒、瘀、虛等,在未來(lái)的研究中可通過(guò)臟腑及病因病機(jī)等特點(diǎn)辨證分型,在ARDS的診斷與治療中發(fā)揮重要參考作用。

1.2證型 ARDS起病急,進(jìn)展快,臨床癥狀復(fù)雜多樣。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型以陽(yáng)虛欲脫證、熱毒熾盛證、風(fēng)熱犯肺證等為主,虛實(shí)夾雜易成脫證;重度ARDS組熱毒熾盛證較輕度組多,中度ARDS組的風(fēng)熱犯肺證較重度組多[4]。有研究發(fā)現(xiàn),ARDS高?；颊叩闹嗅t(yī)證候因素多為氣虛痰熱瘀阻[5]。李玉娟等[6]經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的證型為腸熱腑實(shí)證,其次為痰熱壅肺證、熱毒壅滯證等。

2 單味藥及單味藥成分治療ARDS

目前研究表明,中西醫(yī)協(xié)同治療ARDS療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療[7]。中醫(yī)治療ARDS以治肺為關(guān)鍵,兼顧脾胃、大腸等,以清熱解毒、止咳平喘、瀉下等為主要治法[8]。許多中藥及其活性成分具有抗炎、抗氧化活性等作用,可以預(yù)防急性肺損傷(acute lung injury,ALI)[9],還可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞的可塑性,促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化,明確其分子靶點(diǎn),從而達(dá)到防治ALI的目的[10]。

2.1大黃素 大黃是蓼科大黃屬的干燥根和根莖,為苦、寒之品,歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、大腸經(jīng)、肝經(jīng)、心包經(jīng),具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)等功效。其主要成分為醌類活性成分大黃素,具有抗炎、抗氧化、抗微生物、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用[11-14]。大黃素可促進(jìn)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶釋放,有利于粒細(xì)胞的殺菌作用。有研究發(fā)現(xiàn),大黃素可以呈劑量依賴性地通過(guò)調(diào)節(jié)粒細(xì)胞功能來(lái)減輕脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的大鼠ALI,下調(diào)中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和活性氧的產(chǎn)生,上調(diào)粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌和產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外陷阱的能力[11]。有研究表明,大黃素通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)p65信號(hào)通路活化來(lái)抑制LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠炎癥反應(yīng),降低肺損傷評(píng)分、炎癥因子[白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平、支氣管肺泡灌洗液中髓過(guò)氧化物酶水平及NF-κB和DNA結(jié)合力,減輕肺損傷[12]。大黃素可通過(guò)N-末端激酶/神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基因B/即刻早期原癌基因(JNK/Nur77/c-Jun)通路有效抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI[13]。研究表明,偽麻黃堿聯(lián)合大黃素可通過(guò)血管活性腸肽/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A(VIP/cAMP/PKA)通路改善LPS誘導(dǎo)的大鼠ALI,抑制巨噬細(xì)胞M1極化及促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化,降低炎癥因子的表達(dá)[14]。上述研究揭示了大黃素治療ARDS的巨大潛力,還需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)進(jìn)一步揭示大黃素的作用機(jī)制及治療效果。

2.2姜黃素 姜黃為姜科植物姜黃的干燥根莖,為辛、苦、溫之品,歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng),具有破血行氣、通經(jīng)止痛等功效,可用于氣滯血瘀引起的胸腹痛、肢體疼痛等諸多證候。其主要成分為多酚類活性成分姜黃素,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗細(xì)胞凋亡、清除自由基等作用[15-22]。姜黃素可以抑制促炎因子,調(diào)節(jié)抗炎因子,清除活性氧,破壞冠狀病毒感染的過(guò)程,緩解炎癥引起的滲出和水腫,抑制纖維化,減輕ARDS[15]。楊茂憲等[16]在氣管內(nèi)霧化LPS建立的ARDS大鼠模型中,發(fā)現(xiàn)姜黃素可以下調(diào)Toll樣受體4(Toll-like receptors-4,TLR4)、NF-κB p65蛋白表達(dá)及TNF-α水平,減輕炎癥反應(yīng),減少氣道上皮杯狀細(xì)胞化生和黏蛋白分泌,改善纖維化。有研究表明,姜黃素可以下調(diào)TNF-α、IL-6等炎癥因子和高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、TLR4水平,改善LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI[17]。史妍等[18]研究觀察LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠肺組織中的自噬表達(dá),發(fā)現(xiàn)姜黃素能減輕炎癥浸潤(rùn),下調(diào)TNF-α、IL-6等炎癥因子水平,上調(diào)自噬相關(guān)基因和蛋白表達(dá),減輕大鼠炎癥反應(yīng)。姜黃素還能夠通過(guò)增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Trags)比例和上調(diào)其衍生的IL-10的表達(dá),從而調(diào)節(jié)ALI小鼠的M1和M2巨噬細(xì)胞的水平,促進(jìn)幼稚的CD4+T細(xì)胞分化為CD4+CD25+FOXP3+Trags來(lái)控制炎癥反應(yīng)[19]。Li等[20]利用仿生納米技術(shù)構(gòu)建藥物遞送平臺(tái),發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制促炎因子的產(chǎn)生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),減輕ALI小鼠炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征。有研究表明,在暴露于IL-17A的小鼠肺中,姜黃素可以下調(diào)參與DNA復(fù)制的微小染色體維持蛋白、增殖細(xì)胞核抗體等蛋白質(zhì)的水平[21]。Shaikh等[22]發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的ALI,抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的蛋白質(zhì)和mRNA水平,恢復(fù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)的過(guò)氧化物酶體。然而,由于姜黃素的水溶性、代謝和化學(xué)穩(wěn)定性較低,容易自氧化降解,導(dǎo)致其水解產(chǎn)物和自氧化產(chǎn)物的效應(yīng)和生物活性均明顯降低,限制了姜黃素的臨床應(yīng)用,如何提高其穩(wěn)定性和生物利用率是未來(lái)能否有效應(yīng)用姜黃素治療ARDS的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

2.3丹參酮ⅡA 丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖,為苦、微寒之品,歸心經(jīng)、肝經(jīng),具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰等功效。丹參經(jīng)分離提純出脂溶性化合物(丹參酮ⅡA),具有抗炎、抗氧化、提高耐缺氧能力、改善微循環(huán)、保護(hù)呼吸系統(tǒng)等作用。張海云等[23]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可減輕LPS誘導(dǎo)的ALI小鼠的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激。劉濤等[24]利用丹參酮ⅡA治療內(nèi)毒素導(dǎo)致的ALI大鼠,發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能降低炎癥因子,減輕炎癥反應(yīng),可能與抑制HMGB1分泌和NF-κBp65通路的激活有關(guān)。丹參酮還可以減輕LPS誘導(dǎo)的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞損傷,通過(guò)抑制長(zhǎng)鏈非編碼RNA DLX6-AS1的表達(dá)減輕ALI[25]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等,可以通過(guò)下游的多靶點(diǎn)效應(yīng)參與調(diào)節(jié)ALI。有研究表明,丹參酮ⅡA磺酸鈉可以通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路防治ALI[26]。

2.4葶藶子 葶藶子是十字花科葶藶的種子,為辛、苦、寒之品,歸肺經(jīng)、膀胱經(jīng)、大腸經(jīng),具有瀉肺平喘、行水消腫等功效。《傷寒雜病論》中應(yīng)用葶藶子治療肺系疾病。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)葶藶子的有效成分為槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等,可能通過(guò)PI3K/Akt等信號(hào)通路作用于前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶2、JUN、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等靶標(biāo)蛋白[27]。碳量子點(diǎn)是一類新興的以碳為骨架的納米材料,具有光穩(wěn)定性好、毒性小、生物相容性好、水分散性好等優(yōu)點(diǎn)。趙玉升等[28]從納米材料學(xué)角度發(fā)現(xiàn)葶藶子經(jīng)高溫炮制后產(chǎn)生了一種名為葶藶子炭納米類成分的新物質(zhì),其可能通過(guò)抑制炎癥因子分泌和減輕過(guò)度氧化應(yīng)激來(lái)減輕LPS誘導(dǎo)的大鼠ALI 。納米材料的應(yīng)用為中藥治療ARDS提供了新的技術(shù)手段。

2.5澤漆醇提物/水提物 澤漆為澤瀉科澤瀉的干燥塊莖,為甘、淡、寒之品,歸腎經(jīng)、膀胱經(jīng),具有利尿消腫、化痰散結(jié)、殺蟲(chóng)止癢等功效。澤漆的活性成分主要為二萜、黃酮、多酚等,具有抗炎、抗腫瘤、清除自由基等作用。有研究表明,澤漆醇提物對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠ALI具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與調(diào)控MAPK/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[29]。劉雅慧等[30]研究發(fā)現(xiàn),澤漆水提物含藥血清能干預(yù)LPS刺激RAW264.7細(xì)胞引起細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的異常表達(dá),降低ALI病理評(píng)分,通過(guò)下調(diào)JNK、p38、ERK1/2蛋白表達(dá),降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子分泌,減輕LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),改善肺損傷。

2.6白芍總苷 白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根,為苦、酸、微寒之品,歸肝經(jīng)、脾經(jīng),具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)等功效。其主要活性成分為白芍總苷,具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用,目前其應(yīng)用主要在風(fēng)濕免疫科、皮膚科、腎內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等領(lǐng)域[31]。白芍總苷的藥理作用研究前沿集中在巨噬細(xì)胞、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥、Toll樣受體、NF-κB、信號(hào)通路等方面,而ARDS正是與炎癥反應(yīng)失控有關(guān)的疾病。曹文婷等[32]研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷可有效降低LPS誘導(dǎo)的急性肺炎小鼠肺組織炎癥水平,并抑制IL-6/重組人信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路的活化,改善肺損傷。未來(lái),白芍總苷如何通過(guò)抗炎等作用治療ARDS是一個(gè)值得研究的方向。

2.7木犀草素 木犀草素是常見(jiàn)的天然類黃酮,存在于多種植物中,具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌等作用。有研究表明,木犀草素可以通過(guò)cGMP/PI3K通路激活肺泡上皮鈉通道來(lái)減輕肺水腫,改善LPS誘導(dǎo)的ARDS[33]。鄒國(guó)濤等[34]研究發(fā)現(xiàn),木犀草素可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路活化來(lái)降低炎癥因子水平和丙二醇含量,提高肺組織超氧化物歧化酶活力,保護(hù)幼鼠ALI。有研究表明,木犀草素可以通過(guò)抑制IκB激酶β磷酸化過(guò)程,抑制NF-κB家族信號(hào)通路,降低IL-6、TNF-α等炎癥因子,緩解大鼠體外循環(huán)動(dòng)靜脈部分流轉(zhuǎn)后的ALI,流轉(zhuǎn)前3 h霧化吸入納米木犀草素制劑效果最佳[35]。木犀草素廣泛存在,便于提取,臨床上已有多種成品,有利于將來(lái)進(jìn)行多中心大樣本的臨床試驗(yàn)。

2.8黃芩苷 黃芩為唇形科黃芩的干燥根,為苦、寒之品,歸肺經(jīng)、膽經(jīng)、脾經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng),具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎等功能。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其活性成分為黃芩苷,具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用。夏金嬋等[36]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能抑制炎癥反應(yīng),減輕LPS誘導(dǎo)的大鼠ALI,其作用機(jī)制可能與p38MAPK/NOD樣受體蛋白3(NLRP3)信號(hào)通路的活化有關(guān)。此外有研究表明,黃芩苷可以抑制大鼠肺巨噬細(xì)胞向M1表型的極化,促進(jìn)向M2表型的極化,降低M1/M2比例,從而減輕LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠肺部炎癥反應(yīng)[37]。楊冰等[38]研究發(fā)現(xiàn),黃芩苷通過(guò)抑制HMGB-1減少U937巨噬細(xì)胞的M1型極化,減輕小鼠ALI。李長(zhǎng)力等[39]研究證實(shí),黃芩苷呈劑量依賴性地上調(diào)miR-223-3p表達(dá),降低NLRP3水平,上調(diào)IL-10水平及肺泡液體清除率,下調(diào)TNF-α、IL-1β水平及肺組織含水量,從而減輕膿毒癥ALI大鼠的肺損傷。

2.9金蕎麥 金蕎麥為蓼科金蕎麥的干燥根莖,為辛、苦之品,歸肺經(jīng),具有清熱解毒、排膿祛瘀等功效,具有抗炎、清除自由基、抗腫瘤等作用。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)金蕎麥的有效成分為表兒茶素、原青花素B1、木犀草素等,NF-κB信號(hào)通路、神經(jīng)炎癥信號(hào)通路、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)通路等與急性肺損傷密切相關(guān)[40]。金蕎麥中的表兒茶素可有效抑制NF-κB中的p65蛋白磷酸化,降低TNF-α、IL-1β、NO水平,升高IL-10水平,減輕LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞引起的急性肺損傷。研究表明,金蕎麥水劑可以下調(diào)TNF-α、IL-6等炎癥因子水平,降低白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等感染指標(biāo),提高氧合指數(shù),減輕肺水腫,其治療效果與劑量有關(guān)[41]。

3 小 結(jié)

ARDS是一種異質(zhì)性和多因素疾病,起病急,進(jìn)展快,病因復(fù)雜多樣,臨床上對(duì)其尚無(wú)特效的治療方法,其病死率居高不下。而中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的作用特點(diǎn),且中藥不良反應(yīng)少,對(duì)于綜合調(diào)控ARDS炎癥反應(yīng)具有優(yōu)勢(shì),許多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明單味中藥及其有效成分對(duì)治療ARDS具有重要作用,可抑制炎癥因子和炎癥細(xì)胞,通過(guò)多條信號(hào)通路及分子靶點(diǎn),減輕炎癥反應(yīng),改善肺損傷。盡管目前單味中藥及其活性成分治療ARDS的研究不斷增加且已取得一定的成果,但許多藥物仍處于基礎(chǔ)研究階段,不僅需要進(jìn)一步研究中藥活性成分的作用機(jī)制,尋找有效的分子靶點(diǎn)及信號(hào)通路作更加深入的研究,還需要通過(guò)臨床進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其效果。如何運(yùn)用納米材料等新的技術(shù)手段研究中藥機(jī)制、如何提高中藥成分的穩(wěn)定性及生物利用率等都是將來(lái)研究中藥治療ARDS療效的關(guān)鍵點(diǎn)。在今后的研究中,需要更好地結(jié)合中醫(yī)辨證論治,進(jìn)一步深入分析中藥活性成分治療ARDS的干預(yù)機(jī)制,為更好地發(fā)揮中藥作用及中西醫(yī)協(xié)同治療ARDS提供理論依據(jù)。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。