徐振華 向世強

摘要：目的? 探討立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療對中晚期肝癌的療效及毒副反應。方法? 收集2020年6月-2022年2月廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院收治的中晚期肝癌患者33例，采用立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療治療，分析患者臨床療效、生存情況及毒副反應。結果? 全組患者中有32例患者可評估療效，其中獲CR 1例（3.13%），PR 24例（75.00%）、SD 4例（12.50%）、PD 3例（9.38%），RR為78.13%，DCR為90.63%。32例患者總生存時間為5～26個月，中位總生存時間為12.6個月，1年的總生存率為81.25%。常見的毒副反應為血液性毒性和胃腸道反應，大部分為輕度到中度，無治療相關性死亡。結論? 立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療在中晚期肝癌中的療效確切，且安全性較高，有望彌補單一放射治療所致的不足。

關鍵詞：中晚期肝癌；立體定向放射治療；深部熱療

中圖分類號：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.021

文章編號：1006-1959（2024）11-0112-04

Clinical Application of Stereotactic Body Radiotherapy Combined with Deep Hyperthermia

in Advanced Liver Cancer

Abstract：Objective? To investigate the efficacy and toxicity of stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer.Methods? A total of 33 patients with advanced liver cancer admitted to Jinshazhou Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from June 2020 to February 2022 were collected and treated with stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia. The clinical efficacy， survival and side effects of the patients were analyzed.Results? There were 32 patients who could be evaluated for efficacy， including 1 case （3.13%） of CR， 24 cases （75.00%） of PR， 4 cases （12.50%） of SD and 3 cases （9.38%） of PD， with RR of 78.13% and DCR of 90.63%. The overall survival time of 32 patients was 5-26 months， the median overall survival time was 12.6 months， and the 1-year overall survival rate was 81.25%. The common side effects were hematological toxicity and gastrointestinal reactions， most of which were mild to moderate， and there was no treatment-related death.Conclusion? Stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia is effective and safe in the treatment of advanced liver cancer， which is expected to make up for the deficiency caused by single radiotherapy.

Key words：Advanced liver cancer;Stereotactic body radiotherapy;Deep hyperthermia

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是全世界最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是全球發(fā)病率第6位和死亡率第4位的惡性腫瘤[1]。根據(jù)國家癌癥中心收集的全國各腫瘤登記處提交的《2019中國腫瘤登記年報》[2]統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年我國肝癌發(fā)病率居癌癥發(fā)病譜第4位，死亡率高居第2位，疾病負擔較重。臨床上肝癌起病隱匿、進展迅速，易侵犯肝內(nèi)血管，有44%～62.2%的肝癌患者合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT）[3-5]，意味著絕大多數(shù)患者失去手術及根治機會。隨著醫(yī)療水平不斷的提高及治療手段的多樣化，雖然近些年晚期肝癌患者的生存期有所延長，但整體中位生存期仍十分有限，5年生存率僅12.1%[6]。肝癌的放射治療經(jīng)過多年的實踐探索[7]，已經(jīng)充分的顯示出肝癌對放療敏感，劑量越高，其治療效果越顯著[8]。但隨著劑量的增加，放射性肝病的發(fā)生率也隨之增加，與肝癌患者多有基礎性肝病、肝功能儲備有不同程度下降等因素有一定的關系[9，10]。因此，如何在不提高放射劑量的同時又能保證放射生物學效應成為臨床研究的難點。而熱療作為一種物理治療手段，通過設置一定的溫度，對患者病灶部位加熱，具有抗腫瘤作用，但單獨使用作用較弱，臨床中主要作為輔助抗腫瘤手段，常與放療聯(lián)用，已在多個瘤種中得到廣泛的應用[11]。本研究通過回顧性分析，探討立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療在不可手術切除中晚期肝癌治療中的應用價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院2020年6月-2022年2月采用立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療治療的中晚期肝癌患者33例，其中男21例，女12例，年齡31～72歲，中位年齡56歲。23例患者經(jīng)術后病理組織學或穿刺活檢確診為HCC，其中包括肝細胞癌17例，膽管細胞癌6例；10例經(jīng)臨床診斷為HCC。納入標準：①不可手術切除；②均接受過標準的一線治療（血管介入±靶向藥物）；③預計生存期>3個月；④肝功能Child-Pugh 分級為A級或B級；⑤血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖符合行放療、熱療的標準；⑥均有可測量的病灶，且病灶數(shù)目小于5個。排除標準：①有嚴重內(nèi)科疾病如心力衰竭、腦卒中、控制的感染等；②肝臟病灶接受任何方式的放射治療；③肝功能轉(zhuǎn)氨酶超過上限的3倍或Child-Pugh分級為C級；④卡氏評分（karnofsk performance score， KPS）≤60分。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情且簽署知情同意書。

1.2儀器與設備? 瓦里安Truebeam直線加速器（配置KV級CBCT圖像引導系統(tǒng)及呼吸門控系統(tǒng)）、美國第四代BSD2000深部熱療機、西門子大孔徑模擬CT定位機。

1.3方法? ①放療定位：所有患者均采用發(fā)泡膠聯(lián)合體部熱塑模進行體位固定，采用碘佛醇對比劑行增強CT定位，同時通過自由呼吸采集4D-CT圖像；②靶區(qū)勾畫：通過Eclipse TPS計劃系統(tǒng)進行增強CT及磁共振多模態(tài)融合并精準勾畫靶區(qū)，通過4D-CT評估病灶的活動度并形成ITV；③處方劑量：40～50 Gy，分割次數(shù)5～12次，中位生物等效劑量（biological equal dose， BED）為72 Gy，每周治療5次；正常肝（Liver-GTV）劑量限制：肝功能Child-Pugh A級，正常肝臟體積超過700 ml，Liver-GTV受量小于15 Gy。肝功能Child-Pugh B級，Liver-GTV受量小于6 Gy；④計劃設計：采用非均準模式（flattening filter free， FFF）、立體定向放療技術（stereotactic body radio-therapy， SBRT）進行計劃設計，65%～80%等劑量曲線包繞病灶；⑤實施治療：所有患者均采用圖像引導技術進行治療，治療前通過CBCT進行復位及調(diào)整擺位誤差；⑥熱療：同步開始熱療，熱療需經(jīng)過TPS計劃系統(tǒng)確定大體治療部位及深度，并加熱至41.5 ℃，持續(xù)30 min/次，2次/周。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效? 于治療前、治療中及治療后3個月均每1～2周復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。每3個月全面復查和評估病情一次，隨訪至2023年2月。按照RECIST 1.0版標準評估療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。其中，CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%；PD：靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶；SD：介于部分緩解和疾病進展之間。以CR+PR計算總緩解率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。

1.4.2生存情況? 總生存期（OS）指從放療開始至死亡或末次隨訪的時間。隨訪采取復查或電話詢問方式。1.4.3毒副反應評價? 按照RTOG急性放射損傷分級標準[12]進行評價，毒副反應主要評價指標為血液學[白細胞（WBC）、血小板（PLT）、中性粒細胞（N）、血紅蛋白（Hb）]、胃腸道、肝、腎功能7項指標，分為0～4級，見表1。

1.5統(tǒng)計學方法? 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以中位數(shù)表示，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1客觀療效分析? 所有患者均按計劃完成放療及熱療，隨訪過程中有1例患者未返院復查及失聯(lián)，余患者均通過復查評估療效。獲CR 1例（3.13%），PR 24例（75.00%）、SD 4例（12.50%）、PD 3例（9.38%），RR為78.13%，DCR為90.63%。

2.2 生存情況? 32例患者的總生存時間為5～26個月，中位總生存時間為12.6個月，1年的總生存率為81.25%（26/32）。

2.3毒副反應? 全組1～2級中性粒細胞減少發(fā)生率為40.63%（13/32），1～2級血小板減少發(fā)生率12.50%（4/32）。全組惡心、嘔吐等消化道反應均為1～2級，對癥處理后可恢復；治療過程有1例急性消化道出血患者，與治療無直接關系，考慮與患者基礎病情有關，對癥處理后好轉(zhuǎn)，延遲1周以后完成治療。無治療相關性死亡。

3討論

我國作為肝癌大國，80%以上患者具有基礎肝?。ㄒ腋魏透斡不?，該疾病起病隱匿、侵襲性強、進展迅速，未來一段時間內(nèi)仍然為嚴重威脅人民健康的主要惡性腫瘤之一[13，14]。盡管近些年不斷有新靶向藥物、免疫藥物進入臨床并獲得肝癌適應證[15]，但肝癌晚期的生存期及生活質(zhì)量仍然不容樂觀。立體定向放射治療作為一種新的放射治療技術，在多個病種中的療效已經(jīng)得到充分證實，其對小肝癌的治療效果與傳統(tǒng)的外科手術或射頻消融相當，可作為早期肝癌的根治性治療手段之一[16]。

放射治療（radiation theraphy， RT），主要包括三維適形放療（3 dimensional conformal radiation theraphy， 3D-CRT）、調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy， IMRT）、圖像引導放療（image-guided radiation therapy， IGRT）和立體定向放療（stereotactic body radio-therapy， SBRT）。既往臨床因放療精準度不夠、呼吸動度控制不足等因素，對正常肝組織的保護不到位，進而導致不可逆的肝功能損傷，因此放療很少應用于HCC患者的治療。自從CT技術應用于RT計劃中后，目前SBRT放射治療技術已成為治療晚期HCC的一種有效而安全的技術[17]，既可以充分地給予腫瘤病灶高殺瘤劑量（有效性），又可以將放射性肝病的風險降至最低（放射性肝病發(fā)生率<5%）[18]。SBRT具有高生物有效劑量、高局控率、侵襲性小等特點，可在短期（通常1～2周左右）內(nèi)完成[19，20]。但放療畢竟是局部治療，對于中晚期肝癌來說，仍然需要一個綜合的治療方案才能取得更佳的治療效果及生存期。van der Zee J等[21]研究表明，熱放療治療晚期宮頸癌3年的病灶控制率和生存率得到明顯改善?？紤]原因為，熱療的機制主要包括以下方面：對腫瘤細胞直接殺傷作用；對腫瘤血管的影響；可引起腫瘤細胞的凋亡；提高機體免疫力；熱休克蛋白的表達在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。隨著科學技術的發(fā)展，熱療的相關設備逐漸更新進步，近年來相關研究逐漸增多。熱療作為輔助抗腫瘤的手段之一，與放療有相互協(xié)同增敏的作用。本研究結果顯示，所有患者均能順利完成治療，耐受性良好，毒副反應較小，部分病例毒副反應表現(xiàn)為1～2級，未發(fā)生3級以上的不良反應，未發(fā)生治療相關死亡，因此安全性較高。肝癌作為我國的常見惡性腫瘤，近10年生存率未獲明顯提高，新的治療模式一直在不斷的探討之中，SBRT應用于早期肝癌的療效已經(jīng)得到證實，但對于中晚期肝癌病灶較大、浸潤范圍較廣、常合并血管侵犯等特點，SBRT無法有效提高生物劑量，生物效應大打折扣。而聯(lián)合深部熱療可以有效增加腫瘤細胞對于放療的敏感性，從而提高療效，在中晚期肝癌的治療中有著積極的作用。但因本研究為回顧性分析，且樣本量有限，未來仍需大樣本前瞻性隨機對照研究進一步評價SBRT治療聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌的局部控制情況及遠期療效。

綜上所述，立體定向放射治療聯(lián)合深部熱療在中晚期肝癌中的療效確切，且安全性較高，有望彌補單一放射治療所致的不足。

致謝：感謝廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)支持。

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