王路瑤 韓 輝 趙 丹 房新如 劉千琢

韓輝主任醫(yī)師（以下簡稱為“韓師”）為教育部新安醫(yī)學重點實驗室學術帶頭人，安徽省委組織部“特支計劃領軍人才”，安徽省首屆衛(wèi)生健康杰出人才。其從事臨床、教學及科研工作20余年，主要的研究方向為肝豆狀核變性的基礎和臨床。其治學嚴謹，在運用中醫(yī)藥辨證治療肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害方面積累了豐富的經驗。

肝豆狀核變性(Hepatolenticular degeneration，HLD)，又稱Wilson 病，是一種由ATP7B基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。ATP7B 基因突變引起體內銅離子排泄不暢，全身各個器官及組織中有大量的銅沉積，導致肝臟、大腦和其他器官中的銅穩(wěn)態(tài)失衡，從而引起神經癥狀及肝損傷癥狀等。肝豆狀核變性在不同地區(qū)患病率具有差異性，據統(tǒng)計，世界人群的發(fā)病率約為1/10 萬～3/10 萬[1]。此外，肝豆狀核變性男性患者生殖系統(tǒng)的損害也很常見，根據有關的調查和實驗結果，男性肝豆狀核變性的病人經常會出現生殖內分泌方面的異常癥狀，青少年第二性征發(fā)育延遲的患者高達50%[2]。生殖系統(tǒng)損害已成為繼肝臟、大腦損害以外的第三大臨床表現，甚至可能作為首發(fā)癥狀出現[3]。

根據肝豆狀核變性可出現黃疸、腹水、言語不清、手抖、流涎、消化道出血、肢體扭轉、精神行為異常等臨床表現，中醫(yī)學將其歸屬于“癥瘕”“積聚”“鼓脹”“顫證”“黃疸”“癲狂”等病證范疇。現代醫(yī)學研究認為肝、腦髓是其核心病位，并與脾、腎、膽相關，涉及心、胃等臟腑。韓師通過對肝豆狀核變性中醫(yī)證候特征進行大樣本臨床調查，將該病的基本病因總結為痰濁、瘀血等病理產物長期膠著，疾病過程主要體現為痰瘀互結證[4]?！案味轨`湯”對痰瘀互結型的肝豆狀核變性患者具有良好的治療效果[5]。男性肝豆狀核變性常伴有生殖系統(tǒng)損害，在中醫(yī)理論中屬于“不育”“無子”“陽痿”“乳癘”等范疇。韓師研究發(fā)現，腎虛、痰濁及血瘀是本病的主要病因病機[6,7]，主張在“肝豆靈湯”的基礎上加用補腎藥物，在臨床上創(chuàng)制并運用“肝豆補腎湯”治療男性肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害，取得了良好療效，現將其經驗介紹如下。

1 “虛、瘀、痰、毒”為關鍵病機

1.1 先天不足，腎精素虧肝豆狀核變性作為一種神經系統(tǒng)遺傳病，基因突變是其發(fā)病的關鍵。中醫(yī)學認為，腎與基因有著密切的關系。韓師通過大樣本的中醫(yī)證候調查研究，將男性肝豆狀核變性伴生殖系統(tǒng)損害的中醫(yī)病因病機總結為腎虛為本，痰濕、瘀血為標[6]。腎為先天之本，主藏精，肝豆狀核變性患者發(fā)病早期常有肝腎不足、氣血虧虛的表現?！饵S帝內經》記載：“腎主骨，生髓，通于腦?！蹦I精不足，天癸不充，沖任失暢，會直接影響生殖功能[8]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分^“丈夫……二八，腎氣盛，天癸至……故能有子”“有其年已老而有子者……此其……腎氣有余”，指出男性生育能力的關鍵在于腎中精氣的強弱，腎或精室功能失用，則會出現男科諸證[9]。故韓師認為先天不足、腎精虧虛應是肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害發(fā)病的基礎。

1.2 銅毒內聚，痰瘀互結肝豆狀核變性的主要表現為體內銅代謝障礙，從而引起大量的銅沉積在體內多處器官。銅蘊于津液之中，在生理上通過津液輸布至身體各部位；在病理上，若津液代謝紊亂，凝結為痰，則銅隨津液的淤積而積聚，淤積日久，即為“銅毒”。臟腑虧虛或先天不足易致腎之開闔功能失調，二便不通，造成銅毒外泄之路受阻，釀生痰濁、瘀血等病理產物，從而引發(fā)不育、陽痿、乳癘等。隋代巢元方《諸病源候論》謂：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也?！泵鞔_指出痰積體內可導致多種病理變化。清·唐容川在《血證論》中亦指出“須知痰水之壅，由瘀血使然”“血積既久，亦能化為痰水”，可見痰、瘀之間有密切關系。在肝豆狀核變性的發(fā)病中，痰、瘀兩者之間存在著交互作用，常形成痰瘀互結之候[10]。痰邪阻滯氣機，氣血運行不暢，則易致血瘀，血瘀日久必然影響水液的正常代謝，易使水濕停聚而生痰，二者膠結為患，終至痰瘀交阻不通而成為本病的發(fā)病原因。男性生殖功能賴于生殖之精，生殖之精旺盛，腎氣充足，陰陽調和乃有子，若痰瘀互阻，氣血不通，無法正常輸布津液，久之氣血兩虛，陽氣也隨之虧損、削弱，生殖之精無以生長、成熟，則男子生育功能受損。

2 治法方藥

2.1 “補腎化痰，祛瘀通絡”為基本治法肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害患者，主因先天不足，腎氣素虧，銅毒內聚，痰瘀互結。唐代孫思邈云：“凡人無子，當為夫婦具有五勞七傷，虛羸百病所致，故有絕嗣之殃?！睔v代醫(yī)家在治療男性生殖系統(tǒng)損害時，多從腎論治，并重視痰濕、氣滯、血瘀等病理因素的治療。韓師認為，腎虛是肝豆狀核變性合并生殖功能損害的主要病機之一，多由于先天稟賦不足引起腎之開闔失司，腎開竅于二陰，二便功能失調，則銅毒不能排出體外，加之瘀血、痰濁等堵塞，銅毒不斷累積，則進一步釀生濕熱、痰濁等病理產物，多種致病因素相互交織、相互影響，從而導致復雜多樣的臨床癥狀。故其從“腎主生殖”理論出發(fā)，在對男性肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害的病因認識上，強調先、后天并重，結合男性肝豆狀核變性患者腎虛、痰濁、瘀血的證候特點，確立了“補腎化痰，祛瘀通絡”為男性肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害的主要治法。

2.2 肝豆補腎湯為治療通用方肝豆補腎湯主要由黃連、丹參、姜黃、大黃、雞血藤、莪術、當歸、杜仲、熟地黃、枸杞子、菟絲子、淫羊藿、益母草組成，全方不僅兼顧滋補腎虧之根本，更強調活血化瘀、祛痰散結以治其標，標本兼治，共奏補腎化痰祛瘀之功。該方是在祛痰化瘀之肝豆靈湯的基礎上，加用補腎藥物如枸杞子、熟地黃、杜仲、淫羊藿、菟絲子等而成，意在培補腎元，使腎精充盛，諸臟腑得以滋養(yǎng)，氣血運行有力，津液輸布得暢，則痰化瘀祛而絡通，故使邪去而正安。方中大黃可以促進銅從大便而出，增加糞銅量，且大黃苷還可刺激腸道運動以減少腸道對銅的吸收[11]。黃連不僅可以對腸道吸收食物中銅離子的過程產生有效的抑制作用，又能促進體內銅離子的排泄[12]。以上組方中化痰祛瘀之中藥能夠促進銅的排泄，通過減少“銅毒”在體內各個臟器的沉積而減輕損害[13]?，F代研究證實，補腎中藥可以有效地治療生殖異常[14]，對精子質量提升有明顯作用，且優(yōu)于西藥[15]。淫羊藿之有效成分淫羊藿苷可以促進睪酮合成，提高精子質量，還能促進男性生殖系統(tǒng)損傷后的恢復[16]。菟絲子能明顯改善精子質量，有效治療少弱精子癥[17]。菟絲子提取物還能升高雄性激素缺乏大鼠的血清睪酮水平，改善大鼠性器官異常[18]。杜仲與枸杞子均為入肝、腎經的中藥，具有補益肝腎之功效。杜仲葉提取物可通過清除自由基及脂質過氧化產物,對精子膜結構和功能起到保護作用[19]。枸杞子中有多種有效成分，其中枸杞多糖可明顯改善生殖功能損傷大鼠的精子質量，進而改善其生殖功能[20]。熟地黃水提物可增強抗氧化酶的活性，減輕睪丸的氧化應激，促進雄激素的生成[21]。益母草中部分化合物可以抑制雌激素磺基轉移酶的活性，從而使雌激素水平在體內保持相對平衡[22]。綜上所述，肝豆補腎湯不論是從中醫(yī)還是從西醫(yī)藥理學的角度，都具有改善男性肝豆狀核變性伴生殖系統(tǒng)損害患者激素水平的作用。韓師強調在治療男性肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害時要根據患者病程及證候變化靈活調整補腎、化痰、祛瘀藥物的比例。臨床用藥可根據具體癥狀進行化裁，如：腎虛精虧甚者，重用地黃、菟絲子、杜仲等；血瘀極為嚴重者，可用三棱、莪術以破血通經。

男性肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害的機制與其體內銅過量沉積導致生殖激素分泌異常密切相關。韓師對100 位男性肝豆狀核變性患者進行生殖激素系列檢查，發(fā)現總體生殖激素異常率高達78%[23]。補腎中藥可通過下丘腦-垂體-甲狀腺(HPT)軸改善生殖激素的合成、分泌與釋放[24]。研究證實，肝豆補腎湯可有效地改善男性 Wilson 病伴生殖系統(tǒng)損害患者血清中FSH、T等性激素水平[25]，提高肝豆狀核變性合并少、弱精子癥患者的精液質量，提高配偶受孕率[26]。動物實驗也證實，銅沉積可損害雄性肝豆狀核變性模型TX 小鼠睪丸及附睪結構，造成睪丸生精功能損害及細胞凋亡增加[27]，并影響生殖激素水平[28]。而肝豆補腎湯可以通過改善下丘腦及垂體結構損傷，促進雄激素的分泌，調節(jié)HPT 軸的功能，從而減輕生殖系統(tǒng)障礙[25]。目前西醫(yī)治療肝豆狀核變性主要采用可增加尿銅排泄的銅絡合劑如青霉胺、曲恩汀和二巰丙磺酸鈉等和減少腸道銅吸收的鋅鹽[29]，但對男性肝豆狀核變性合并生殖系統(tǒng)損害尚未有理想有效的治療方案和藥物。而中醫(yī)藥的干預既能增加糞銅、尿銅的排出量，還能提升膽道排銅力，并且具有不良反應小、可長期服用的優(yōu)勢[30]。

3 驗案舉隅

孫某，男，24歲，已婚，2022年9月12日初診。主訴：漸進性雙上肢不自主抖動1 年余。病史：患者于2021年在日常生活中出現右上肢不自主抖動，病情漸進發(fā)展，累及左上肢，經檢查后被確診為“肝豆狀核變性”，并接受二巰丁二酸膠囊、葡萄糖酸鋅片等對癥治療。刻下：雙上肢不自主抖動，右側為甚，性功能欠佳。舌暗淡，苔薄膩，脈弦澀。輔助檢查：24 h 尿銅1324.86 μg，銅藍蛋白0.042 g/L，血銅氧化酶0.019 活力單位/L，血清銅元素4.20 μmol/L；頭顱MRI 示符合肝豆狀核變性表現。查體：神清，言語欠清，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，角膜K-F環(huán)（+），雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，雙上肢不自主抖動，右側為甚，雙上肢肌張力呈鉛管樣增高，病理征（-），快速輪替動作稍笨拙，右手指鼻試驗欠準確。西醫(yī)診斷：肝豆狀核變性。中醫(yī)診斷：顫證，辨為痰瘀互結證。治法：化痰祛瘀。處方：肝豆靈湯加減。藥用：黃連10 g，姜黃6 g，大黃6 g（后下），金錢草12 g，丹參15 g，莪術8 g，雞血藤10 g。30劑，每日1劑，水煎服。

2022 年10 月13 日二診：雙上肢不自主抖動較前改善，但性功能仍欠佳，追問后發(fā)現患者性欲差，勃起慢，勃起不堅，勃起時間短，早泄，時覺腰酸乏力，胸脘痞滿，畏寒，神疲，二便正常，納、寐可。舌質暗淡，苔薄膩，脈弦澀。輔助檢查：24 h 尿銅為1493.52 μg。查體：雙側乳房女性樣改變，壓痛（-），乳頭無明顯滲液。喉結、生殖器發(fā)育正常，陰毛分布正常。西醫(yī)診斷：肝豆狀核變性。中醫(yī)診斷：顫證，辨為腎虛痰濁瘀血證。治法：補腎化痰，祛瘀通絡。處方：肝豆補腎湯加減。藥用：黃連10 g，姜黃6 g，金錢草12 g，丹參20 g，大黃6 g（后下），雞血藤10 g，莪術8 g，當歸10 g，杜仲10 g，熟地黃10 g，枸杞子10 g。30劑，煎服法同上。

2022年11月14日三診：性功能有所提高，性欲增強，勃起不堅情況改善，腰酸、乏力等癥狀亦有減輕，但仍勃起時間不長，不能完成滿意的性活動，胸脘痞悶，舌苔較前改善，脈弦澀。輔助檢查：24 h 尿銅為1560.52 μg。予原方加淫羊藿6 g、菟絲子6 g、益母草10 g。繼服30劑，煎服法同上。

2022年12月15日四診：性功能較前明顯改善，勃起時間較前延長，可完成較滿意的性活動，腰酸、乏力、胸脘痞悶不明顯，舌質淡紅，舌苔薄白，脈弦細。囑其定期復診，適度鍛煉，保持情緒舒暢，避免熬夜。予上方繼服1個月。

按 本案患者為青年男性，雙上肢不自主抖動，右側為甚，性功能欠佳，舌質暗淡，苔薄膩，脈弦澀，初診辨為痰瘀互結證，予以化痰祛瘀法治之，服藥后可見雙上肢不自主抖動癥狀好轉，但二診追問發(fā)現患者性功能差，主要表現為性欲差，勃起慢，勃起不堅，勃起時間短，早泄，時覺腰酸乏力，胸脘痞滿，畏寒，神疲，結合舌脈，辨為腎虛痰瘀互結證。治以補腎化痰，祛瘀通絡之劑。方中黃連燥濕解毒，姜黃行氣活血，共為君藥；金錢草利水滲濕通淋；丹參、雞血藤養(yǎng)血活血，通經活絡以利銅濁毒邪外排；大黃通腑利濕，攻下蕩瘀血，促進銅毒從糞便排出，減輕體內銅毒蘊蓄；由于“治痰者當需降其火，治火者必須順其氣”，故配合黃連清中下焦?jié)駸?，并加陳皮以化痰理氣；當歸養(yǎng)血和營，行血去瘀；莪術活血化瘀；其本為腎虛，故見畏寒、腰部酸痛等，故臨證配伍補腎藥物，加杜仲、枸杞子補益肝腎，加熟地黃入血分，補血滋陰以養(yǎng)肝腎。全方共奏補腎化痰祛瘀之功。三診時患者性功能有所提高，腰部酸痛、畏寒神疲等癥狀好轉，但仍感勃起時間不長，不能完成滿意的性活動，故加菟絲子、淫羊藿、益母草以加強補腎壯陽，活血化瘀之功。四診時患者癥狀好轉，故原方不變以鞏固療效。

4 結語

中醫(yī)藥在肝豆狀核變性伴生殖系統(tǒng)損害的治療中具有一定優(yōu)勢。在臨床實踐中，醫(yī)者應將傳統(tǒng)醫(yī)學與現代醫(yī)學相結合，充分利用中醫(yī)藥的優(yōu)勢對男性肝豆狀核變性伴生殖系統(tǒng)損害進行治療。韓師提出“腎虛素虧，痰瘀互結”是男性肝豆狀核變性伴生殖系統(tǒng)損害的主要病機，強調先、后天同調，體現在治法上即化痰、祛瘀、補腎三者并重，在臨床治療中取得了較為滿意的療效，值得推廣。