李星星 劉偉 李宇軒 李鵬 張園園 李冬 崔曉云 吳旸 林謙 李巖

摘要 ?中醫(yī)氣血理論在心力衰竭的防治中發(fā)揮重要作用，“氣”“血”中包含著諸多免疫細胞和免疫分子，是執(zhí)行免疫功能的物質(zhì)基礎。此外，“氣”“血”與免疫系統(tǒng)具有功能一致性，免疫系統(tǒng)的防御、監(jiān)視、自穩(wěn)是氣血功能的具體體現(xiàn)，故調(diào)和氣血即為調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)。心力衰竭的中醫(yī)病機可概括為本虛標實，氣虛為本，血瘀、水飲為標。因此，心力衰竭的治療應注重調(diào)和氣血；同時也通過諸多臨床和實驗研究證實了調(diào)和氣血的中醫(yī)藥治療策略在心力衰竭免疫調(diào)節(jié)中通過恢復免疫細胞/分子的平衡，達到“陰平陽秘”的狀態(tài)，最終實現(xiàn)“正氣存內(nèi)、邪不可干”?；诖?，本研究通過中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學相關機制進行探討，旨在為心力衰竭免疫調(diào)節(jié)療法提供新思路，并豐富氣血理論的科學內(nèi)涵。

關鍵詞 ?心力衰竭；氣血理論；免疫；炎癥；中醫(yī)藥

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.029

據(jù)統(tǒng)計，全球約有心力衰竭病人6 430萬人 ?［1］ ，我國約890萬人 ?［2］ 。血管緊張素受體.腦啡肽酶抑制劑 （angiotensin receptor.enkephalinase inhibitor，ARNI）、 鈉.葡萄糖共轉(zhuǎn)運體.2抑制劑（sodium.glucose cotransporter 2 Inhibitors，SGLT.2i）、維利西呱等新型藥物的出現(xiàn)給心力衰竭病人提供了更好的選擇 ?［3］ 。一項納入超過150萬例慢性心力衰竭病人的薈萃分析表明，心力衰竭病人1、2、5、10年生存率分別為87%、73%、57%和35% ?［4］ 。因此，心力衰竭的防治仍然是重點和難點，深入研究心力衰竭的發(fā)病機制、積極探索新的治療靶點尤為重要。近年來，免疫機制在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到關注，為心力衰竭的防治提出了新視角 ?［5］ 。氣血理論指導中醫(yī)辨證論治已有幾千年的歷史，其中包含著許多免疫學的思想和方法。本研究針對心力衰竭的免疫失衡機制，運用氣血理論理解心力衰竭的病機及治療、氣血理論與免疫功能的關系、中醫(yī)藥的干預作展開探討。

1 心力衰竭的免疫失衡機制

1.1 免疫細胞與心力衰竭

心力衰竭時，心肌細胞通過分泌炎性、趨化因子和損傷相關分子模式（damage.associated molecular patterns，DAMPs）對缺血刺激作出反應 ?［6］ 。DAMPs或病原體相關分子模式（pathogen.associated molecular patterns，PAMPs）激活心肌細胞內(nèi)免疫細胞，并從血液循環(huán)中招募骨髓/脾源性免疫細胞，從而使大量免疫細胞（中性粒細胞、單核/巨噬細胞等）聚集在缺血心肌區(qū)域。Toll樣受體（Toll.like receptors，TLRs）接受DAMP/PAMP的信號后，激活含Pyrin結(jié)構(gòu)域的Nod樣受體家族蛋白3（NOD.like receptor family pyrin domain.containing protein 3，NLRP3），導致炎性因子釋放。激活的免疫細胞、免疫因子和成纖維細胞隨后誘導心肌肥大并觸發(fā)心肌不良重塑。樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）可以誘導幼稚的T細胞分化成不同類型的CD 4 ＋T細胞，使Th1/Th2、Th17/Treg失衡 ?［7］ 。此外，CD 4 ＋/CD 8 ＋比例失衡也與心肌重塑有關 ?［8］ ，具體機制見圖1。1.2 免疫分子與心力衰竭??腫瘤壞死因子.α（tumor necrosis factor，TNF.α）是目前研究最廣泛的心力衰竭炎性介質(zhì) ?［9］ 。首先，心力衰竭模型小鼠心臟特異性過表達TNF.α ?［10.11］ 。其次，TNF.α缺失可減輕左心室壓力超負荷動物模型的心功能障礙 ?［12］ 。此外，心力衰竭病人血液循環(huán)中較高的TNF.α水平與死亡率增加有關 ?［13］ 。

白細胞介素（interleukin，IL）是一組在維持免疫穩(wěn)態(tài)方面有重要作用的免疫因子，具有不同亞型。心力衰竭小鼠IL.1β水平升高，應用阻斷劑抑制IL.1β信號傳導可緩解炎癥，減輕氧化應激和心肌纖維化，延緩心力衰竭進展 ?［14］ 。IL.18與IL.1β作為NLRP3通路的下游分子，通過級聯(lián)反應誘導炎癥 ?［15］ 。IL.6和IL.17水平增高與心力衰竭病人較差的預后相關 ?［16.17］ 。相反，IL.10是一種抗炎細胞因子，被證實在心力衰竭發(fā)展過程中起保護作用 ?［18］ 。

Levick等 ?［19］ 研究表明，心力衰竭病人循環(huán)干擾素.γ（interferon，INF.γ）明顯增加，而高水平的INF.γ通過激活一氧化氮（nitric oxide，NO）合成酶活性，過度產(chǎn)生的NO一方面減弱兒茶酚胺的正性肌力作用，另一方面NO增加細胞外基質(zhì)金屬蛋白水解酶，從而分解基質(zhì)促使心肌重構(gòu)。轉(zhuǎn)化生長因子.β（transforming growth factor，TGF.β）是一類促進心肌細胞纖維化的重要因子 ?［20］ 。趨化因子靶向CC趨化因子配體2（CCL2）/單核細胞趨化蛋白.1（monocyte chemotactic proteins，MCP.1）被證實參與心肌損傷和不良重塑 ?［20］ 。詳見表1。

2 氣血理論指導下心力衰竭的中醫(yī)病機及治療

《血證論》記載：“血者陰之質(zhì)也，隨氣營運，氣盛則血充，氣衰則血竭，氣著則血滯，氣升則血騰，故血之運，氣運之”。氣與血，一陰一陽，是維持人體正常生命活動的物質(zhì)基礎。氣為血之帥，血隨之而運行，血為氣之母，氣得之而靜謐。心氣虛，心體失用致運作無力，壅遏血脈，或氣不攝血，血溢脈外，成離經(jīng)之血，即瘀血?！堆C論》云：“瘀血因血化于水，而亦發(fā)水腫；或血積既久，亦能化為痰水”。瘀血日久，血可變?yōu)樗?，引發(fā)水腫。瘀血壅塞氣道，氣機升降失常，氣壅即水壅，水壅凝為痰飲，痰飲阻肺，發(fā)為咳嗽。痰飲被瘀血阻滯，則沖犯肺經(jīng)，坐立助瘀血下行，肺部氣道阻塞減輕，但平臥時，瘀血堆積于肺部，增加了心臟負擔，出現(xiàn)呼吸不利。總之，氣能行血，血行則瘀化，瘀化則痰水亦輕，血氣二者，原不相離，陰陽平衡，人體才能進行發(fā)揮正常的生理活動 ?［25］ 。

基于此，心力衰竭病機可概括為本虛標實，氣虛為本，血瘀、水飲為標?！靶爸鶞?、其氣必虛”，心氣甚至全身正氣虛衰，外感六淫趁虛而入，與瘀血、水飲等內(nèi)生之邪合而致病，誘發(fā)心力衰竭；另一方面，內(nèi)外邪氣過盛，超過人體正?？剐澳芰Γ忠u機體，傷及正氣，同樣導致心力衰竭的發(fā)生。因此，心力衰竭的治療應注重調(diào)和氣血，扶正祛邪，標本兼顧，達到“陰平陽秘”的 狀態(tài)，最終實現(xiàn)“正氣存內(nèi)、邪不可干”。示意圖見圖2。

3 氣血理論與免疫功能

3.1 “氣”“血”是免疫功能的物質(zhì)基礎

中醫(yī)所講的“氣”包括先天精氣、后天水谷精氣和自然界清氣，按照對人體的作用分為“正氣”和“邪氣” ?［26］ 。《素問·刺法論》記載：“正氣存內(nèi)，邪不可干”中的“正氣”指的是機體對傳染病的抵抗力?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗罚骸疤竦摕o，真氣從之，精神內(nèi)守， 病安從來”，這里的“真氣”泛指抵御各種病邪的能力。《靈樞· 本藏》云：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開闔者也。”元氣藏于腎，腎主骨生髓，與機體的生長發(fā)育有關；現(xiàn)代醫(yī)學認為免疫細胞（T淋巴細胞和B淋巴細胞）的前身儲存在骨髓的干細胞中，說明免疫細胞的化生與骨髓相關 ?［27］ 。據(jù)現(xiàn)代對中醫(yī)“正虛”的實驗研究，證實了“正虛”表現(xiàn)為免疫功能的低下或失衡 ?［28.30］ ?！把敝傅氖切杏诿}中，循環(huán)于全身，具有營養(yǎng)和滋潤作用的紅色液態(tài)物質(zhì) ?［26］ ?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，血液由血漿、血細胞及其他小分子營養(yǎng)物質(zhì)組成，其中血細胞中包括多種免疫細胞和免疫分子（單核/巨噬細胞、淋巴細胞、粒細胞、紅細胞等） ?［31］ 。由此可見，中醫(yī)所講的“氣”“血”布散濡養(yǎng)全身，正如免疫細胞/分子循環(huán)充斥于機體內(nèi)外，是執(zhí)行免疫功能的物質(zhì)基礎。

3.2 “氣”“血”的生理功能與免疫功能類似

3.2.1 “氣”與免疫功能

氣具有推動、溫煦、防御、固攝、氣化等作用。正氣是對疾病的防御、抵抗、保衛(wèi)機體的一種功能活動 ?［32］ ?！秲?nèi)經(jīng)》記載：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。清·吳又可《瘟疫論》：“人口鼻之氣，通乎天氣，本氣之實，邪不能越。因本氣虧虛，呼吸之間，外邪因而乘之”。《脾胃論》：“脾胃之氣既傷，元氣亦不能充，而諸病之所以由生也”，說明元氣起免疫監(jiān)視作用 ?［33］ ?！靶l(wèi)氣”亦屬于“正氣”的范疇?！夺t(yī)旨緒余》：“衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也?！毙l(wèi)氣行于脈外，布全身，充皮膚，走腠理，發(fā)揮著護衛(wèi)肌表、防御外邪的作用 ?［26］ ?？梢姡嗅t(yī)理論將免疫思想完全融于“正氣”理論中，以正氣來代表機體的免疫調(diào)節(jié)功能。正氣的這種生理功能與機體免疫應答中的組織屏障作用（皮膚黏膜）、吞噬細胞的吞噬作用及免疫分子的非特性抗菌作用頗為相似。

3.2.2 “血”與免疫功能

血是人體內(nèi)具有濡養(yǎng)作用的紅色液態(tài)物質(zhì)，由營氣和津液組成，具有濡養(yǎng)和滋潤的作用 ?［26］ 。《靈樞·邪客》：“營氣者，泌其精液，注之于脈，化以為血?！笨梢姞I氣是血液的重要組成部分。營氣行于脈中，循脈上下，布散全身，濡養(yǎng)臟腑、經(jīng)絡等，為機體的防御功能提供物質(zhì)基礎?，F(xiàn)代醫(yī)學認為血液由血漿、血細胞及其他小分子營養(yǎng)物質(zhì)組成，其中血細胞中包括多種免疫細胞（單核/巨噬細胞、淋巴細胞、粒細胞、紅細胞等） ?［31］ ，小分子營養(yǎng)物質(zhì)又可提高免疫細胞的功能、營 養(yǎng)人體組織器官，這與營氣濡養(yǎng)、滋潤全身的功能 相符。

3.2.3 “氣”“血”協(xié)同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能

氣屬陽，主動，主煦之；血屬陰，主靜，主濡之；二者共同維持著人體正常的生命活動 ?［26］ ?！皻狻焙汀把笔遣豢煞指畹模麄€氣血循環(huán)擔負著全身各部聯(lián)系和調(diào)節(jié)各臟腑的功能活動，捍衛(wèi)身體健康 ?［34］ 。當外邪入侵機體時，衛(wèi)氣首當其沖，阻止邪氣進犯；若邪氣突破皮膚、組織屏障侵入機體后，氣血則與病邪斗爭，將其驅(qū)除在外 ?［35］ 。氣血的這一功能與免疫系統(tǒng)的防御、監(jiān)視、自穩(wěn)功能類似，具體表現(xiàn)為：當人體受到病原微生物等抗原性異物的侵犯時，免疫系統(tǒng)能夠及時發(fā)現(xiàn)“非己”成分，皮膚、黏膜等固有免疫組織首先發(fā)揮其屏障作用阻止其入侵；一旦病原微生物侵入機體后，巨噬細胞將其吞噬后傳遞給B細胞或T細胞，從而誘發(fā)特異性免疫應答，最終將病原微生物清除 ?［36］ 。人體的免疫應答與氣血運行協(xié)調(diào)一致，正常情況下，免疫系統(tǒng)內(nèi)部及神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)之間維持動態(tài)平衡，免疫功能才能正常發(fā)揮；如果免疫功能失調(diào)，機體會發(fā)生自身免疫性疾病 ?［37］ 。綜上所述，“氣”“血”與免疫系統(tǒng)具有功能一致性，免疫系統(tǒng)的防御、監(jiān)視、自穩(wěn)功能是氣血功能的具體體現(xiàn)，故調(diào)和氣血即為調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)。

4 中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)作用

4.1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫細胞

溫陽活血益氣方能提高惡性膠質(zhì)瘤術后病人的免疫功能，具體表現(xiàn)為升高B細胞、Th細胞水平，降低Ts細胞水平 ?［38］ 。荊防合劑能夠提高蕁麻疹小鼠脾臟CD 4 ＋T、Th1、Treg水平，并降低CD 8 ＋T、Th2、Th17水平 ?［39］ 。清熱燥濕涼血方可平衡脾細胞和腸系膜淋巴結(jié)淋巴細胞中Th17/Tregs的比例 ?［40］ 。黃芪通過調(diào)節(jié)Th1和Th2細胞的不平衡關系，從而抑制炎癥反應 ?［41］ 。人參寡肽能夠增強巨噬細胞的吞噬能力、自然殺傷細胞（NK）活性，并促進T細胞分泌 ?［42］ 。七葉皂苷可以通過對核轉(zhuǎn)錄因子.κB（NF.κB）和信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）1/STAT3信號通路的抑制作用重新平衡巨噬細胞中的先天免疫反應 ?［43］ 。黃芪水提取物可以抑制炎癥小鼠的中性粒細胞浸潤從而起到抗炎作用 ?［44］ 。

4.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫分子

解毒化瘀顆?？梢越档虸FN.γ、IL.6、IL.1β和TNF.α ?的水平，同時增加IL.10和IL.13的水平 ?［45］ 。丹參酮ⅡA 增強血腦屏障的完整性與降低趨化因子的表達有關 ?［46］ 。過敏性紫癜病人體內(nèi)IL.6、IL.10、TNF.α、IgG、IgA、IgM、IgE水平上升，服用丹芍湯后，這些免疫炎性因子水平均降低 ?［47］ 。葶藶大棗瀉肺湯可顯著降低哮喘大鼠肺泡灌洗液中IgE、IL.4、IL.17A和TNF.α水平及血清中IL.6和TGF.β 1水平，增加肺泡灌洗液中IFN.γ和血清中IL.10的水平 ?［48］ 。薯蕷總皂苷通過抑制巨噬細胞中NLR家族pyrin結(jié)構(gòu)域3（NLR family pyrin domain containing 3，NALP3）炎性體和半胱氨酸蛋白酶.1（Caspase.1）的激活減輕尿酸單鈉晶體誘導的炎癥，降低TNF.α、IL.18和IL.1β水平 ?［49］ 。

4.3 ?中醫(yī)藥從氣血理論干預心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)機制

以益氣活血利水法組方的益心化濁方通過調(diào)控心肌TLR4/Treg通路改善心力衰竭大鼠的免疫功能 ?［50］ 。參附湯能夠降低循環(huán)TNF.α、NF.κB水平，抑制炎癥反應，從而改善心力衰竭病人的心功能 ?［51］ 。陳仁山等 ?［52］ 研究了貞芪扶正顆粒對慢性心力衰竭病人免疫功能的影響，將81例受試者隨機分為治療組（心力衰竭基礎治療＋貞芪扶正顆粒）和對照組（心力衰竭基礎治療），療程為3個月，結(jié)果表明，與對照組相比，貞芪扶正顆?？缮逤D 4 ＋、CD 4 ＋/CD 8 ＋，降低CD 8 ＋水平。此外，芪參益氣滴丸改善心力衰竭病人的臨床癥狀，提高病人的心功能，其機制可能與提高病人Treg比例，改善免疫功能有關 ?［53］ 。冠心病病人外周血T淋巴細胞亞群較健康人降低，口服益氣藥黨參液1個月后顯著改善了病人的免疫功能 ?［54］ 。

黃芪能夠調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡 ?［55］ ，從而調(diào)節(jié)T細胞介導的免疫反應；其有效成分黃芪甲苷被證實通過降低免疫因子TNF.α、IL.6、IL.1β水平，減輕心肌纖維化從而逆轉(zhuǎn)心肌重塑 ?［56］ 。人參皂苷通過降低絲裂原活化蛋白激酶（mitogen.activated protein kinases，MAPKs）和絲裂原活化蛋白激酶1/2（mitogen activated protein kinase 1/2，MEK1/2）的磷酸化，降低IL.1β、IL.6和TNF水平 ?［57］ 。此外，中藥有效成分（多糖、皂苷、酚類、黃酮類）對免疫的干預涉及對DCs的分化和成熟，抗原攝取、呈遞和轉(zhuǎn)輸?shù)冗^程 ?［58］ 。詳見表2。

5 小結(jié)與展望

心力衰竭是一種免疫失衡疾病，針對心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)治療也進行了大量嘗試。己酮可可堿、免疫球蛋白、胸腺五肽、TNF.α抑制劑等證實可以改善心力衰竭，但是這些免疫療法尚未常規(guī)應用于臨床 ?［5］ 。原因可能是：1）心力衰竭免疫靶向治療無法保證臨床獲益與不良反應的平衡；2）免疫靶向療法是否能改善心力衰竭病人的遠期預后還不得而知；3）某些免疫療法的臨床轉(zhuǎn)化受到限制。

《素問·調(diào)經(jīng)論篇》云：“血氣不和，百病乃變化而生”。強調(diào)了疾病的發(fā)生與氣血運行失調(diào)有關 ?［59］ 。心力衰竭病人正氣虧虛，衛(wèi)氣的屏障作用減弱，一方面，外感邪氣趁虛而入；另一方面，氣虛運血無力，則血行瘀滯；氣虛運化失司，導致水飲積聚，瘀血內(nèi)停日久，不循常道滲出脈外而為水，加之氣虛不能溫煦五臟六腑，影響臟腑氣化功能，水邪內(nèi)患。故心力衰竭是氣血失和的典型表現(xiàn)。《素問·至真要大論篇》：“疏其氣血，令其調(diào)達，而致和平?！薄夺t(yī)林改錯》：“治病之要訣，在明白氣血?！边@說明疾病的防治在于恢復氣血的平衡狀態(tài)，從氣血理論論治心力衰竭可行。氣血中蘊含著大量免疫學說的思想，包括免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)，調(diào)和氣血即為維持免疫穩(wěn)態(tài)。中醫(yī)藥在心力衰竭防治過程中起著重要作用，且其中的免疫調(diào)節(jié)機制也被諸多臨床和基礎研究所證實 ?［50，53.55］ 。本團隊在以“氣血理論”為指導防治心血管疾病方面也進行了積極探索。課題組林謙教授帶領的團隊傳承廖家楨教授學術思想，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗總結(jié)出以益氣為主，輔以活血、利水法的芪參桃紅顆粒，能夠改善慢性心力衰竭病人的氣虛狀態(tài)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)該方可降低再住院率、改善預后 ?［60.61］ 。由此看來，以氣血理論為指導的中醫(yī)藥治療 在心力衰竭免疫調(diào)節(jié)方面具有較好的研究和應用 前景。

針對中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療心力衰竭的現(xiàn)狀進行了以下思考。首先，缺乏設計嚴謹、長期隨訪的臨床研究證實中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療心力衰竭的益處，尤其是高質(zhì)量的國際公認的研究報道還很少。其次，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療心力衰竭的具體機制仍不清楚。這些都使中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)治療心力衰竭臨床轉(zhuǎn)化應用受限。今后應設計大樣本、隨機、雙盲、長周期的臨床試驗，系統(tǒng)評估中醫(yī)藥防治心力衰竭的免疫調(diào)節(jié)療效，重點關注免疫調(diào)節(jié)與病人遠期預后的相關性，更好地揭示中醫(yī)藥在心力衰竭免疫調(diào)節(jié)方面的作用。心力衰竭的免疫治療應以全面調(diào)節(jié)機體的免疫平衡為研究方向，更為有效的心力衰竭治療策略應注重早期干預及對機體整體平衡的調(diào)節(jié)，而非只針對單一細胞因子/通路的調(diào)控，利用中藥復方的多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑治療心力衰竭，具有一定的優(yōu)勢。因此，應以中醫(yī)理論為指導，借鑒風濕免疫、血液、腫瘤等免疫研究成熟領域的研究思路，引入免疫新技術，對中醫(yī)藥調(diào)節(jié)心力衰竭免疫作用機制進行系統(tǒng)闡釋。未來的研究需進一步探索如何應用生物標志物、臨床參數(shù)或分子生物學等手段識別可能對靶向免疫調(diào)節(jié)治療有效的特定心力衰竭人群，摸索最佳治療方案和治療劑量，針對不同類型和病程的心力衰竭病人制定個體化治療方案。相信在醫(yī)療和科研人員的共同努力下，中醫(yī)藥在心力衰竭免疫調(diào)節(jié)領域強有力證據(jù)的提出指日可待。

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（收稿日期：2023.03.02）

（本文編輯 鄒麗）