羅宴冉 史曉飛 韓磊 張貝 文路遙

基金項(xiàng)目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃省部共建重點(diǎn)項(xiàng)目（SBGJ202002098）

作者單位：1河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（郵編471003）；2河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

作者簡介：羅宴冉（1996），男，碩士在讀，主要從事風(fēng)濕免疫疾病相關(guān)研究。E-mail：1553025645@qq.com

△通信作者 E-mail：xiaofeis@haust.edu.cn

摘要：肌炎抗體分為肌炎特異性自身抗體（MSA）和肌炎相關(guān)性自身抗體（MAA）。不同肌炎抗體在間質(zhì)性肺?。↖LD）中的作用機(jī)制、臨床特點(diǎn)及預(yù)后等方面存在異質(zhì)性。在MSA中，抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）抗體和抗氨酰tRNA合成酶（ARS）抗體與ILD的發(fā)生高度相關(guān)。抗MDA5抗體陽性皮肌炎（DM）患者ILD的發(fā)生率高，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。抗ARS抗體陽性DM患者ILD的病程緩慢，對(duì)治療反應(yīng)較好，但易復(fù)發(fā)。在MAA中，抗Ro52抗體通常與MSA抗體共存，臨床表現(xiàn)與共存抗體關(guān)系密切。就肌炎自身抗體在ILD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：皮肌炎；間質(zhì)性肺?。蛔陨砜贵w；臨床特點(diǎn)；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R593.26文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231512

Research progress of dermatomyositis-related autoantibodies in interstitial lung disease

LUO Yanran1， 2， SHI Xiaofei2△， HAN Lei2， ZHANG Bei2， WEN Luyao1， 2

1 School of Clinical Medicine， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471003， China; 2 Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology

△Corresponding Author E-mail： xiaofeis@haust.edu.cn

Abstract： Myositis antibodies are divided into myositis-specific autoantibodies （MSA） and myositis-associated autoantibodies （MAA）. There are heterogeneity in the mechanism， clinical features and prognosis of interstitial lung disease （ILD） in the different myositis antibodies. In MSA， anti-melanoma differentiation-related gene 5 （MDA5） antibody and anti-aminoacyl synthetase （ARS） antibody are highly correlated with the occurrence of ILD. Patients with MDA5+DM-ILD usually have a rapidly progressive and poor prognosis. The progress of ILD in ARS+ DM patients was slow， and the response to treatment is good， but it is easy to relapse. In MAA， anti-Ro52 antibodies often coexist with MSA antibodies， and clinical manifestation is closely related to coexisting antibodies. This review has summarized roles of myositis antibodies in ILD.

Key words： dermatomyositis; interstitial lung disease; antoantibody; clinical features; prognosis

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一類主要累及橫紋肌的彌漫性炎癥性肌?。?］。DM自身抗體分為肌炎特異性自身抗體（myositis-specific antibodies，MSA）和肌炎相關(guān)性自身抗體（myositis-associated antibodies，MAA），其中MSA主要有抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（anti-melanoma differentiation-related gene 5，MDA5）抗體、抗氨酰tRNA合成酶（anti-aminoacyl synthetase，ARS）抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1γ（transcriptional intermediary factorl，TIF1-γ）抗體、抗核基質(zhì)蛋白2（anti-nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體和抗Mi-2抗體；MAA主要有抗Ro52抗體、抗Ku抗體、抗SSA/Ro60抗體、抗多發(fā)性肌炎/硬皮病復(fù)合物（PM/Scl）抗體和抗U1核糖核蛋白（anti-U1 ribonucleoprotein antibodies，U1RNP）抗體。不同自身抗體的DM患者臨床表現(xiàn)不同，DM患者多合并間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）。不同肌炎抗體患者ILD特點(diǎn)不同，如抗MDA5抗體陽性患者出現(xiàn)快速進(jìn)展型肺間質(zhì)性疾?。╮apidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）風(fēng)險(xiǎn)較高，而抗ARS抗體陽性和抗Ro52抗體陽性患者易發(fā)生慢性間質(zhì)性肺?。?］。了解不同抗體對(duì)ILD的影響對(duì)疾病的診療至關(guān)重要?，F(xiàn)就不同肌炎抗體在ILD中的作用機(jī)制、臨床特點(diǎn)及預(yù)后展開闡述。

1 不同DM自身抗體在ILD中的作用機(jī)制

1.1 MSA在ILD中的作用機(jī)制 在MSA中，抗MDA5抗體和抗ARS抗體與DM合并間質(zhì)性肺?。―M-ILD）的發(fā)生高度相關(guān)?？筂DA5抗體是維A酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體（retinoic acid-induced gene Ⅰ like receptor，RLR）家族的一員，Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）通路的異常激活在抗MDA5抗體陽性DM（MDA5+DM）發(fā)病中發(fā)揮重要作用［3］。MDA5+DM患者肺泡上皮細(xì)胞中可以檢出IFN-Ⅰ表達(dá)升高，其中漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞可產(chǎn)生大量干擾素-β（interferon β，IFN-β），進(jìn)而誘導(dǎo)活性氧介導(dǎo)的線粒體功能障礙，觸發(fā)活性氧產(chǎn)生，最終導(dǎo)致ILD［4-5］。MDA5+DM患者干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）的表達(dá)亦升高，IFN-γ協(xié)同白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞中促炎性CX3C趨化因子配體1（CX3CL1）的表達(dá)［6］。除干擾素外，MDA5+DM患者血液和支氣管肺泡灌洗液中CD4+CXCR4+T細(xì)胞的比例增高，這些T細(xì)胞可以通過上調(diào)IL-21表達(dá)促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖。Liang等［7］研究發(fā)現(xiàn)在MDA5+DM合并RP-ILD患者血清和肺組織中半乳糖凝集素-9（Galectin-9，Gal-9）表達(dá)水平升高，且Gal-9可刺激人胚肺成纖維細(xì)胞（MRC-5）過表達(dá)趨化因子配體（CCL）2，從而導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。

抗ARS抗體是MSA中的主要亞型，是一組能夠識(shí)別胞質(zhì)氨?；鵷RNA合成酶的自身抗體。TRNA合成酶能促進(jìn)氨基酸與特定tRNA結(jié)合，在蛋白質(zhì)合成中至關(guān)重要?？笰RS抗體陽性DM（ARS+DM）患者B細(xì)胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）通常表達(dá)水平較高，其通過增加效應(yīng)B細(xì)胞和Breg細(xì)胞而參與免疫應(yīng)答［8］。同型半胱氨酸可能通過氧化應(yīng)激加重肺纖維化［9］?？筍AE抗體、抗TIF1-γ抗體、抗NXP2抗體和抗Mi-2抗體也可通過干擾素途徑參與DM-ILD的發(fā)生發(fā)展，但相關(guān)機(jī)制的研究尚少見［10］。

1.2 MAA在ILD中的作用機(jī)制 在MAA中，抗Ro52抗體與DM-ILD的高發(fā)病率顯著相關(guān)?？筊o52抗體是Ro/SSA抗體的靶蛋白之一，抗Ro52抗體的功能包括參與泛素化過程、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激［11］。在促炎環(huán)境下，抗Ro52抗體易位至細(xì)胞核中調(diào)節(jié)IFN-Ⅰ的產(chǎn)生［12］?？筊o52抗體作為泛素化相關(guān)蛋白TRIM家族成員之一，具有泛素蛋白連接酶E3的作用。E3連接酶中的Smad泛素化調(diào)節(jié)因子2由轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導(dǎo)，并促進(jìn)肺上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加纖維化相關(guān)蛋白（如膠原和纖連蛋白）的表達(dá)，進(jìn)而參與肺纖維化的發(fā)生。具有氧化應(yīng)激功能的抗Ro52抗體也參與上皮細(xì)胞的損傷和肺纖維化的發(fā)生發(fā)展［13］?？筊o52抗體能夠通過與模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRR；如TLR3）和胞質(zhì)DNA傳感器（如DDX41）的相互作用調(diào)節(jié)先天免疫［14］。同時(shí)，刺激核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的轉(zhuǎn)錄途徑，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和催化因子［IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IFN-Ⅰ、CXC趨化因子配體10（CXCL10）、CCL2和CCL4］的產(chǎn)生，進(jìn)而參與ILD的發(fā)生發(fā)展?？筊o52抗體作為人體中具有較高抗原性的蛋白質(zhì)之一，在肺組織中高度表達(dá)，反映了其可能在宿主對(duì)病毒感染的應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，進(jìn)一步解釋抗Ro52抗體與ILD之間的關(guān)聯(lián)［14］。

2 不同DM自身抗體相關(guān)ILD的臨床特點(diǎn)

2.1 MSA陽性DM患者ILD的臨床特點(diǎn) 不同DM自身抗體患者的ILD臨床特點(diǎn)各不相同。DM患者抗MDA5抗體陽性率為10%～35%［15］，MDA5+DM是一種罕見但獨(dú)特的特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）亞型。在不同人群中，MDA5+DM合并ILD（MDA5+DM-ILD）的發(fā)生率不同，以我國和日本人群更多見［16］。我國MDA5+DM-ILD的發(fā)生率為90%～95%，其中50%～80%為RP-ILD［17］。MDA5+DM-ILD患者最常見的臨床表現(xiàn)為DM特征性皮疹；此外，技工手、皮膚潰瘍、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、肌無力、自發(fā)性縱隔氣腫或氣胸的發(fā)生率亦較高；心臟受累（發(fā)生率＜4%）、自發(fā)性肌內(nèi)出血（發(fā)生率＜2%）和惡性腫瘤（發(fā)生率＜5%）的發(fā)生率均較低［18］。MDA5+DM-ILD患者的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）表現(xiàn)以磨玻璃影（GGO）和實(shí)變更常見，較少表現(xiàn)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其組織學(xué)類型常無法分類［19］。

ARS+DM合并ILD（ARS+DM-ILD）的發(fā)生率為79%～95%［20］。在抗ARS抗體中，抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體和抗PL-12抗體與ILD發(fā)生率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。其中約80%抗Jo-1抗體陽性DM表現(xiàn)出ILD，高達(dá)90%的抗PL-7抗體陽性DM和抗PL-12抗體陽性DM有ILD表現(xiàn)［19］。Marco等［21］提出在抗PL-7/PL-12抗體陽性患者中，ILD常見于肌炎發(fā)生之前。ARS+DM-ILD的臨床病程通常為慢性，RP-ILD的發(fā)生率較低。ARS+DM-ILD患者組織學(xué)類型為非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）的比例約為65%，其次是普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）和機(jī)化性肺炎（OP），同時(shí)抗體亞型（包括Jo-1、抗PL-7、PL-12）的組織學(xué)類型無差異性，所有亞型均以NSIP為主［19］。

抗SAE抗體在MSA中屬于罕見抗體，其在DM患者中的陽性率為1%～8%［22］。抗SAE抗體是在MSA中與ILD相關(guān)的第3種肌炎抗體，近50%的抗SAE抗體患者合并ILD，其組織學(xué)類型常表現(xiàn)為OP［20］。

抗TIF1-γ抗體、抗NXP2抗體和抗Mi-2抗體陽性DM患者惡性腫瘤的發(fā)生率高，而發(fā)生ILD風(fēng)險(xiǎn)較低?？筎IF1-γ抗體和抗Mi-2抗體陽性DM患者可能與ILD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)［2，23］，抗TIF1-γ抗體和抗NXP2抗體陽性DM患者常與皮膚受累相關(guān)，抗Mi-2抗體陽性DM患者常有皮膚和肌肉受累表現(xiàn)［24］。

2.2 MAA陽性DM患者ILD的臨床特點(diǎn) 抗Ro52抗體與ILD的高發(fā)病率相關(guān)?？筊o52抗體陽性DM（Ro52+DM）患者在所有年齡段均可發(fā)生ILD，成年型Ro52+DM患者ILD異質(zhì)性顯著，其中75%為慢性間質(zhì)性肺病，25%為RP-ILD［15］。而14%的青少年DM患者中可檢出抗Ro52抗體，其中約33%合并ILD，且抗Ro52抗體與肺間質(zhì)病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)［25］。Ro52+DM合并RP-ILD患者的組織學(xué)類型為OP，但對(duì)于慢性間質(zhì)性肺病患者，組織學(xué)類型以NSIP為主［11］。抗Ro52抗體通常與抗MSA共同出現(xiàn)，這種抗體共存的DM患者更易發(fā)生RP-ILD［26］。

在MAA中，抗PM-Scl抗體陽性患者ILD的發(fā)生率較高，組織學(xué)類型以NSIP最常見，其次是UIP和OP［27］。而抗Ku抗體陽性DM患者發(fā)生ILD風(fēng)險(xiǎn)較低［20］，抗Ku抗體陽性DM患者通常在DM發(fā)生至少12個(gè)月后才發(fā)展為ILD，提示此抗體與晚發(fā)型ILD相關(guān)［28］。

3 不同DM自身抗體相關(guān)ILD患者的預(yù)后

3.1 MSA陽性DM患者ILD的預(yù)后 在MSA中，MDA5+DM-ILD患者通常進(jìn)展迅速且預(yù)后較差。盡管給予積極的免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療，但MDA5+DM合并RP-ILD患者6個(gè)月病死率仍高達(dá)50%～70%［29］。既往不同隊(duì)列中報(bào)告了多種影響MDA5+DM-ILD預(yù)后的因素，如血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、涎液化糖鏈抗原（KL-6）、抗MDA5滴度、IL-15、表面活性蛋白、血清半乳糖凝集素和HRCT評(píng)分［30］?；诩韧鵐DA5+DM-ILD預(yù)后因素的報(bào)道，多項(xiàng)MDA5+DM-ILD的預(yù)后模型被提出。其中，一項(xiàng)大型回顧性研究提出名為“FLAW”新型復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型用于預(yù)測MDA5+DM患者ILD的發(fā)生發(fā)展，其指標(biāo)包括發(fā)熱、乳酸脫氫酶＞300 IU/L、年齡＞50歲、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值＞7［31］。另有研究顯示，通過淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞、細(xì)胞角蛋白19片段、氧合指數(shù)和抗Ro52抗體5個(gè)指標(biāo)所組成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型同樣能夠預(yù)測MDA5+DM-ILD患者的預(yù)后［32］。

ARS不同抗體亞型患者的臨床特征和預(yù)后有所不同。在202例抗ARS抗體陽性患者隊(duì)列中，抗Jo-1抗體陽性患者5年累積生存率為90%，10年為70%；而非抗Jo-1抗合成酶抗體患者5年累積生存率為75%，10年為47%［33］?？笿o-1抗體陽性患者通常具有較好的預(yù)后及較低的病死率，抗EJ抗體、抗PL-7抗體和抗PL-12抗體陽性患者有較高的復(fù)發(fā)率，較高的復(fù)發(fā)率導(dǎo)致長期預(yù)后不良［34-35］。Marco等［21］提出由于抗EJ抗體、抗PL-7抗體和抗PL-12抗體陽性患者ILD多發(fā)生于肌炎之前，抗Jo-1抗體陽性患者的預(yù)后優(yōu)于其他患者，可能與抗Jo-1抗體陽性患者更易被識(shí)別，并能夠得到早期診斷和治療有關(guān)。與抗Jo-1抗體陽性者相比，抗EJ抗體陽性的DM-ILD患者發(fā)生呼吸衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［36］。ARS+DM-ILD患者對(duì)最初的免疫抑制治療反應(yīng)良好，通常在治療前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生改善［37］。但是也有部分患者可能出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化，即便進(jìn)行免疫抑制治療，病情仍會(huì)持續(xù)惡化。ARS+DM-ILD患者在藥物減量或者停藥期間病情易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為30%～50%［38］。與MDA5+DM-ILD或ARS+DM-ILD患者相比，MSA非MDA5抗體中，抗SAE抗體和抗Mi-2抗體陽性DM-ILD患者對(duì)治療有更好的反應(yīng)及良好的預(yù)后。

3.2 MAA陽性DM患者ILD的預(yù)后 在MAA中，抗Ro52抗體常與抗ARS抗體及抗MDA5抗體共存。Gui等［15］研究發(fā)現(xiàn)，DM患者抗Ro52抗體陽性率為57.1%，其中有64.9%與抗Jo-1抗體共存、34.5%與抗PL-7抗體共存、46.2%與抗PL-12抗體共存以及62.1%與抗MDA5抗體共存。研究顯示，與無抗Ro52抗體的患者相比，抗Ro52抗體和抗ARS抗體共存的患者RP-ILD的發(fā)生率和病死率更高［19］。具有兩種自身抗體的成年患者合并ILD的病情通常更為嚴(yán)重，更易發(fā)展為肺纖維化，且對(duì)各種免疫抑制藥物反應(yīng)較差，生存率降低。通過對(duì)不同MSA亞組進(jìn)一步分析得出，不論兒童或成人，同時(shí)具有抗Ro52抗體和抗MDA5抗體的患者發(fā)展為RP-ILD的概率以及病死率均顯著高于僅有抗MDA5抗體者［15］。因此，當(dāng)抗Ro52抗體與抗ARS抗體或抗MDA5抗體共存時(shí)，DM患者ILD病情更嚴(yán)重，預(yù)后更差，病死率更高。

綜上所述，自身抗體是自身免疫性風(fēng)濕性疾病的特征性表現(xiàn)，且已成為DM-ILD診斷和預(yù)后判斷的重要因素。然而，不同的DM自身抗體在ILD患者中有不同的臨床特點(diǎn)和預(yù)后，因此需要臨床醫(yī)生對(duì)DM-ILD患者進(jìn)行早期抗體的識(shí)別，并進(jìn)行積極干預(yù)，以減少不良預(yù)后的發(fā)生。

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（2023-09-29收稿 2023-10-13修回）

（本文編輯 陳麗潔）