姜小梅 王萍芝

摘要? 綜述基于靜息態(tài)功能磁共振成像的慢性意識(shí)障礙腦功能網(wǎng)絡(luò)連接變化，旨在為臨床診斷和預(yù)后評(píng)估提供參考價(jià)值。慢性意識(shí)障礙是由各類腦損傷導(dǎo)致意識(shí)喪失超過(guò)28 d的病理狀態(tài)，其診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)對(duì)臨床決策有重要意義?；陟o息態(tài)功能磁共振成像的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接分析有助于更準(zhǔn)確地判斷病人意識(shí)水平和預(yù)后結(jié)局。

關(guān)鍵詞? 慢性意識(shí)障礙；腦功能網(wǎng)絡(luò)；靜息態(tài)功能；磁共振成像；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.010

意識(shí)障礙（disorders of consciousness，DOC）是指嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致病人感知自我和周圍環(huán)境能力的喪失狀態(tài)，根據(jù)病人意識(shí)水平可分為植物狀態(tài)（vegetative state，VS）/無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、最小意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）及脫離微意識(shí)狀態(tài) （exitminimally conscious state，eMCS）［1］。意識(shí)障礙常見(jiàn)的病因包括心臟驟停、創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、腦卒中等。其中，各種嚴(yán)重腦損傷導(dǎo)致意識(shí)喪失超過(guò)28 d的意識(shí)障礙稱為慢性意識(shí)障礙（prolonged disorders of consciousness，pDoC）［2］。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，危重病人的死亡率極大降低，導(dǎo)致pDoC病人的患病率增加。由于pDoC病人長(zhǎng)期臥床，完全依賴他人照料，給家庭、社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此，準(zhǔn)確的診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)在治療、資源分配和臨終決定方面具有重要意義。目前臨床上主要通過(guò)病人的臨床行為來(lái)判斷意識(shí)障礙的程度，但受到病人運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言功能影響，誤診率可達(dá)40%［3］。基于無(wú)創(chuàng)和高空間分辨率等優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的研究在探索靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）對(duì)意識(shí)障礙的評(píng)估價(jià)值。本研究總結(jié)基于rs-fMRI的pDoC

基金項(xiàng)目? 山西省科技廳自然科學(xué)研究面上項(xiàng)目（No.202103021224344）

通訊作者? 王萍芝，E-mail：wpzcxl@163.com

引用信息? 姜小梅，王萍芝.基于靜息態(tài)功能磁共振成像的慢性意識(shí)障礙腦功能網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（11）：1981-1984.

病人腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化情況，旨在為臨床診斷和預(yù)后評(píng)估提供有價(jià)值的參考。

1? rs-fMRI及腦功能網(wǎng)絡(luò)研究概述

在過(guò)去的幾十年中，神經(jīng)成像作為基礎(chǔ)和臨床研究中的一種實(shí)用的研究方法，已被廣泛用于確定大腦功能網(wǎng)絡(luò)在不同意識(shí)水平中的相互作用。其中，rs-fMRI是一種非侵入性的，利用血流動(dòng)力學(xué)改變來(lái)測(cè)量大腦活動(dòng)時(shí)產(chǎn)生血氧水平依賴信號(hào)的技術(shù)。rs-fMRI能夠間接反映神經(jīng)元的活動(dòng)，已被廣泛用于腦功能網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究。在rs-fMRI的分析方法中，低頻振幅分?jǐn)?shù)（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）和區(qū)域同質(zhì)性（regional homogeneity，ReHo）是兩種可靠參數(shù)，均具有較高的重測(cè)信度。其中fALFF可以反映靜息狀態(tài)下局部腦區(qū)的自發(fā)活動(dòng)狀態(tài)，從而體現(xiàn)大腦在特定區(qū)域的活動(dòng)強(qiáng)度，具有較高的敏感性和特異性［4］。ReHo可直接觀察到局部腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)間同步性，揭示pDoC病人腦局部活動(dòng)的異常，為其診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)提供可靠指標(biāo)。

大腦腦區(qū)內(nèi)部具有高度密集的短連接，腦區(qū)間存在稀疏的長(zhǎng)連接，這種性質(zhì)可以使人腦實(shí)時(shí)地在多個(gè)系統(tǒng)之間傳遞信息、有效組織內(nèi)外界信息，從而實(shí)現(xiàn)在不同功能腦區(qū)之間高效的交換信息。這種通過(guò)多個(gè)腦區(qū)功能性連接來(lái)實(shí)現(xiàn)各種功能，空間上遠(yuǎn)距離的腦區(qū)在神經(jīng)生理活動(dòng)的同步一致性即構(gòu)成了腦功能網(wǎng)絡(luò)。

目前，基于rs-fMRI的腦網(wǎng)絡(luò)研究主要涵蓋了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network，ECN）、凸顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò) （dorsal attention network，DAN）、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network，SMN）、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（visual network，VN）、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò) （auditory network，AN）等靜息網(wǎng)絡(luò)［5］。rs-fMRI能夠間接反映經(jīng)典皮層網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間變化與意識(shí)的相關(guān)性，并揭示不同類型pDoC病人的腦功能網(wǎng)絡(luò)特點(diǎn)。

目前，腦功能連接的數(shù)據(jù)處理方法主要包括基于種子點(diǎn)方法（seed-based）、圖論（graph theory）、獨(dú)立成分分析（ICA）［6］，在這些研究方法中，功能連接常被用來(lái)描述在靜息狀態(tài)下大腦不同區(qū)域之間的相關(guān)性，由于腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接存在動(dòng)態(tài)變化，近年來(lái)動(dòng)態(tài)功能連接（dynamic functional connectivity，dFC）分析方法應(yīng)運(yùn)而生，包括滑動(dòng)窗口分析法、時(shí)頻相干分析法、動(dòng)態(tài)圖論分析法及單幀共激活模式分析法等［7］，基于rs-fMRI的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法正趨于成熟、日益完善。

2? 基于rs-fMRI的pDoC病人的全腦功能網(wǎng)絡(luò)研究

大腦是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，由多個(gè)區(qū)域相互作用的網(wǎng)絡(luò)連接模式組成，這些模式是大腦信息處理的生理學(xué)基礎(chǔ)。大腦功能網(wǎng)絡(luò)是對(duì)不同的神經(jīng)元、神經(jīng)元集群或腦區(qū)之間動(dòng)態(tài)活動(dòng)交互整合的直觀描述，具有多種重要的網(wǎng)絡(luò)屬性，其中“小世界”屬性，即短路徑長(zhǎng)度和高聚類系數(shù)，反映了腦的功能分化和功能整合的信息交換屬性，為腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的分析提供了方法。

大腦功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的功能連接與pDoC病人的意識(shí)水平相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，意識(shí)障礙病人的全局效率降低，聚類系數(shù)減少，特征路徑長(zhǎng)度增加［8］，這表明意識(shí)障礙導(dǎo)致了網(wǎng)絡(luò)的大規(guī)模重組。而VS/UWS與MCS的區(qū)別在于額頂腦區(qū)、邊緣結(jié)構(gòu)和枕顳腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)效率和節(jié)點(diǎn)聚類系數(shù)降低，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)屬性指標(biāo)可以區(qū)分VS/UWS與MCS病人。有研究發(fā)現(xiàn)，與MCS相比，VS/UWS病人在功能網(wǎng)絡(luò)中的活動(dòng)減少，強(qiáng)調(diào)了意識(shí)障礙狀態(tài)下皮層相互作用的解體［9-10］。pDoC病人的整體連通性降低，內(nèi)在和外在意識(shí)網(wǎng)絡(luò)之間的平衡或切換也出現(xiàn)中斷，這表明大腦功能的整體紊亂可能是pDoC病人個(gè)體網(wǎng)絡(luò)連接異常的基礎(chǔ)。

此外，腦網(wǎng)絡(luò)連接性與CRS-R不同功能分量表評(píng)分相關(guān)，對(duì)于區(qū)分MCS和VS/UWS病人具有較高的辨別能力（80%）［11］。Kolisnyk等［12］使用ICA方法提取腦功能網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)最近質(zhì)心分類器對(duì)重度腦損傷病人的腦功能網(wǎng)絡(luò)值進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了80%（8/10）的良好病人和80%（12/15）的不良病人。表明rs-fMRI可以無(wú)創(chuàng)地觀察大腦在靜息狀態(tài)下的功能活動(dòng)，以揭示不同意識(shí)狀態(tài)下pDoC病人的大腦功能網(wǎng)絡(luò)變化，為臨床診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)提供有價(jià)值的參考信息。

3? 基于rs-fMRI的pDoC病人局部腦功能網(wǎng)絡(luò)研究

3.1? DMN

DMN由內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）、后扣帶皮層（PCC）/楔前葉（PCu）及雙側(cè)頂下小葉（IPL）組成，是pDoC中研究最多的網(wǎng)絡(luò)。目前認(rèn)為DMN的活性和連接性程度有助于區(qū)分MCS和VS/UWS病人［13］，Chen等［14］發(fā)現(xiàn)，在MCS和VS/UWS病人中，橋腦被蓋區(qū)和尾側(cè)中腦區(qū)域與DMN的功能連接明顯降低，且隨著意識(shí)障礙從MCS向VS/UWS的進(jìn)展，其功能連接進(jìn)一步減弱?；蚴墙沂居邢虼竽X網(wǎng)絡(luò)中的基本構(gòu)建模塊?；虻耐?fù)渲亟M意味著意識(shí)障礙病人靜息網(wǎng)絡(luò)間功能整合的中斷［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，DMN內(nèi)的基序結(jié)構(gòu)可以預(yù)測(cè)意識(shí)障礙病人的預(yù)后［16］，由此可以推斷DMN對(duì)意識(shí)活動(dòng)的維持至關(guān)重要。

DMN的功能連接性不僅對(duì)意識(shí)水平的檢測(cè)至關(guān)重要，還參與了pDoC病人的意識(shí)恢復(fù)過(guò)程［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，PCC/PCu的腦功能連接與pDoC病人的意識(shí)損害程度、意識(shí)水平、恢復(fù)結(jié)果直接相關(guān)［18］。Guo等［18］構(gòu)建了全腦定向功能網(wǎng)絡(luò)，并在多個(gè)拓?fù)涑叨壬线M(jìn)行圖論分析，發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙病人中功能連接異常于健康對(duì)照組的節(jié)點(diǎn)主要集中在PCu，這提供了PCu功能連接方向與意識(shí)維持關(guān)系的神經(jīng)證據(jù)，表明PCu是與意識(shí)恢復(fù)相關(guān)的中樞節(jié)點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，意識(shí)障礙病人中PCC的fALFF減少，且殘余認(rèn)知功能與PCC中殘余局部神經(jīng)元活動(dòng)具有明顯相關(guān)性［19］。PCC是大腦中負(fù)責(zé)自主調(diào)節(jié)和意識(shí)的區(qū)域，PCC中保留的功能連接可以為意識(shí)障礙的良好預(yù)后提供有用的指標(biāo)。

3.2? ECN

ECN以背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和后頂葉皮層（PPC）為中心，還包括額葉視野（FEF）和協(xié)調(diào)執(zhí)行功能的部分背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（DMPFC）［20］。在意識(shí)的構(gòu)成中，除了支持各種內(nèi)部驅(qū)動(dòng)過(guò)程的DMN外，ECN則被認(rèn)為是介導(dǎo)外部驅(qū)動(dòng)的認(rèn)知過(guò)程的額頂網(wǎng)絡(luò)，DMN和ECN之間的反相關(guān)關(guān)系會(huì)根據(jù)大腦的整合或分離狀態(tài)而動(dòng)態(tài)地重新配置［21］。Demertzi等［22］用ICA方法，以多模板匹配程序識(shí)別DMN、ECN、SN等10個(gè)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)最近質(zhì)心分類器確定具有組間辨別高準(zhǔn)確性的網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示：與健康受試者相比，MCS和VS/UWS病人雙側(cè)ECN、DMN及AN神經(jīng)元來(lái)源成分較少，因此，可以推測(cè)意識(shí)障礙病人存在多網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)連接差異，ECN是區(qū)分病人和健康受試者的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，意識(shí)障礙病人左側(cè)ECN的fALFF與CRS-R總分呈正相關(guān)［23］。這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解ECN功能連接與意識(shí)障礙病人意識(shí)狀態(tài)及CRS-R評(píng)分之間的相關(guān)性，為基于意識(shí)狀態(tài)的診斷提供了新思路。

3.3? SN

SN包括背側(cè)前扣帶皮層（ACC）、雙側(cè)前島葉皮質(zhì)（AIC）和眶額島葉皮質(zhì)（FIC），并與皮質(zhì)下區(qū)域（包括杏仁核、黑質(zhì)/腹側(cè)被蓋區(qū)、丘腦和邊緣結(jié)構(gòu)）相連［24］。SN參與明顯刺激定向［25］、注意力引導(dǎo)及認(rèn)知控制［26］等過(guò)程。意識(shí)障礙病人在整個(gè)大腦區(qū)域顯示出對(duì)ReHo的依賴降低，這表明全腦存在廣泛的異常功能連接，特別是當(dāng)意識(shí)障礙從MCS進(jìn)展到VS/UWS時(shí)，SN的ReHo也呈現(xiàn)出同步下降，這一發(fā)現(xiàn)為pDoC的診斷和預(yù)后提供了可靠的指標(biāo)及靶區(qū)［27］。

此外，SN對(duì)其他腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用也有著重要的影響，主要表現(xiàn)在其參與網(wǎng)絡(luò)之間認(rèn)知資源的分配，并依據(jù)呈現(xiàn)的刺激類型啟動(dòng)適當(dāng)?shù)木W(wǎng)絡(luò)切換信號(hào)，在信息檢索和整合過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用［28］。在眾多的大腦功能網(wǎng)絡(luò)中，三重網(wǎng)絡(luò)模型由人腦認(rèn)知的3個(gè)核心內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)組成，包括DMN、SN、ECN。Wang等［23］發(fā)現(xiàn)，與MCS病人相比，VS/UWS病人SN-DMN和SN-ECN的fALFF降低，SN內(nèi)部也顯示fALFF降低。表明VS/UWS病人DMN、ECN和SN之間存在連接障礙。由此可以推斷，SN在介導(dǎo)DMN和ECN的動(dòng)態(tài)切換中起著至關(guān)重要的作用。最近一項(xiàng)研究表明，SN的結(jié)構(gòu)和功能完整性似乎是有效調(diào)節(jié)DMN活動(dòng)所必需的，SN中的結(jié)構(gòu)損傷可能具體預(yù)測(cè)DMN功能的異常［29］，從而有助于進(jìn)行意識(shí)障礙的預(yù)后判斷。因此可以得出結(jié)論，與DMN相似，SN也是與pDoC中意識(shí)受損的程度相關(guān)的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)。

3.4? 其他網(wǎng)絡(luò)

AN包括外側(cè)顳上回、顳平面、顳橫回和后島葉［30］，靜息狀態(tài)下AN的功能連接可用于區(qū)分MCS和VS/UWS病人［11］。在對(duì)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元特性的分析中發(fā)現(xiàn)，AN是除DMN外，能夠以較高準(zhǔn)確度區(qū)分意識(shí)障礙病人和健康受試者的網(wǎng)絡(luò)［22］。此外，AN在不同頻率下可與SMN、VN等其他腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行交互［31］，網(wǎng)絡(luò)間的連接性與意識(shí)水平相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)AN和VN之間的連接性降低可能對(duì)區(qū)分pDoC病人的意識(shí)水平更為敏感［11］。

SMN是在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)加工中支持意識(shí)的大腦功能網(wǎng)絡(luò)，由輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）、膝上前扣帶皮層（SACC）、雙側(cè)緣上回（SMG）和左側(cè)顳中回（LMTG）組成。其中，1）SMA已經(jīng)被證明參與了各種需要感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合的不同任務(wù)的意識(shí)處理［32］；2）SACC也是SMN的核心區(qū)域，SACC和腦島之間的功能連接與pDoC病人的意識(shí)水平相關(guān)［33］；3）除了這些運(yùn)動(dòng)區(qū)域，SMG是一個(gè)高級(jí)的感覺(jué)區(qū)域，在無(wú)意識(shí)期間顯示出整體整合的明顯減少［34］。

在意識(shí)障礙病人中，SMN的程度中心性和功能連接性方面都表現(xiàn)出明顯下降，其內(nèi)部功能連接的平均強(qiáng)度與意識(shí)水平明顯相關(guān)［35］。Cao等［36］在靜態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)研究的基礎(chǔ)上，使用滑動(dòng)窗口方法來(lái)構(gòu)造pDoC病人dFC矩陣以反映大腦中的動(dòng)態(tài)功能連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，pDoC病人SMN中的dFC降低。由此得出，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合是意識(shí)的必要組成部分，且SMN功能連接的降低與意識(shí)障礙的程度存在一定的相關(guān)性。

總的來(lái)說(shuō)，AN、SMN、VN等低階網(wǎng)絡(luò)的功能連接能夠提供關(guān)于感覺(jué)模式（如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和體感系統(tǒng)）的殘余功能信息。在pDoC中，低階網(wǎng)絡(luò)的功能連接明顯減少，所有的低階網(wǎng)絡(luò)都具有區(qū)分不同意識(shí)狀態(tài)的能力，這為pDoC意識(shí)狀態(tài)的診斷提供了幫助。

4? 小結(jié)與展望

意識(shí)障礙與復(fù)雜腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化相關(guān)，大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)受損的功能連接是以意識(shí)水平依賴的方式存在的，甚至呈線性相關(guān)，大多數(shù)網(wǎng)絡(luò)具有很高的能力來(lái)區(qū)分MCS和VS/UWS病人。在以上列出的幾個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，DMN是pDoC中最受關(guān)注的大腦網(wǎng)絡(luò)，PCC/PCu可能是鑒別MCS和VS/UWS病人能力最強(qiáng)的腦區(qū)，且對(duì)病人的預(yù)后預(yù)測(cè)具有較高的準(zhǔn)確性。此外，包括DMN、SN、ECN的三重網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及網(wǎng)絡(luò)之間的連接性隨著意識(shí)障礙的嚴(yán)重程度降低，AN-VN之間的連通性對(duì)意識(shí)障礙病人的分類具有較高的敏感性，這些都有希望作為pDoC有效診斷及預(yù)測(cè)的影像學(xué)指標(biāo)。

盡管rs-fMRI已廣泛應(yīng)用于pDoC的意識(shí)評(píng)估和支持性診斷，但人們對(duì)其潛在的神經(jīng)生物學(xué)、病理生理學(xué)和恢復(fù)之間的關(guān)系以及治療效果的預(yù)測(cè)因素尚不完全清楚。此外，尚無(wú)公認(rèn)的影像學(xué)標(biāo)志物可以應(yīng)用于pDoC病人的臨床評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)，需要對(duì)更大樣本量的pDoC病人進(jìn)行腦功能網(wǎng)絡(luò)研究，以提高評(píng)估、診斷和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，以期有助于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)潛在的治療方法。

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（收稿日期：2023-12-10）

（本文編輯郭懷?。?/p>