杜艷姣 段智慧 李艷 劉瑞華 商丹丹 李韶 馬聰敏

摘要 目的： 分析特魯索綜合征相關(guān)腦梗死（TSCI）病人的臨床特點(diǎn)及治療策略，并與心房顫動(dòng)相關(guān)的心源性腦栓塞（CE）進(jìn)行對(duì)比分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)TSCI的診治水平。 方法： 收集2016年9月—2021年12月就診于鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院的TSCI病人42例，作為TSCI組；選取2021年1月—2022年12月就診的心房顫動(dòng)相關(guān)CE病人40例，作為CE組，收集兩組人口學(xué)特征、臨床資料及TSCI組病人原位腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤標(biāo)志物，采用獨(dú)立樣本 ?t 檢驗(yàn)或Mann.Whitney ?U 檢驗(yàn)、 χ ?2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，分析TSCI特征性臨床表現(xiàn)及治療預(yù)后。 結(jié)果： 與CE組比較，TSCI組年齡較小，TSCI組兩個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)以上血管支配區(qū)的受累比例較高，合并靜脈系統(tǒng)血栓率和D二聚體水平較高（ P ＜0.05）。腦卒中后90 d，TSCI組預(yù)后較差；CE組腦卒中復(fù) 發(fā)率、死亡率高于TSCI組（ P ＜ 0.05）。TSCI組靜脈溶栓后轉(zhuǎn)歸良好率為50.0%（2/4），介入取栓治療后均出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，66.67%（2/3）死亡。 結(jié)論： TSCI有特征性影像學(xué)表現(xiàn)，腦梗死復(fù)發(fā)率、累及多支血管、合并靜脈系統(tǒng)血栓率較高，D.二聚體水平顯著升高，多發(fā)生于腺癌中，病人預(yù)后差，應(yīng)慎重選擇靜脈溶栓或介入取栓治療。

關(guān)鍵詞 ?特魯索綜合征；腦梗死；臨床特點(diǎn)；治療；預(yù)后

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.031

特魯索綜合征（Trousseau syndrome，TS）是一種與惡性腫瘤相關(guān)的、凝血機(jī)制異常的臨床綜合征 ?［1］ ，由Trousseau在1865年提出，TS臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞、動(dòng)脈血栓形成、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎、急性或慢性彌散性血管內(nèi)凝血等 ?［1］ 。TS可引起急性多發(fā)性腦梗死，稱為TS相關(guān)腦梗死（Trousseau syndrome associated cerebral infarction，TSCI）。TSCI的臨床癥狀有非特異性，尚未發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤特征具有隱匿性，對(duì)臨床醫(yī)生有較大的迷惑性，易造成腫瘤確診的延遲、腦梗死反復(fù)的復(fù)發(fā)、生存期的縮短。因此，對(duì)TSCI的正確識(shí)別和診治、減少致殘率和死亡率、延長病人生存期具有重要的臨床意義。本研究分析近5年我院就診于神經(jīng)內(nèi)科及腫瘤科的TSCI病人臨床特點(diǎn)，并與心房顫動(dòng)相關(guān)的心源性腦栓塞（cerebral embolism，CE）病人進(jìn)行對(duì)比分析，以提高臨床醫(yī)生診療TSCI的能力，改善病人預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2016年9月—2021年12月就診于鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和腫瘤科，診斷為TSCI的病人42 例，作為TSCI組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞ 18歲；確診為惡性腫瘤；符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》 ?［2］ 中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由MRI證實(shí)；病人或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：由心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病、心房黏液瘤、心肌梗死等引起的CE；有明確的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病史或TOAST分型 ?［3］ 為大動(dòng)脈粥樣硬化性、小血管閉塞性或有其他明確原因；臨床信息不全、未完善D.二聚體及腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。

根據(jù)TOAST分型，選取2021年1月—2022年12月就診于鄭州大學(xué)附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科心房顫動(dòng)相關(guān)的CE病人40例，作為CE組。本研究獲得鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料

收集病人年齡、性別、腦卒中癥狀、所患原位腫瘤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、既往史、D.二聚體、腫瘤標(biāo)志物、病理結(jié)果和影像學(xué)特征，記錄病人病情緩解/惡化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ?± s ）表示，采用 t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［ M （ P ??25 ， P ??75 ）］表示，采用Mann.Whitney ?U 檢驗(yàn)；定 性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗(yàn)。以 ?P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TSCI組與CE組臨床資料比較

共納入82例病人，年齡43～91（73.02±9.83）歲，男40例，女42例。TSCI組年齡小于CE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＜0.05）； TSCI組中50.0%的病人有3個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)的受累，80.95%的病人有≥2個(gè)動(dòng)脈系統(tǒng)的血管供血區(qū)受累，且高于CE組（ P ＜0.05）；TSCI組合并靜脈系統(tǒng)血栓發(fā)生率、D.二聚體高于CE組（ P ＜0.05）。腦卒中后90 d，TSCI組預(yù)后較差，腦 卒中復(fù)發(fā)率、死亡率高于CE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （ P ＜0.05）。詳見表1。

2.2 TSCI組病人原發(fā)腫瘤及治療情況

TSCI組腫瘤以肺癌居多（42.86%），其次是胰腺癌（14.29%），胃癌（11.91%）。詳見表2、圖1。TSCI典型病例見圖2，其中4例以多發(fā)性急性梗死為首發(fā)癥狀；出現(xiàn)腦梗死時(shí)，88.10%的病人已出現(xiàn)惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；TSCI病人均有不同程度的腫瘤標(biāo)志物的升高，主要為癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）.199及CA.125異常；治療方面，69.05%的病人應(yīng)用低分子肝素抗凝治療，14.29%的病人應(yīng)用抗血小板聚集口服藥物治療，應(yīng)用單純靜脈溶栓4例（9.52%），其中1例出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化、預(yù)后不良，2例轉(zhuǎn)歸良好。因大血管病變采用靜脈溶栓＋介入橋接2例（4.76%），急診介入取栓1例（2.38%），這3例介入手術(shù)病人中2例死亡，1例有出血轉(zhuǎn)化、預(yù)后不良。

3 討 論

臨床上急性多發(fā)性腦梗死病人常見，CE病人占所有缺血性腦卒中病人的15%～30% ?［4.5］ 。隨著對(duì)病因的深入研究，其他病因如腫瘤相關(guān)的TSCI，在腦梗死病因診斷中占據(jù)著重要位置。目前對(duì)TSCI無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且TSCI在臨床少見，特別是以腦梗死為首發(fā)癥狀的TSCI，臨床表現(xiàn)無特異性，若不仔細(xì)檢查深究，不能及時(shí)找到原發(fā)腫瘤病灶、對(duì)腫瘤進(jìn)行針對(duì)性的治療，可能出現(xiàn)腦梗死反復(fù)復(fù)發(fā)、神經(jīng)功能惡化和生存期縮短，對(duì)家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。

本研究總結(jié)了42例TSCI病人的臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特點(diǎn)，與CE組比較，50.00%的TSCI病人有2個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)的受累，80.95%的TSCI病人有2個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)及以上支配區(qū)的受累，CE組主要為一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)或椎基底動(dòng)脈的受累，TSCI的特征性影像學(xué)表現(xiàn)稱為三流域征 ?［6.8］ ，病灶表現(xiàn)為皮層及皮層下的點(diǎn)狀或片狀彌散受限，位于腦動(dòng)脈支配的遠(yuǎn)端區(qū)域。相較于CE組，TSCI組年齡相對(duì)較小，更易合并靜脈血栓，D.二聚體表現(xiàn)出更高的水平，且應(yīng)用抗凝藥物治療后，仍居高不下，考慮與原發(fā)腫瘤病灶的持續(xù)存在，引起高凝狀態(tài)有關(guān) ?［9］ ，該特點(diǎn)可與心房顫動(dòng)相關(guān)的CE進(jìn)行鑒別，因此，TSCI病人早期應(yīng)加強(qiáng)深靜脈血栓的預(yù)防，避免出現(xiàn)肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。

目前針對(duì)TSCI病人的治療，除了原發(fā)病的治療外，推薦盡早給予肝素足療程治療，之后長期口服抗凝藥物 ?［10.11］ 。有研究顯示，經(jīng)抗凝等積極治療后，D.二聚體顯著降低是1年生存期的保護(hù)因素 ?［12］ 。本研究中 69.05%的TSCI病人給予低分子肝素抗凝治療，4.80% 的病人出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化，需注意TSCI病人抗凝治療過程應(yīng)根據(jù)病情變化復(fù)查頭顱CT，及時(shí)調(diào)整抗凝藥物，避免出現(xiàn)并發(fā)癥。對(duì)發(fā)病在溶栓時(shí)間窗的TSCI病人，應(yīng)用靜脈溶栓的安全性研究結(jié)果不一致。陳英等 ?［13］ 納入了合并活動(dòng)性腫瘤的急性缺血性卒中進(jìn)行靜脈溶栓的8項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率為10.8%，相較于急性缺血性卒中病人靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率（4%～18%）差異不明顯 ?［14.15］ 。Cutting等 ?［16］ 研究顯示，9例TSCI病人應(yīng)用靜脈溶栓，4例出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。有研究顯示，應(yīng)用急診取栓治療，3個(gè)月內(nèi)預(yù)后不良發(fā)生率為44.44% ?［17.23］ 。本研究中4例病人接受了單純靜脈溶栓，2例病人靜脈溶栓后橋接介入取栓，1例病人給予直接取栓治療，單純靜脈溶栓病人1例出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化、預(yù)后不良，2例轉(zhuǎn)歸良好；3例介入取栓的病人住院期間均發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，2例病人死亡。該結(jié)局與累及的動(dòng)脈血管、腦梗死面積大小、腫瘤活動(dòng)性及基礎(chǔ)病情有關(guān)。臨床應(yīng)將病人所患腫瘤、短期生存預(yù)后作為溶栓和/或介入手術(shù)的重要決策因素。

本研究進(jìn)行腦卒中后90 d隨訪，21.43%的病人出現(xiàn)腦卒中復(fù)發(fā)，死亡率為52.38%，存活者神經(jīng)系統(tǒng)功能癥狀惡化為19.05%，明顯高于CE組，提示腫瘤病人一旦出現(xiàn)TSCI，可能出現(xiàn)預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，TSCI組原發(fā)腫瘤居前3位的分別是肺腺癌、胰腺癌和胃癌，腫瘤標(biāo)志物檢查提示異常，居前3位分別是CAE、CA.199、CA.125。CA.199和CA.125為黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，主要表達(dá)在腺癌中，有研究顯示，CA125升高可能與腫瘤病人腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān) ?［24］ ，其病理機(jī)制為腺癌黏蛋白的唾液酸部分導(dǎo)致因子Ⅹ的非酶性直接激活，釋放組織因子（與凝血因子Ⅶ結(jié)合）、炎性因子和血管內(nèi)皮生長因子等，促進(jìn)高凝狀態(tài)和血栓形成 ?［1，25.26］ ；另一方面癌黏蛋白與選擇素黏附分子（白細(xì)胞L.選擇素、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的P.選擇素）相互作用，產(chǎn)生非細(xì)菌性炎癥和血小板聚集，導(dǎo)致高凝狀態(tài)，誘導(dǎo)微血栓形成及非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎，進(jìn)而出現(xiàn)腦栓塞 ?［25.27］ 。上述研究結(jié)果提示TSCI主要發(fā)生在腺癌中。基于此，肝素可抑制黏蛋白與選擇素由內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子途徑抑制物的結(jié)合位點(diǎn)，從而減少血栓性栓塞事件發(fā)生。

對(duì)癌癥引發(fā)的腦梗死，癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)是發(fā)生的主要機(jī)制 ?［12］ ，原發(fā)腫瘤的積極治療是預(yù)防TSCI的主要措施。Hasegawa等 ?［28］ 分析了181例腫瘤合并腦梗死病人的臨床特點(diǎn)，提出了TS病人的評(píng)分系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括5個(gè)方面：D.二聚體水平≥10.0 μg/mL（2分）、多個(gè)血管分布區(qū)域的梗死（2分）、活動(dòng)性腫瘤（1分）、血小板計(jì)數(shù)＜150 000/μL（1分）及女性（1分），總分≥3分時(shí)需考慮為TSCI；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用該評(píng)分系統(tǒng)診斷的TSCI是腫瘤病人腦梗死后總生存期不良的危險(xiǎn)因素，其生存中位時(shí)間為50 d（其他病人為527 d， P ＜0.001）。提示診治腫瘤合并腦梗死的病人時(shí)，可應(yīng)用該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)病人進(jìn)行初步的病因及預(yù)后的評(píng)估，盡早采取相應(yīng)的治療措施，以最大限度地改善病人預(yù)后。

綜上所述，腦梗死為TS主要且首發(fā)的癥狀表現(xiàn)，但TSCI有特征性臨床影像學(xué)表現(xiàn)：反復(fù)復(fù)發(fā)的多發(fā)性腦梗死，累及多支血管，明顯增高的D.二聚體水平，常合并靜脈系統(tǒng)血栓，多發(fā)生于腺癌中。TSCI病人選擇治療決策為靜脈溶栓或介入取栓時(shí)，應(yīng)格外慎重。對(duì)疑似TSCI的病人，積極尋找并治療原發(fā)腫瘤病灶，是改善病人預(yù)后和延長生存期的重要方法。TSCI病人預(yù)后差、生存期短，目前除了抗凝治療，尚無其他有效的治療手段，今后需深入探討及明確針對(duì)TSCI有效的干預(yù)手段。

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（收稿日期：2023.02.01）

（本文編輯 薛妮）