安緒平 張文杰 楊曉娟

摘要：布魯氏桿菌病簡稱布病，農牧業(yè)發(fā)達的北方是其高發(fā)地區(qū)。該病的治療在國內外都有一個相對成熟的方案，但部分患者的治療效果仍不理想，早發(fā)現(xiàn)、早治療對布病患者預后有重要意義。布魯氏桿菌可感染多系統(tǒng)，除骨骼、脊柱、神經系統(tǒng)外，還可造成肝臟、心血管、雙眼等感染，臨床表現(xiàn)復雜多樣。本文對布魯氏桿菌種類及結構，常見感染部位及機制進行了綜述。

關鍵詞：布魯氏桿菌；骨關節(jié)；神經型布魯氏菌病

中圖分類號：R516.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.038

文章編號：1006-1959（2024）11-0180-04

Study on the Infection Site and Mechanism of Brucellosis

Abstract：Brucellosis is referred to as brucellosis. The northern region is a high incidence area of brucellosis due to the development of agriculture and animal husbandry. The treatment of the disease has a relatively mature program at home and abroad， but the treatment effect of some patients is still not ideal. Early detection and early treatment are of great significance to the prognosis of brucellosis patients. Brucella can infect multiple systems. In addition to bone， spine and nervous system， it can also cause liver， cardiovascular， binocular and other infections. The clinical manifestations are complex and diverse. In this paper， the species and structure of Brucella， common infection sites and mechanisms is reviewed.

Key words：Brucellosis;Bone and joint;Neurobrucellosis

布魯氏桿菌病，簡稱布病，又名地中海弛張熱、馬耳他熱、波浪熱或波狀熱，是布魯氏菌屬細菌感染導致的常見人畜共患疾病，在全球范圍內廣泛傳播。2020年我國報告的布氏桿菌病病例數(shù)為47 245例，2021年則為69 767例，發(fā)病率增加了46.9%。布魯氏桿菌病具有明顯的人群聚集、地域聚集、季節(jié)性分布等特點[1]。近年來表現(xiàn)出上升趨勢，提示布魯氏桿菌病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療仍是目前的主要研究熱點之一。布魯氏桿菌除直接與骨細胞等作用損傷機體外，還可影響某些關鍵蛋白、細胞因子表達進而影響機體，對流行病學史不詳?shù)幕颊?，一旦表現(xiàn)出上述感染應盡早完善布病篩查與診治，避免病程過長造成不可逆的損傷。本文通過闡述布魯氏桿菌種類及結構，進而分析布魯氏桿菌感染骨關節(jié)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及神經系統(tǒng)的臨床特點，并對相應的最新發(fā)病機制做一綜述。

1布魯氏桿菌種類及結構

目前已被成功分離出的布魯氏桿菌共有12種，牛、羊、犬及豬等是主要宿主。馬耳他布魯氏菌（羊種布魯氏菌，B.melltensis）、流產布魯氏菌（牛種布魯氏菌，B.abortus）及豬種布魯氏菌 （B.suis）是導致人體感染的主要原因。此外，還在某些布病患者體內分離出了罕見的鯨類海洋布魯氏菌（B.ceti）、鰭足類海洋布魯氏（B.pinipialis）、菌株B01及菌株B02等[2]。布魯氏桿菌細胞膜結構可分為3層，從內層到外層依次為細胞質膜、外周胞質膜與外膜。布魯氏桿菌可累及全身多器官、多系統(tǒng)，發(fā)熱、多汗、乏力、骨關節(jié)痛、局部膿腫形成等是布魯氏桿菌感染的常見癥狀[3]，也可累及主動脈導致感染性主動脈瘤、布菌性心內膜炎等[4，5]。考慮到布魯氏菌感染具有非特異性，對于考慮布魯氏桿菌感染的患者，應進行多系統(tǒng)、多器官癥狀分析盡量避免漏診。

2骨關節(jié)系統(tǒng)

脊柱、骨骼是布魯氏菌感染最常累及的部位。布魯氏桿菌感染后通常表現(xiàn)為劇烈的腰背部疼痛、脊髓壓迫、日?；顒邮芟?，甚至可能出現(xiàn)不可逆的永久性損傷。對于布魯氏菌感染性脊柱炎的人群特點進行分析，發(fā)現(xiàn)40～60歲的男性農牧民是主要的感染人群，經常規(guī)治療后僅76%患者的功能得到良好恢復[6，7]。

布魯氏桿菌是一種兼性胞內寄生菌，可以直接與骨細胞、成骨細胞、滑膜細胞等作用影響骨關節(jié)系統(tǒng)，也可以通過調節(jié)免疫因子進而間接影響骨關節(jié)系統(tǒng)[8]。骨細胞是骨組織的主要組成部分，布魯氏桿菌感染宿主后，可以直接進入細胞核內，直接影響細胞調節(jié)功能[9]。布魯氏桿菌直接侵入成骨細胞并進行復制[10]，可以抑制骨細胞的進一步分化，導致骨質流失并表現(xiàn)出功能障礙。布魯氏桿菌可以間接影響骨功能，通過下調縫隙連接蛋白Cx43的表達，抑制成骨細胞分化進而影響骨重塑[11]，也可以傳遞骨分解代謝的信號加速骨質分解，進一步表現(xiàn)出骨骼系統(tǒng)的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，布魯氏桿菌可以誘導骨細胞凋亡，當骨細胞水平明顯下降時，除了骨質流失外，還導致其表達的骨橋蛋白、整合素ɑνβ3水平明顯下降；這一反應進一步減少了透明質酸的含量，給關節(jié)軟骨的修復及代謝穩(wěn)態(tài)的維持帶來了持續(xù)的損傷[11，12]，并導致骨細胞、破骨細胞等表達核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細胞介素（IL）-17等進一步加劇骨損傷，同時調動免疫細胞參與不斷增強的炎癥反應對機體造成進行性損傷。這是導致布菌性骨關節(jié)炎的重要作用機制之一。有研究[13，14]對布菌性脊柱炎患者分析發(fā)現(xiàn)，布魯氏桿菌感染時，肥大細胞等發(fā)生不同程度的激活，上調P38MAPK、NF-κB等表達水平，誘導血液中IL-1β、IL-6、IL-4、TNF-α、IFN-γ、CXCR3等炎癥因子水平升高，骨組織周圍這些炎癥因子的水平也隨之增加，這進一步說明了布魯氏桿菌可以與免疫細胞作用，激發(fā)炎癥反應從而導致骨組織的持續(xù)受損。此外，IL-6、TNF-α、IL-4等水平的升高與布菌性脊柱炎疼痛程度也密切相關，當疼痛程度越強時炎癥因子水平相應升高。高水平IL-4抑制Th1細胞增殖，減弱了體內細胞免疫的強度，為布魯氏桿菌逃避免疫清除提供了條件[15]。

3泌尿生殖系統(tǒng)

泌尿生殖系統(tǒng)是布魯氏桿菌感染累及的另一重災區(qū)[16]。對布魯氏桿菌感染的適齡期男女進行分析發(fā)現(xiàn)，感染后均表現(xiàn)出不同程度的睪丸炎、附睪炎、子宮內膜炎、卵巢炎、輸卵管炎等，且男性感染生殖系統(tǒng)感染后表現(xiàn)出顯著睪丸水腫，伴有發(fā)熱、疼痛等臨床表現(xiàn)。也可影響腎小球、腎小管、腎盂等生理功能，導致腎功能損傷[17，18]。對此類患者進行規(guī)范的抗布魯氏桿菌治療后，癥狀明顯改善。

Alarbid A等[19]和Bapir R等[20]通過對分析急性附睪-睪丸炎患者臨床特點進行分析發(fā)現(xiàn)，9%的患者均為布魯氏桿菌感染陽性，淋巴細胞含量明顯升高，需進一步與睪丸腫瘤鑒別。部分患者感染布魯氏桿菌后，睪丸未見明顯炎癥反應，炎癥細胞未見明顯異常，臨床可見睪丸占位性改變，規(guī)范執(zhí)行抗菌治療方案時，睪丸占位減小。因此，對流行病學接觸史合并有睪丸異常，應進一步排除布魯氏桿菌性睪丸炎可能。布魯氏桿菌感染導致腎小球、腎小管、腎間質等多處損傷?？共剪斒蠗U菌感染治療6周，表現(xiàn)出明顯的腎病綜合征、腎功能衰竭等癥狀；行腎臟穿刺活檢顯示毛細血管內增生性腎小球腎炎伴少量新月形形成，免疫熒光染色僅顯示C3陽性染色[21]，這進一步證明了在布魯氏桿菌感染慢性化過程中，腎病綜合征、急性腎損傷及冷球蛋白血癥等可以共存，提示布魯氏桿菌可能直接影響腎小球等，也可激發(fā)免疫反應，造成免疫復合物沉積加重腎臟損傷。對于此類患者減少免疫復合物沉積是治療的一個重要方面，糖皮質激素治療的選擇時期顯得尤為重要。通過觀察小鼠妊娠前后子宮的變化，發(fā)現(xiàn)布魯氏桿菌對非妊娠子宮有更強的侵襲能力并在其中定居，通過誘導調節(jié)性T細胞等炎細胞聚集并高表達腫瘤壞死因子受體Ⅱ（TNFR2）進削弱子宮對感染的清除能力，從而減少成功懷孕的次數(shù)，導致布魯氏桿菌長期潛伏[22]。布魯氏桿菌不僅導致生殖系統(tǒng)的慢性炎癥，也在一定程度影響生育能力。因此，早期診斷并開始治療布魯氏桿菌病可以在一定程度上減少泌尿生殖系統(tǒng)的損傷，減少對人體的長期危害。

4神經系統(tǒng)

布魯氏桿菌侵犯神經系統(tǒng)稱為神經型布魯氏菌病，這類疾病具有發(fā)病率低、診斷困難、預后差等特點[23]。分析神經型布魯氏菌病患者的臨床特點，發(fā)現(xiàn)多表現(xiàn)出急性腦脊髓炎、局灶性腦炎等神經系統(tǒng)感染特點[24，25]，部分患者腦脊液中雖未有明顯的布氏桿菌感染證據，但規(guī)范抗菌治療均可明顯改善患者預后。Dhar D等[26]指出某些具有雙耳聽力喪失、急性腦梗死、單純顱內壓升高等表現(xiàn)的患者[27，28]，進行規(guī)范治療后癥狀均改善。這提示神經型布魯氏菌病具有非特異性的臨床表現(xiàn)。復雜的發(fā)病機制可能是導致其臨床表現(xiàn)多樣化的原因之一。血腦屏障是神經系統(tǒng)重要防護屏障之一，布魯氏桿菌無法直接穿透血腦屏障，但可以通過影響血腦屏障、單核細胞、中性粒細胞等感染神經系統(tǒng)。布魯氏桿菌粘附于人腦微血管內皮細胞并大量復制，誘導單核細胞聚集、吞噬布魯氏桿菌，形成單核細胞-布魯氏桿菌復合體，該復合體可穿透人腦微血管內皮細胞。布魯氏菌脂蛋白與血小板相互作用并促進血小板活化，活化后的血小板通過調節(jié)Erk1/2信號通路促進人腦微血管內皮細胞的活性及單核細胞、中性粒細胞的遷移能力，從而提高布魯氏桿菌穿過血腦屏障的能力，加劇對血腦屏障的損傷。將單核細胞-布魯氏桿菌復合體與膠質細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)膠質細胞內可見布魯氏桿菌活動[29，19]，從而完成了布魯氏桿菌的遷移。布魯氏桿菌合成的外膜蛋白Omp31通過調節(jié)p38MAPK/MK2信號通路，誘導星形膠質細胞凋亡，提高布魯氏桿菌復制、侵襲能力[30]。布魯氏桿菌在穿透血腦屏障時消耗大量單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞，導致機體免疫功能下降。當出現(xiàn)神經系統(tǒng)感染癥狀明顯，但免疫細胞反應并不明顯時，應完善神經型布魯氏桿菌病的相關檢查及治療。

5其他

布魯氏桿菌可感染人體多個部位，除上述常見感染外還有一些罕見感染。Arriola Benitez PC等[31]利用布魯氏桿菌感染肝星狀細胞，其DNA和Ⅳ型分泌系統(tǒng)（type four secretion systems， T4SS）可以導致AIM2和NLRP活性水平增加，并分泌出IL-1β。高水平IL-1β可以明顯促進肝星狀細胞的增殖和纖維化轉化，從而導致肝纖維化水平的增加。當布魯氏桿菌感染合并有肝病基礎時，在肝功能允許的條件下應盡快啟動抗菌治療，避免肝纖維化進一步損傷肝臟。當其累及動脈時，可表現(xiàn)為假性動脈瘤[32]；當累及雙眼時，最常表現(xiàn)為葡萄膜炎、結膜炎、外展神經麻痹，甚至可導致失明[33]。偶可表現(xiàn)為非自愿、不規(guī)則定時、非重復的隨機分布性突發(fā)舞蹈病伴發(fā)熱[34]。布魯氏桿菌感染的臨床表現(xiàn)多種多樣，累及不同的器官時常表現(xiàn)出不同癥狀。

6總結

布魯氏桿菌病的治療目前雖然已經較為成熟，但對布魯氏桿菌感染尤其是特殊器官的罕見感染，目前仍缺乏足夠認識。這需要對特殊患者流行病學史、既往史的采集更加重視，對明確診斷為布魯氏桿菌病的患者進行長期跟蹤、隨訪，避免遺漏某些并發(fā)癥。目前，對布魯氏桿菌病的實驗室診斷仍以試管凝集試驗、虎紅平板試驗等為主，尋找一種更為高效、定量的診斷方式是進一步研究的方向。

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