稅劍 潘建華 向延根 石國(guó)民 羅莉

摘要：目的 探討長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者肺炎克雷伯菌感染的耐藥性變化情況，為臨床合理使用抗生素提供科學(xué)依據(jù)。方法 WHONET5.6軟件統(tǒng)計(jì)分析2018年—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者肺炎克雷伯菌感染的標(biāo)本來(lái)源以及耐藥率，采用SPSS21.0軟件比較分析結(jié)核普通病房患者與結(jié)核重癥病房患者肺炎克雷伯菌的耐藥性差異。結(jié)果 2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者送檢標(biāo)本的肺炎克雷伯菌檢出率分別為19.6%（275/1402）、22.6%（316/1400）、25.5%（395/1545）、26.7%（377/1410）和27.7%（368/1329），5年檢出率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=33.026，P=0），有逐年升高趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=30.973，P=0）。2018—2022年結(jié)核病患者檢出的肺炎克雷伯菌主要來(lái)源于痰液（76.6%），其次分別為支氣管肺泡灌洗液（10.7%）、尿液（10.1%）。2018—2022年結(jié)核病患者所感染的肺炎克雷伯菌對(duì)多黏菌素B、替加環(huán)素、阿米卡星、妥布霉素、酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低，對(duì)頭孢類、喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、單環(huán)類和磺胺類等抗生素耐藥率較高。5年間，檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星、頭孢吡肟、米諾環(huán)素、替加環(huán)素和多黏菌素B的耐藥率變化較為明顯（P均<0.05）。受檢的抗生素中除多黏菌素B、頭孢哌酮/舒巴坦外，2019年各抗生素耐藥率出現(xiàn)明顯的升高，但到2020年后出現(xiàn)回落并保持平穩(wěn)波動(dòng)。5年間結(jié)核普通病房患者檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)被檢抗生素（多黏菌素B除外）的平均耐藥率低于結(jié)核重癥病房患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。2018—2022年結(jié)核病患者CR-KP檢出率分別為11.3%（31/275）、14.9%（47/316）、12.2%（48/395）、15.9%（60/377）、11.4%（42/368），5年間CR-KP檢出率差異不顯著（P>0.05），CR-KP僅對(duì)多黏菌素B保持較高的敏感性，耐藥率低于5%，而對(duì)其他抗生素呈現(xiàn)出不同程度的耐藥。結(jié)論 長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者送檢標(biāo)本的肺炎克雷伯菌檢出率有逐年升高的趨勢(shì)，對(duì)各種抗生素呈現(xiàn)不同程度耐藥，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病患者肺炎克雷伯菌感染的耐藥性監(jiān)測(cè)，合理規(guī)范使用抗生素。

關(guān)鍵詞：結(jié)核病患者；肺炎克雷伯菌；感染；耐藥性

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Clinical distribution and drug resistance analysis of Klebsiella pneumoniae infection from tuberculosis patients of a hospital in Changsha from 2018 to 2022

Shui Jian1，2， Pan Jianhua1，2， Xiang Yangen1，2， Shi Guomin1，2 and Luo Li1，2

（1 Clinical Laboratory， Changsha Central Hospital， Changsha 410004; 2 Clinical Laboratory， The Affiliated Changsha Central Hospital， University of South China， Changsha 410004）

Abstract Objective To investigate the change in drug resistance of Klebsiella pneumoniae detected in the tuberculosis patients of Changsha Central Hospital so as to provide a scientific basis for the rational use of antibiotics in clinical practice. Methods WHONET5.6 software was used to statistically analyze the sample source and drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae detected in the tuberculosis patients of Changsha Central Hospital from 2018 to 2022， and SPSS21.0 software was used to compare and analyze the difference in drug resistance of Klebsiella pneumoniae between tuberculosis patients in general wards and tuberculosis patients in the intensive care unit. Results The detection rates of Klebsiella pneumoniae in samples submitted by tuberculosis patients in Changsha Central Hospital from 2018 to 2022 were 19.6% （275/1402）， 22.6% （316/1400）， 25.5% （395/1545）， 26.7% （377/1410）， and 27.7% （368/1329）， respectively. The difference between the detection rates in five years was statistically significant （χ2=33.026， P=0）， with an increasing trend year by year（χ2Trend=30.973， P=0）. From 2018 to 2022， Klebsiella pneumoniae detected in tuberculosis wards mainly came from sputum （76.6%）， followed by bronchoalveolar lavage fluid （10.7%） and urine （10.1%）. From 2018 to 2022， the drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae in the tuberculosis patients to polymyxin B， tegacycline， amikacin， tobramycin， enzyme inhibitor complex， and carbapenems was low， and the drug resistance rate to cephalosporins， quinolones， aminoglycosides， tetracyclines， monocyclines， sulfonamides and other antibiotics was high. In the past five years， the drug resistance rate of Klebsiella pneumoniae to levofloxacin， cefepime， minocycline， tegacyclin and polymyxin B has changed significantly （P<0.05）. Among the antibiotics tested， except polymyxin B and cefoperazone/sulbactam， the drug resistance rate of each antibiotic increased significantly in 2019， but declined and remained stable after 2020. The average resistance rate of Klebsiella pneumoniae detected in patients from the tuberculosis general ward to tested antibiotics （except polymyxin B） during the past 5 years was lower than that in patients in the tuberculosis intensive care unit， and the difference was statistically significant （P<0.05）. From 2018 to 2022， the detection rate of CR-KP in tuberculosis patients was 11.3% （31/275）， 14.9% （47/316）， 12.2% （48/395）， 15.9% （60/377）， and 11.4% （42/368）， respectively. The detection rate of CR-KP didn't show statistically significant differences （P<0.05） during the five years. CR-KP only maintained a high sensitivity to polymyxin B， with a resistance rate of less than 5%， while it showed varying degrees of resistance to other antibiotics. Conclusion The detection rate of Klebsiella pneumoniae in the samples submitted by tuberculosis patients in Changsha Central Hospital has been rising year by year， showing different degrees of resistance to various antibiotics. In clinical practice， its suggested that the drug resistance monitoring of Klebsiella pneumoniae infection in tuberculosis patients and antibiotics reasonable and normative usage need to be strengthened.

Key words Tuberculosis patients; Klebsiella pneumoniae; Infection; Drug resistance

結(jié)核病是一種給全人類生命健康造成重大威脅的慢性傳染病，根據(jù)結(jié)核分枝桿菌感染部位不同，分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核[1-2]。結(jié)核病患者需要多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合用藥，治療周期長(zhǎng)，藥物副作用大，常導(dǎo)致患者免疫力降低，容易引起其他細(xì)菌合并感染。結(jié)核病合并其他細(xì)菌感染可促進(jìn)耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生，延長(zhǎng)抗結(jié)核藥物治療周期，給結(jié)核病治療帶來(lái)難度，影響患者預(yù)后[3-4]。肺炎克雷伯菌為革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌，廣泛存在于自然界以及人體的呼吸道和胃腸道內(nèi)，是引起臨床機(jī)會(huì)性感染較為常見(jiàn)的條件致病菌，也是繼發(fā)感染的常見(jiàn)致病菌[5]。結(jié)核病患者合并肺炎克雷伯菌感染增加了抗結(jié)核治療難度，因此準(zhǔn)確把握結(jié)核病患者合并肺炎克雷伯菌感染的耐藥情況，對(duì)指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物、緩解結(jié)核病患者臨床癥狀具有重要意義。我院為長(zhǎng)沙地區(qū)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院，收治結(jié)核病患者較多，因此分析結(jié)核病患者檢出的肺炎克雷伯菌耐藥情況，對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療結(jié)核合并肺炎克雷伯菌感染具有重要意義。為了解長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者檢出肺炎克雷伯菌的耐藥特點(diǎn)，本研究采用回顧性分析方法，對(duì)2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者各類標(biāo)本中檢出肺炎克雷伯菌的耐藥性進(jìn)行分析，為臨床抗感染治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

收集2018年1月—2022年12月長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者各類標(biāo)本（痰液、支氣管肺泡灌洗液、尿液、血液、膿液、分泌物等）培養(yǎng)中分離獲得的肺炎克雷伯菌，剔除同一患者相同部位重復(fù)菌株。

1.2 主要儀器和試劑

Vitek 2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定/藥敏分析系統(tǒng)、比濁儀、GN鑒定卡、藥敏卡AST-GN335（法國(guó)Biomerieux公司），CO2恒溫培養(yǎng)箱（Thermo Fisher科技有限公司）、血平板（鄭州安圖工程股份有限公司），MH平板（鄭州人福博賽生物技術(shù)有限責(zé)任公司），藥敏紙片（英國(guó)Oxiod公司）。

1.3 菌株鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn)

所有菌株分離培養(yǎng)參照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第四版[6]進(jìn)行，Vitek 2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定/藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)，抗菌藥物包括：哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢比肟、妥布霉素、阿米卡星、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替加環(huán)素、復(fù)方磺胺甲惡唑和多黏菌素B。藥敏結(jié)果判定參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）2022版[7]進(jìn)行。質(zhì)控菌株大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923和肺炎克雷伯菌ATCC700603購(gòu)自國(guó)家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用WHONET5.6軟件和SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，耐藥率比較采用行×列表χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2018—2022年結(jié)核病患者肺炎克雷伯菌檢出率變化

根據(jù)細(xì)菌分離部位、分離方法、染色結(jié)果、培養(yǎng)基上生長(zhǎng)情況、患者臨床癥狀和感染類型等綜合判斷病原菌。2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者各類標(biāo)本共檢出大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌等病原菌7086株，其中肺炎克雷伯菌1731株（24.4%），5年間結(jié)核病患者送檢標(biāo)本的肺炎克雷伯菌檢出率分別為19.6%（275/1402）、22.6%（316/1400）、25.5%（395/1545）、26.7%（377/1410）、27.7%（368/1329），5年檢出率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=33.026，P=0），有逐年升高趨勢(shì)（χ2趨勢(shì)=30.973，P=0），詳見(jiàn)圖1。

2.2 結(jié)核病患者肺炎克雷伯菌臨床菌株標(biāo)本來(lái)源

從標(biāo)本來(lái)源分布來(lái)看，2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者檢出的肺炎克雷伯菌主要來(lái)源于痰液（76.6%），其次分別為支氣管肺泡灌洗液（10.7%）、尿液（10.1%）。2018—2022年各年度以痰液、支氣管肺泡灌洗液、尿液分離的肺炎克雷伯菌居前3位，各年度標(biāo)本來(lái)源分布變化不大，詳見(jiàn)表1。

2.3 結(jié)核病患者肺炎克雷伯菌耐藥情況分析

2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)多黏菌素B、替加環(huán)素、阿米卡星、妥布霉素、酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低，對(duì)頭孢類、喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、單環(huán)類和磺胺類等抗生素耐藥率較高。5年間，檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星、頭孢吡肟、米諾環(huán)素、替加環(huán)素和多黏菌素B的耐藥率變化較為明顯（P<0.05）。受檢的抗生素中除多黏菌素B、頭孢哌酮/舒巴坦外，2019年各抗生素耐藥率出現(xiàn)明顯的升高，但到2020年后出現(xiàn)回落并保持平穩(wěn)波動(dòng)，詳見(jiàn)表2。

2.4 結(jié)核普通病房患者與結(jié)核重癥病房患者肺炎克雷伯菌耐藥性對(duì)比分析

2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核普通病房患者檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素、多黏菌素B、阿米卡星、妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低，各年度維持在20%以下；而結(jié)核重癥病房患者檢出的肺炎克雷伯菌僅對(duì)多黏菌素B保持較高的敏感性，各年度耐藥率低于5%。值得注意的是2022年結(jié)核普通病房患者和結(jié)核重癥病房患者檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥率較前4年前各年度陡然升高。5年間結(jié)核普通病房患者檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)被檢抗生素（多黏菌素B除外）的平均耐藥率低于結(jié)核重癥病房患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.5 耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出情況及耐藥性分析

2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者各類標(biāo)本CR-KP檢出率分別為11.3%（31/275）、14.9%（47/316）、12.2%（48/395）、15.9%（60/377）、11.4%（42/368），5年間CR-KP檢出率差異不顯著（P>0.05）。結(jié)核病患者檢出的CR-KP僅對(duì)多黏菌素B保持較高的敏感性，耐藥率低于5%，而對(duì)其他抗生素呈現(xiàn)出不同程度的耐藥，詳見(jiàn)表4。

3 討論

結(jié)核病仍然是21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，是全球成人傳染病死亡的主要原因[8]。結(jié)核病治療周期長(zhǎng)，且抗結(jié)核藥物毒副作用較大，常常導(dǎo)致患者免疫力降低，繼發(fā)其他細(xì)菌感染，增加了治療難度。肺炎克雷伯菌是院內(nèi)感染的常見(jiàn)條件致病菌，易造成肺部、泌尿系統(tǒng)、創(chuàng)面和血液系統(tǒng)感染[9]。結(jié)核病患者合并肺炎克雷伯菌感染將加重患者病情，影響患者預(yù)后，因此積極的抗肺炎克雷伯菌感染治療有助于改善抗結(jié)核療效。本研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院在2018—2022年5年間，結(jié)核病合并肺炎克雷伯菌感染率有逐年上升趨勢(shì)，這一現(xiàn)象提示臨床和感控部門應(yīng)高度重視該菌引起的院內(nèi)感染，并采取相應(yīng)措施以降低結(jié)核患者合并肺炎克雷伯菌感染率。本研究中1731株肺炎克雷伯菌臨床菌株主要分離于痰液和支氣管肺泡灌洗液，表明主要感染部位為呼吸道，與其他監(jiān)測(cè)報(bào)道一致[10-11]。

本研究中2018—2022年長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)多黏菌素B、替加環(huán)素、阿米卡星、妥布霉素、酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低，與郭普等[12]的研究結(jié)果相近；對(duì)頭孢類、喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、單環(huán)類、磺胺類等抗生素耐藥率較高，與覃金球等[13]的研究結(jié)果略有不同，主要體現(xiàn)在喹諾酮類抗生素耐藥性要高于覃金球的研究結(jié)果。喹諾酮類抗生素目前常用于結(jié)核病的聯(lián)合用藥治療，這可能是本研究中結(jié)核病患者合并肺炎克雷伯菌感染對(duì)其耐藥率較高的原因。5年間，檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星、頭孢吡肟、米諾環(huán)素、替加環(huán)素和多黏菌素B的耐藥率變化較為明顯，受檢的抗生素中除多黏菌素B、頭孢哌酮/舒巴坦外，2019年各抗生素耐藥率出現(xiàn)明顯的升高，但到2020年后出現(xiàn)回落并保持平穩(wěn)波動(dòng)，可能與醫(yī)院藥事委員會(huì)在抗生素使用政策方面的一些調(diào)整有關(guān)，如特殊使用級(jí)別抗生素的專家處方權(quán)限管理、使用前需經(jīng)過(guò)具有處方權(quán)限的臨床醫(yī)師及藥師會(huì)診等。

結(jié)核重癥病房是結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院危重癥患者的重要搶救單元，收治患者病情重、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、免疫力低下、住院時(shí)間長(zhǎng)，常需氣管插管、深靜脈置管等有創(chuàng)措施搶救患者生命，同時(shí)入院后通常需使用大量廣譜抗生素進(jìn)行抗感染治療，這些因素增加了結(jié)核重癥患者感染各種細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)[14]。全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示近年來(lái)肺炎克雷伯菌在臨床分離的革蘭陰性菌中占比居第二位[15-16]，結(jié)核重癥患者感染該菌的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)較高。本研究結(jié)果顯示，5年間結(jié)核重癥患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)被檢抗生素（多黏菌素B除外）的平均耐藥率高于結(jié)核普通病房患者，與綜合性醫(yī)院重癥病房和普通病房肺炎克雷伯菌耐藥率對(duì)比分析結(jié)果[5]具有相似之處，究其原因是重癥病房患者常使用廣譜抗生素進(jìn)行抗感染治療，增加了細(xì)菌的選擇性壓力，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。5年間結(jié)核重癥患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌僅對(duì)多黏菌素B保持較高的敏感性，對(duì)其他抗生素呈不同程度耐藥，提示結(jié)核重癥病房應(yīng)強(qiáng)化抗生素的管理，根據(jù)藥敏結(jié)果有針對(duì)性的用藥，以減緩多重耐藥菌或泛耐藥菌的產(chǎn)生。值得注意的是2022年結(jié)核普通病房和結(jié)核重癥病房患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥率較前4年各年度陡然升高，出現(xiàn)這種變化主要與替加環(huán)素的使用率較之前有所上升有關(guān)，提示醫(yī)務(wù)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該抗生素的監(jiān)管力度，合理使用此抗生素。

碳青霉烯類抗生素是目前治療多重耐藥革蘭陰性桿菌所致重癥感染的一線用藥，隨著臨床廣泛應(yīng)用，碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，特別是CR-KP已成為全球多重耐藥菌感染的重要原因，CR-KP感染加重了患者病情、延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間、增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)同時(shí)還增加了患者死亡率，給全球公共衛(wèi)生及抗感染治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)[17-18]。CR-KP耐藥機(jī)制較為復(fù)雜，主要有產(chǎn)碳青霉烯酶、高產(chǎn)AmpC酶、外排泵高表達(dá)、外膜孔蛋白缺失或低通透性、生物被膜形成以及藥物作用位點(diǎn)改變等分子生物學(xué)機(jī)制導(dǎo)致，其中以產(chǎn)碳青霉烯酶最為重要[19]。本研究結(jié)果顯示，我院結(jié)核病患者標(biāo)本CR-KP檢出率5年間保持平穩(wěn)波動(dòng)，得益于我院醫(yī)務(wù)部門以及藥劑部門對(duì)碳青霉烯類抗生素使用指征的嚴(yán)格把控。雖然2018—2022年我院結(jié)核病患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥率不高，但是CR-KP菌株對(duì)除多黏菌素B外的其他抗生素幾乎耐藥，近乎到無(wú)藥可用的地步，提示臨床應(yīng)高度重視碳青霉烯類抗生素的使用指征，尤其要根據(jù)菌株藥敏結(jié)果的MIC值進(jìn)行目標(biāo)治療。

綜上所述，長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院結(jié)核病患者標(biāo)本檢出的肺炎克雷伯菌耐藥情況不容樂(lè)觀，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)院感染管理，合理使用抗菌藥物，有效控制感染。

參 考 文 獻(xiàn)

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