蘇天霞 王璽

摘要：下腰痛是由一種或多種已知或未知的疾病引起的一種臨床癥狀，隨著全世界人口的日益增長(zhǎng)和老齡化加劇，下腰痛的發(fā)病率也逐年增高。椎體Modic改變（MCs）是椎體骨髓內(nèi)的變化在磁共振成像（MRI）中的視覺信號(hào)表現(xiàn)。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)不同MCs表現(xiàn)分別代表著不同的病理改變，目前大量的研究表明ModicⅠ型改變與下腰痛密切相關(guān)。Modic源性下腰痛的病因尚不明確，但與椎間盤退改變、終板損傷、感染、免疫反應(yīng)等因素密不可分，本文就近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)Modic源性下腰痛的病因?qū)W研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療Modic源性下腰痛提供指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：Modic改變；下腰痛；病因?qū)W

中圖分類號(hào)：R681.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.036

文章編號(hào)：1006-1959（2024）11-0170-05

Research Progress on the Etiology of Modic Low Back Pain

Abstract：Low back pain is a clinical symptom caused by one or more known or unknown diseases. With the increasing population and aging of the world， the incidence of low back pain is increasing year by year. Vertebral Modic changes （MCs） are visual signals of changes in the vertebral bone marrow in magnetic resonance imaging （MRI）. With the deepening of research， it has been found that these different MCs represent different pathological changes. At present， a large number of studies have shown that Modic type Ⅰ changes are closely related to low back pain. The etiology of Modic low back pain is not clear， but it is closely related to intervertebral disc degeneration， endplate injury， infection， immune response and other factors. This article reviews the research progress of etiology of Modic low back pain at home and abroad in recent years， in order to provide guidance for clinical treatment of Modic low back pain.

Key words：Modic change;Low back pain;Etiology

下腰痛（low back pain， LBP）是由一種或多種已知或未知的疾病引起的一種癥狀，通常是指位于肋骨下緣和臀紋之間部位的疼痛，往往還伴隨有一側(cè)或雙側(cè)下肢的疼痛[1]。無論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是欠發(fā)達(dá)國(guó)家，下腰痛已經(jīng)成為導(dǎo)致殘疾的主要原因，從年齡來說，下腰痛是各年齡組都普遍存在的臨床癥狀[2，3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]，2015年全球下腰痛的患病率約為7.3%，這就意味著全世界有5.4億人被下腰痛困擾。僅丹麥每年就有580萬人因下腰痛請(qǐng)假，每年因此產(chǎn)生的社會(huì)成本達(dá)9億歐元[5]。近年來，隨著全世界人口的日益增長(zhǎng)，人口老齡化日益加劇，下腰痛患病率也隨之升高，已經(jīng)成為人們關(guān)注的社會(huì)公共問題，但是目前對(duì)于下腰痛除了腰椎骨折、腰椎感染、惡性腫瘤等明確的診斷外，對(duì)于大多數(shù)患者仍無法確診，只有約20%的下腰痛患者可以根據(jù)病理、解剖實(shí)體確診[6]，因此下腰痛的診斷對(duì)臨床醫(yī)生來說仍是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。隨著核磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）技術(shù)在臨床中的日益普及，成為了診斷下腰痛可能病因的重要工具。1988年，Modic MT等[7]發(fā)現(xiàn)了終板和脊柱骨髓在MRI T1、T2加權(quán)上的三種不同表現(xiàn)并稱為Modic改變：Ⅰ型代表骨髓水腫和炎癥反應(yīng)，Ⅱ型代表骨髓缺血紅骨髓向黃色脂肪骨髓轉(zhuǎn)換，Ⅲ型代表軟骨下骨硬化。雖然迄今為止仍不明白下腰痛患者中Modic改變的臨床意義，但研究表明腰椎I型Modic改變不僅與下腰痛顯著性相關(guān)，還是可能是導(dǎo)致下腰痛的獨(dú)立因素之一[8]。本文就Modic源性下腰痛病因?qū)W國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展作一綜述，以期為其臨床治療提供參考。

1椎間盤的退行性變化

椎間盤內(nèi)的退行性過程會(huì)導(dǎo)致更大的軸向載荷使椎體終板上的應(yīng)力增加，這種變化可能會(huì)繼發(fā)影響局部骨髓環(huán)境[7]。有學(xué)者[9]通過對(duì)大鼠的尾端進(jìn)行慢性軸向加壓誘導(dǎo)出椎體內(nèi)黃骨髓向紅骨髓轉(zhuǎn)換，發(fā)現(xiàn)了血管增生的改變。ModicⅠ型改變可能是椎間盤退變時(shí)脊椎骨髓損傷的亞急性修復(fù)性反應(yīng)，生物力學(xué)研究表明[10]，當(dāng)軸向載荷增加時(shí)，應(yīng)力會(huì)使終板發(fā)生慢性微損傷，引起軟骨下不全骨折產(chǎn)生反應(yīng)性骨髓水腫。有學(xué)者[11]對(duì)36只靈長(zhǎng)動(dòng)物狒狒椎間盤進(jìn)行化學(xué)酶注射或椎間盤切除術(shù)建立椎間盤退變的加速模型發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)椎間盤椎體內(nèi)的骨髓細(xì)胞發(fā)生了衰竭，骨小梁出現(xiàn)了微骨折。

Modic改變通常始于臨近終板處的退變椎間盤，而且Modic改變的范圍越大，臨近椎間盤信號(hào)也會(huì)越低，高度也會(huì)下降，膨出面積增大的可能性也會(huì)越大[12-14]，這些發(fā)現(xiàn)為椎間盤退變和Modic改變之間的聯(lián)系提供了令人信服的證據(jù)。Kumarasamy D等[15]通過對(duì)接受微創(chuàng)椎間盤切除術(shù)的腰椎間盤突出癥患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，雖然術(shù)后患者神經(jīng)根性疼痛均獲得了顯著改善，但Modic組背痛評(píng)分、Oswestry殘疾指數(shù)（Oswestry Disability Index， ODI）評(píng)分更差，且術(shù)后Modic組有4例患者發(fā)生了椎間盤炎，非Modic組只有1例患者發(fā)生術(shù)后椎間盤炎，說明Modic改變與下腰痛關(guān)系密切，椎間盤退變能促進(jìn)脊椎的Modic改變。Sun Y等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，有Modic改變的頸椎病患者頸痛的發(fā)病率高于無Modic改變的患者且伴有Modic I型改變的患者更多，其次是Modic II型改變。

Modic改變?cè)谙卵底畛Ｒ姡@可能是由于與上位椎體相比，下腰椎椎體水平施加的壓力和剪切力相對(duì)較大所致[17]。過度的機(jī)械負(fù)荷不僅破壞了椎間盤的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致了椎間盤退變，還能引發(fā)一系列細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)，導(dǎo)致椎間盤的進(jìn)一步的破壞。椎間盤中促炎細(xì)胞因子水平的升高與病理性椎間盤退變、下腰痛的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明[18]，P38的磷酸化可以激活環(huán)狀成纖維細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生大量促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF-α和IL-8），這些炎性細(xì)胞因子又能通過正反饋進(jìn)一步誘導(dǎo)P38的激活，這種炎癥和組織損傷的循環(huán)可觸發(fā)NF-kβ向細(xì)胞核的易位，調(diào)控其靶基因，產(chǎn)生膠原蛋白酶和COX-2并促進(jìn)急性炎癥向慢性炎癥的進(jìn)展。

此外，這些促炎性因子還可以觸發(fā)細(xì)胞啟動(dòng)一系列分解代謝程序，刺激組織的修復(fù)和重建，產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白9、基質(zhì)金屬蛋白13，可以擴(kuò)散到鄰近椎體的骨髓組織，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)，刺激椎體內(nèi)血管和肉芽組織的形成[19，20]。在炎癥條件下椎間盤和免疫細(xì)胞共同產(chǎn)生的神經(jīng)源性因子，誘導(dǎo)背根神經(jīng)節(jié)中與疼痛相關(guān)的陽(yáng)離子通道的表達(dá)，這些離子通道的去極化促進(jìn)了椎間盤源性疼痛和根性疼痛，并加強(qiáng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的椎間盤退化[21]。

2終板損傷

終板是椎間盤的重要組成部分，它不僅可以為椎間盤提供營(yíng)養(yǎng)，還能維持椎間盤的完整性和彈性。終板損傷是椎間盤退變的重要起始因素，雖然椎體的Modic改變對(duì)椎間盤退變的特異性很高，但是大多數(shù)情況下單純椎間盤退變并不一定會(huì)誘發(fā)椎體的Modic改變[22]，終板損傷可能是敏感性和特異性差異的原因[13]。終板損傷不僅可以促進(jìn)椎間盤退變，椎體Modic的改變，還能預(yù)測(cè)Modic發(fā)生可能的椎體[23]。終板損傷增加椎體骨內(nèi)的壓力，導(dǎo)致椎間盤內(nèi)應(yīng)力的集中，破壞其細(xì)胞代謝，促進(jìn)椎間盤和椎體間液體對(duì)流的增加，炎性因子和細(xì)胞代謝產(chǎn)物椎體內(nèi)的積累也會(huì)誘發(fā)相應(yīng)椎體發(fā)生骨髓的Modic改變[24-27]。

終板損傷后的臨床病理學(xué)表現(xiàn)是以慢性炎癥、纖維化和高骨轉(zhuǎn)換為特征的失敗性愈合反應(yīng)，在慢性炎癥環(huán)境下，神經(jīng)生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)椎基神經(jīng)長(zhǎng)入椎間盤使纖維環(huán)和終板區(qū)域，使這些區(qū)域的神經(jīng)密度明顯增加，同時(shí)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的敏感性也異常增加，誘發(fā)疼痛[13，28]。Masala S等[29]對(duì)218例保守治療無效的ModicⅠ型下腰痛患者應(yīng)用硫酸鈣和羥基磷灰石可吸收骨水泥椎體增強(qiáng)術(shù)治療，172例（79%）患者術(shù)后即表現(xiàn)出良好的治療效果，1個(gè)月后患者的ODI值平均下降34.1%，VAS評(píng)分下降3.2%，這種可吸收骨水泥通過發(fā)熱可以滅活椎體內(nèi)椎基神經(jīng)，并增強(qiáng)椎體的強(qiáng)度，緩解腰部疼痛癥狀。Becker S等[30]于2017年首先采用椎體內(nèi)椎基神經(jīng)射頻消融術(shù)治療16例ModicⅠ型或Ⅱ型改變的慢性腰痛患者并隨訪1年，發(fā)現(xiàn)所有患者VAS評(píng)分和ODI指數(shù)較術(shù)前明顯改善。有韓國(guó)學(xué)者通過對(duì)14例病程大于6個(gè)月，至少4個(gè)月保守治療無效的ModicⅠ型或Ⅱ型改變的慢性腰痛病患者行經(jīng)皮行內(nèi)鏡下硬膜外椎基神經(jīng)激光消融術(shù)，平均隨訪（15.3±2.67）個(gè)月，術(shù)后VAS評(píng)分明顯改善，根據(jù)Macnab標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，92.85%的患者預(yù)后良好[28]。Conger A等[31]通過系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧在Ⅰ型或Ⅱ型Modic改變的慢性腰痛患者發(fā)現(xiàn)，椎體內(nèi)椎基神經(jīng)射頻消融術(shù)可有效改善慢性腰痛患者的疼痛和功能障礙。

基于以上研究發(fā)現(xiàn)通過減少椎體內(nèi)神經(jīng)密度和敏感性是可靠的治療策略。國(guó)際脊柱外科手術(shù)學(xué)會(huì)指南也推薦采用椎體內(nèi)椎基神經(jīng)射頻消融術(shù)（intraosseous basivertebral nerve ablation， IBNA）治療Ⅰ型或Ⅱ型Modic改變引起的慢性下腰痛[32]。通過抑制椎體內(nèi)炎癥反應(yīng)，滅活椎體內(nèi)神經(jīng)末梢，也成為治療下腰痛的發(fā)展方向。

3感染

2001年，Stirling A等[33]首次提出了痤瘡丙酸桿菌感染可能是坐骨神經(jīng)痛的致病原因。有學(xué)者[34]認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌作為皮膚毛囊和口腔內(nèi)的常見菌群，它們經(jīng)常在刷牙時(shí)侵入循環(huán)系統(tǒng)，由于血流的有氧環(huán)境，它們不會(huì)立即對(duì)宿主的健康構(gòu)成威脅，當(dāng)宿主的椎間盤髓核突出進(jìn)入椎管后髓核及周圍開始出現(xiàn)新毛細(xì)血管化，這些低毒力的厭氧細(xì)菌趁機(jī)進(jìn)入無血管的椎間盤內(nèi)引起感染，而感染產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子或微生物的代謝產(chǎn)物通過終板進(jìn)入鄰近椎體發(fā)生ModicⅠ改變。

通過分析近年來的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，接受脊柱手術(shù)的人群中存在細(xì)菌，其中痤瘡桿菌是最常見的細(xì)菌，中度證據(jù)表明低毒性細(xì)菌在腰椎間盤突出癥引起的下腰痛中發(fā)揮作用，中度證據(jù)表明細(xì)菌感染與腰椎間盤突出癥引起的Modic Type Ⅰ改變之間存在關(guān)系[35]。Albert HB等[36]對(duì)162例ModicⅠ型改變的慢性下腰痛患者進(jìn)行100 d阿莫西林-克拉維酸或安慰劑雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示使用抗生素治療的患者所有臨床測(cè)量參數(shù)均獲得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，認(rèn)為對(duì)于慢性下腰痛的ModicⅠ型患者如果所有其他治療方案都失敗時(shí)可考慮使用抗生素治療，支持了細(xì)菌感染可能是這些患者的病因。Br?ten LCH等[37]將180例患有慢性下腰痛、既往有椎間盤突出和Ⅰ型（n=118）或Ⅱ型（n=62）Modic變化的患者隨機(jī)分為阿莫西林組或安慰劑組，經(jīng)過3個(gè)月治療后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比， 3個(gè)月的阿莫西林治療并沒有提供重要的臨床獲益，結(jié)果不支持使用抗生素治療慢性下腰痛和Modic變化。

因此，目前矛盾的研究結(jié)果還無法肯定細(xì)菌感染就是Modic源下腰痛的病因之一。除了痤瘡丙酸桿菌，近年來還發(fā)現(xiàn)其他細(xì)菌，甚至病毒與下腰痛相關(guān)，但是對(duì)于以痤瘡丙酸桿菌為主的椎間盤低毒性細(xì)菌感染學(xué)說目前仍未達(dá)成一致，需進(jìn)一步深入研究。

4免疫反應(yīng)

椎間盤是人體最大的無血管器官，致密的纖維環(huán)和軟骨終板包裹髓核共同組成血髓核屏障，可以限制免疫細(xì)胞和免疫介質(zhì)進(jìn)入髓核組織，但如果血髓核屏障被破壞，髓核就會(huì)暴露于機(jī)體的免疫系統(tǒng)，引起自身免疫反應(yīng)，椎間盤的免疫特權(quán)地位對(duì)它的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和正常功能至關(guān)重要[38]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤免疫特權(quán)的發(fā)生不僅是簡(jiǎn)單的生理屏障，還與FasL的局部表達(dá)相關(guān)。FasL是TNF家族的一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，它可以誘導(dǎo)Fas三聚體的形成，這種三聚體可以招募并和細(xì)胞質(zhì)銜接蛋白的N端死亡域、Fas相關(guān)死亡域結(jié)合，將凋亡信號(hào)傳遞給半胱天冬酶原-8，共同組成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，繼續(xù)激活下游的效應(yīng)蛋白發(fā)生蛋白酶的水解并出現(xiàn)一系列的酶聯(lián)反應(yīng)，最終DNA降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[39]。Wang F等[40]通過對(duì)56例ModicⅠ、Ⅱ腰椎間盤退變患者的椎體終板組織進(jìn)行免疫組化和DNA劃痕標(biāo)記試驗(yàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as受體在終板細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，退變椎間盤終板細(xì)胞中Fas受體的表達(dá)和凋亡程度明顯高于非退變椎間盤的終板細(xì)胞，認(rèn)為退變的椎間盤終板可能發(fā)生Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，終板的變性改變可能促進(jìn)退變椎間盤終板細(xì)胞的凋亡。

雖然椎間盤微小病變可能使髓核的抗原物質(zhì)暴露于免疫系統(tǒng)，引起初步的免疫反應(yīng)，隨后大量的炎性細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子被招募導(dǎo)致椎間盤的炎性反應(yīng)，加劇椎間盤的退變，但是有一部分免疫細(xì)胞群可以清除細(xì)胞碎片，分泌抗炎細(xì)胞因子，有利于椎間盤病變的愈合，對(duì)椎間盤維持免疫特權(quán)，恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)有一定幫助[38]。有學(xué)者[41]在椎間盤源性腰痛患者的腰椎間盤的肉芽組織區(qū)中發(fā)現(xiàn)存在著大量的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，并認(rèn)為這些巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞在椎間盤退變的修復(fù)中起著關(guān)鍵作用。

然而，巨噬細(xì)胞和少量T淋巴細(xì)胞也對(duì)突出髓核的吸收也時(shí)常出現(xiàn)，這在一定程度上緩解了突出髓核對(duì)神經(jīng)根的壓迫，緩解突出髓核導(dǎo)致的神經(jīng)根性疼痛，對(duì)下腰痛起到了有益作用[42]。雖然在大多數(shù)情況下，下游放大的炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體是有害的，但是現(xiàn)有證據(jù)也表明在退變椎間盤中調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)對(duì)髓核的免疫特權(quán)恢復(fù)至關(guān)重要，也是有益的。由此可見，髓核引起的免疫反應(yīng)沒有絕對(duì)的利與弊，雖然目前大多數(shù)人的認(rèn)識(shí)仍停留在危害方面，但對(duì)于免疫反應(yīng)的有益影響很值得進(jìn)一步研究。

5總結(jié)與展望

Modic源性下腰痛與腰椎間盤退變、終板損傷、感染、免疫反應(yīng)息息相關(guān)，此外，老齡化、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙、遺傳等也與Modic源性下腰痛的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Modic源下腰痛的發(fā)病過程并不是完全獨(dú)立的，而是緊密相連的。椎間盤的退變，終板的輕微損傷是這一過程的開始，與任何創(chuàng)傷性損傷一樣，該損傷會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，并以終板和鄰近骨髓水腫為特征。血髓核屏障的破壞，使源自椎間盤的物質(zhì)暴露機(jī)體的免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步放大了機(jī)體原有的炎癥反應(yīng)。病變椎間盤的促炎性物質(zhì)隨后會(huì)擴(kuò)散到鄰近椎體的骨髓，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)，免疫反應(yīng)使相應(yīng)椎體的椎體內(nèi)出現(xiàn)水腫和新生血管。與此同時(shí)，椎間盤組織中破壞的終板和血管通透性的增加使某些患者血液中早已存在的低毒細(xì)菌很容易擴(kuò)散到病變椎間盤。椎間盤內(nèi)的厭氧環(huán)境又為這些微生物提供了理想的生長(zhǎng)環(huán)境，厭氧菌進(jìn)駐椎間盤后進(jìn)一步繁殖，感染椎間盤周圍骨髓組織，刺激周圍神經(jīng)組織發(fā)生疼痛。因此，Modic源性下腰痛是繼發(fā)于終板損傷或椎間盤退變，隨后的炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)、免疫反應(yīng)、疊加的低級(jí)別感染或所有這些過程的組合，刺激周圍神經(jīng)發(fā)生的疼痛。

或許是因?yàn)镸odic源性下腰痛的病因和潛在發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，臨床醫(yī)師常常容易忽略Modic源性下腰痛，臨床中也對(duì)其治療缺乏相應(yīng)的共識(shí)。未來需要繼續(xù)建立Modic關(guān)鍵特征的動(dòng)物模型來深入研究Modic源性下腰痛的發(fā)病機(jī)制和治療方法，擴(kuò)大臨床研究來篩選出更加可靠的治療方案。下腰痛患者中的Modic改變，不能僅僅認(rèn)為只是一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)，它可能是一種潛在的病理學(xué)過程，需要成為臨床醫(yī)師的治療目標(biāo)，需引起臨床醫(yī)師的重視。

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