朱國(guó)豪 王大海 林毅 張冉冉 王影 常紅

［摘要］ 目的

探討我院10年間兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（childhood-onset systemic lupus erythematosus，cSLE）住院患兒的臨床起病特點(diǎn)及其與性別、抗可溶性抗原（ENA）抗體譜的相關(guān)性。

方法 選擇2012年1月—2021年12月我院住院的cSLE患兒171例，收集其年齡、性別、首發(fā)癥狀、系統(tǒng)受累情況及血清中補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白、抗ENA抗體譜等資料，分析患兒起病特征，比較上述指標(biāo)的男女差異及抗ENA抗體譜與受累器官的相關(guān)性。

結(jié)果 患兒確診前誤診率為43.27%，首發(fā)癥狀以皮疹和發(fā)熱為主（各占28.31%）。73.68%的患兒血液系統(tǒng)受累，女性發(fā)生貧血比例明顯高于男性（χ2=3.863，P<0.05）。61.54%的患兒腎臟受累，男性血尿合并蛋白尿比例明顯高于女性（χ2=10.373，P<0.05），女性發(fā)生孤立性蛋白尿比例明顯高于男性（χ2=5.718，P<0.05）?？笶NA抗體譜中，抗ds-DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體陽(yáng)性患兒出現(xiàn)腎臟受累的比例更高（χ2=5.306～12.667，P<0.05）；抗Sm抗體、抗核糖核酸蛋白抗體陽(yáng)性患兒出現(xiàn)皮膚黏膜系統(tǒng)受累的比例更高（χ2=4.495、4.210，P<0.05），出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累的比例則更低（χ2=5.618、6.719，P<0.05）。

結(jié)論 cSLE誤診率高，首發(fā)癥狀以發(fā)熱和皮疹為主，易累及腎臟和血液系統(tǒng)，且男女間的系統(tǒng)受累情況存在差異。cSLE患兒抗ENA抗體譜中部分抗體陽(yáng)性與腎臟、皮膚黏膜、血液系統(tǒng)受累相關(guān)。

［關(guān)鍵詞］ 紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；兒童；前驅(qū)癥狀；抗原，核；性別因素

［中圖分類號(hào)］ R725.9；R593.241??? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種易累及全身多臟器和組織的自身免疫性疾病，有研究表明SLE在兒童中的發(fā)病率及病死率均明顯高于成人[1]。兒童SLE（cSLE）的起病過(guò)程較為隱匿，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性[2]，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)癥狀后得不到正確診斷，從而影響疾病治療。目前國(guó)內(nèi)外均有對(duì)cSLE患兒臨床起病特征及其相關(guān)性的研究，但國(guó)外針對(duì)抗可溶性抗原（ENA）抗體譜與受累器官相關(guān)性的研究主要集中在成人，國(guó)內(nèi)亦鮮有關(guān)于兒童方面的報(bào)道。為了了解我院cSLE患兒臨床起病特點(diǎn)，提供國(guó)內(nèi)cSLE患兒抗ENA抗體譜與受累器官的相關(guān)性研究資料，本研究收集我院十年間cSLE住院患兒臨床資料，總結(jié)cSLE臨床起病特點(diǎn)及其與性別、抗ENA抗體譜等相關(guān)性，為早期識(shí)別和診斷cSLE提供理論依據(jù)，以減少漏診誤診的發(fā)生。

1 資料與方法

收集2012年1月—2021年12月我院首次確診為cSLE的171例住院患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①5歲≤年齡<18歲；②符合《2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際合作臨床組織SLE分類標(biāo)準(zhǔn)》[3]和（或）《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)》[4]中SLE的診斷；③患兒均為住院期間首次診斷為cSLE。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒已接受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療；②外院已明確診斷為cSLE者。所有患兒依據(jù)性別分為男、女兩組。

收集患兒住院期間的一般資料，包括年齡、性別、病程等；收集患兒的臨床資料，包括系統(tǒng)治療前的血常規(guī)、尿常規(guī)，血清中的免疫球蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗ENA抗體譜，以及cSLE首發(fā)癥狀等。

2 結(jié)? 果

2.1 患兒一般資料及誤診情況分析

本研究171例患兒中，男28例，女143例，男女比例為1∶5.1，患兒平均年齡（12.70±3.00）歲，平均病程為1.00（0.33，2.00）個(gè)月。74例患兒在診斷cSLE前出現(xiàn)誤診，誤診率為43.27%，男性誤診率為50.00%，女性誤診率為41.96%，男女之間差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。誤診為血液系統(tǒng)疾病的比例為28.38%，其中免疫性血小板減少10例，血小板減少5例，溶血性貧血2例，貧血、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、再生障礙性貧血各1例。誤診為過(guò)敏性疾病的比例為24.32%，共18例，以皮疹為主要表現(xiàn)。誤診為感染性疾病的比例為17.57%，共13例，其中呼吸系統(tǒng)感染3例，淋巴結(jié)炎3例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例，感染部位不明確2例，消化系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、肌肉骨骼系統(tǒng)感染各1例。誤診為泌尿系統(tǒng)疾病的比例為16.22%，共12例，其中腎病綜合征10例，腎炎綜合征2例。誤診為其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的比例為12.16%，共9例，其中幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4例，過(guò)敏性紫癜3例，皮肌炎、抗磷脂抗體綜合征各1例。誤診為水腫的比例為1.35%，共1例。

2.2 男女患兒首發(fā)癥狀比較

所有患兒中首發(fā)癥狀明確者166例，占比最多的是發(fā)熱和皮疹（各28.31%），其次是關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎。首發(fā)癥狀中男女無(wú)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 男女患兒器官及系統(tǒng)受累情況比較

患兒多表現(xiàn)為多器官多系統(tǒng)受累，以血液系統(tǒng)受累最常見(jiàn)，占所有患兒的73.68%，其中貧血96例（56.14%），白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低63例（36.84%），血小板計(jì)數(shù)降低38例（22.22%）。女性患兒發(fā)生貧血的比例為59.44%，顯著高于男性患兒39.29%（χ2=3.863，P<0.05）。皮膚黏膜系統(tǒng)受累占51.46%，以皮疹為主要的臨床表現(xiàn)，男女間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。共有169例患兒完善了尿常規(guī)檢查，其中61.54%患兒出現(xiàn)了腎臟受累。男性出現(xiàn)血尿合并蛋白尿比例顯著高于女性（χ2=10.373，P<0.05），而女性出現(xiàn)孤立性蛋白尿的比例則顯著高于男性（χ2=5.718，P<0.05）。34例患兒完善了腎臟穿刺活檢，除1例外均出現(xiàn)了狼瘡性腎炎。肌肉骨骼系統(tǒng)受累的患兒占12.87%，均以關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎為臨床表現(xiàn)。消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)受累的比例均小于5%。見(jiàn)表2。

2.4 男女患兒免疫學(xué)指標(biāo)比較

164例患兒完善了血清中補(bǔ)體C3、C4水平的檢測(cè)，除1例患兒外均有不同程度的補(bǔ)體水平下降；134例患兒完善了血清中免疫球蛋白水平的檢測(cè)，其中58.33%的男性患兒出現(xiàn)血清IgG水平升高，73.63%女性患兒出現(xiàn)血清IgG水平升高。166例患兒完善了抗ENA抗體譜檢查，抗ENA抗體譜各指標(biāo)陽(yáng)性率無(wú)明顯性別差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

但與抗體陰性患兒相比，抗ds-DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體陽(yáng)性患兒更易出現(xiàn)腎臟受累（χ2=5.306～12.667，P<0.05）；抗Sm抗體、抗核糖核酸蛋白抗體陽(yáng)性患兒更易出現(xiàn)皮膚黏膜系統(tǒng)受累（χ2=4.495、4.210，P<0.05），更不易出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累（χ2=5.618、6.719，P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討? 論

SLE是一種臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性的自身免疫性疾病[5]。目前cSLE的全球發(fā)病率為每年0.3～0.9/10萬(wàn)，患病率為每年3.3～24/10萬(wàn)[6]。女性患兒更容易患此病，本研究中男女患兒比例為1∶5.1。相較于成人，cSLE的起病更為隱匿，因此診斷難度較大。國(guó)內(nèi)現(xiàn)有研究顯示，SLE的誤診率36.6%～42.7%[7-8]，本研究中cSLE的誤診率為43.27%。本研究中cSLE的首發(fā)癥狀以發(fā)熱和皮疹最為常見(jiàn)，其次為關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，這與國(guó)內(nèi)的其他研究結(jié)果相符[9]。從器官系統(tǒng)的受累情況來(lái)看，cSLE患兒的腎臟受累較成人患者更為常見(jiàn)[10]。本研究中61.5%的患兒有腎臟系統(tǒng)受累，與國(guó)內(nèi)其他的研究結(jié)果一致[9，11]。本研究中僅有20.1%患兒完善了腎穿刺活檢。對(duì)懷疑合并狼瘡性腎炎的cSLE患兒應(yīng)盡早完成腎穿刺活檢，其可使患兒早期獲益[12]。與國(guó)外其他研究不同，本研究當(dāng)中cSLE患兒的抗ENA抗體譜抗核小體抗體、抗ds-DNA抗體，抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性率較高，上述結(jié)果提示抗ENA抗體譜或存在種族及地區(qū)差異[13]。

本研究中cSLE患兒的起病年齡及病程在男女之間并無(wú)明顯差異，與國(guó)內(nèi)其他中心的研究結(jié)果一致[14]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，成年SLE患者中男性發(fā)病及確診年齡較女性明顯偏高[15]，提示在不同的種族間SLE發(fā)病年齡可能存在差異。本研究顯示女性患兒血液系統(tǒng)受累比例高于男性，且更易發(fā)生貧血，但國(guó)內(nèi)其他中心的研究卻得出了相反結(jié)論[14]，這也從側(cè)面說(shuō)明了cSLE的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。本研究發(fā)現(xiàn)男性患兒更容易出現(xiàn)血尿合并蛋白尿，國(guó)內(nèi)對(duì)成年SLE患者的研究顯示，男性患者發(fā)生腎損傷的比例較女性患者顯著升高[16]；此外國(guó)外一項(xiàng)研究表明，相對(duì)于女性患者，男性SLE患者需要透析或腎移植的比例明顯升高[17]。因此，對(duì)合并腎臟損傷的cSLE患者，尤其是男性，應(yīng)盡早行腎穿刺活檢明確腎臟病變病理類型，以更好控制疾病。

目前抗ENA抗體譜與SLE診斷間研究熱點(diǎn)主要集中在抗ds-DNA抗體、抗核小體抗體及抗組蛋白抗體等指標(biāo)上。本研究結(jié)果顯示，cSLE患兒中抗ds-DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體陽(yáng)性的患兒更容易合并腎臟損傷，亦有日本學(xué)者對(duì)成年SLE患者研究后認(rèn)為，抗ds-DNA抗體可以作為評(píng)估SLE患者疾病活動(dòng)狀況的生物標(biāo)志物[18]。在成年SLE患者中，除抗ds-DNA抗體外，抗核小體抗體對(duì)SLE的診斷同樣具有高度靈敏度及特異度，并指出抗核小體抗體與SLE疾病活動(dòng)度評(píng)分的相關(guān)性高于抗ds-DNA抗體[19]，本研究進(jìn)一步揭示這一機(jī)制可能與抗核小體抗體造成腎臟損傷有關(guān)。國(guó)內(nèi)也有研究指出抗組蛋白抗體可能是成人狼瘡性腎炎的活動(dòng)性指標(biāo)[20]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)抗Sm抗體、抗核糖核酸蛋白抗體陽(yáng)性的cSLE患兒可能出現(xiàn)皮膚黏膜系統(tǒng)受累，但出現(xiàn)血液系統(tǒng)受累的比例較低，該結(jié)論需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究的局限性在于，單中心回顧性研究的樣本量相對(duì)較少、時(shí)間跨度較長(zhǎng)，由于檢驗(yàn)技術(shù)的不斷更新，可能導(dǎo)致部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)值發(fā)生變化，從而導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏移。另外，本研究將診斷cSLE的截至年齡確定為18歲，一些研究將診斷截至年齡確定為16歲，這也有可能導(dǎo)致研究結(jié)果不同。

綜上所述，cSLE誤診率高，首發(fā)癥狀以發(fā)熱和皮疹為主，易累及腎臟和血液系統(tǒng)，男女間的系統(tǒng)受累情況存在差異，且抗ENA抗體譜中不同種類抗體陽(yáng)性的患兒往往合并不同的器官或系統(tǒng)的受累。臨床上可依據(jù)相應(yīng)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，有針對(duì)性地對(duì)cSLE作出早期識(shí)別和診斷。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27893）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

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