王慧 潘晴 王宙明 張娜 楊振文 魏蔚

作者單位：1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（郵編300052），2心血管內(nèi)科

作者簡介：王慧（1990），女，主治醫(yī)師，主要從事結(jié)締組織病相關(guān)肺損害方面研究。E-mail：tjwhdyx@163.com

△通信作者 E-mail：tjweiwei2003@163.com

摘要：目的 探究混合性結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓（MCTD-PAH）患者的臨床特點及發(fā)病危險因素。方法 回顧性納入12例住院治療的MCTD-PAH患者（MCTD-PAH組），根據(jù)性別、年齡按1︰3隨機(jī)抽取同期住院的36例混合性結(jié)締組織病無肺動脈高壓（MCTD-non-PAH）患者作為對照組，比較2組患者的臨床表現(xiàn)和輔助檢查，隨診2組患者生存狀態(tài)。結(jié)果 MCTD-PAH組較對照組出現(xiàn)活動后氣短、肌炎及心包積液比例更高，血沉及免疫球蛋白G（IgG）水平更高。多因素Logistic回歸分析顯示，活動后氣短及較高水平的IgG是預(yù)測MCTD發(fā)生PAH的危險因素。MCTD-PAH死亡3例（16.7%），對照組無患者死亡。結(jié)論 PAH是MCTD嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，MCTD患者出現(xiàn)活動后氣短及較高水平的IgG時需警惕合并PAH。

關(guān)鍵詞：混合性結(jié)締組織?。环蝿用}高壓；右心導(dǎo)管；臨床特點

中圖分類號：R544.16，R593.27文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231786

Analysis of clinical features of mixed connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension

WANG Hui1， PAN Qing1， WANG Zhouming2， ZHANG Na1， YANG Zhenwen2， WEI Wei1△

1 Department of Rheumatology and Immunology， 2 Department of Cardiovasology， Tianjin Medical University

General Hospital， Tianjin 300052， China

△Corresponding Author E-mail： tjweiwei2003@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical characteristics and risk factors of mixed connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension （MCTD-PAH）. Methods Twelve MCTD-PAH patients diagnosed by right heart catheterization （RHC） at Tianjin Medical University General Hospital were retrospectively included， and 36 MCTD patients without pulmonary arterial hypertension （MCTD-non-PAH） were randomly selected from the same period of hospitalization based on gender and age. The clinical features and auxiliary examination of the two groups were compared， and the survival status of the two groups was compared. Results The proportion of dyspnea after activity， myositis and pericardial effusion were higher in the MCTD-PAH group than those of the control group. Serum sedimentation rate and immunoglobulin G （IgG） levels were higher in the MCTD-PAH group. Multivariate Logistic regression analysis showed that dyspnea after activity and high level of IgG were risk factors for predicting the occurrence of PAH in MCTD. Three patients （16.7%） died in the MCTD-PAH group， and no patients died in the control group. Conclusion Pulmonary arterial hypertension is one of the serious complications of MCTD. MCTD patients have shortness of breath after activity and high level of IgG should be wary of concomitant PAH.

Key words： mixed connective tissue disease; pulmonary arterial hypertension; right heart catheterization; clinical features

混合性結(jié)締組織?。╩ixed connective tissue disease，MCTD）是一種慢性自身免疫病，常有手腫脹、滑膜炎、肌炎、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化等一種或多種臨床表現(xiàn)，以血清高滴度斑點型抗核抗體（ANA）和高滴度抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗體陽性、抗Sm抗體陰性為特點。肺損害是MCTD患者常見的器官損害之一，也是影響預(yù)后的重要因素，以間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease，ILD）及肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）為主要表現(xiàn)。PAH是MCTD嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，起病隱匿，易漏診，晚期患者可出現(xiàn)右心功能衰竭，甚至死亡，治療效果差［1］。目前國內(nèi)外報道較少，特別是經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診的病例。本文旨在分析混合性結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓（MCTD-PAH）患者的臨床特點及發(fā)病危險因素，為其早期識別提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2009年9月—2022年9月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院經(jīng)右心導(dǎo)管檢查診斷的12例MCTD-PAH患者，男1例，女11例。根據(jù)性別、年齡按1∶3隨機(jī)抽取同期住院的36例混合性結(jié)締組織病無肺動脈高壓（MCTD-non-PAH）患者作為對照組。所有患者均符合Alarcon-Segovia及Kahn的MCTD分類標(biāo)準(zhǔn)［2］。右心導(dǎo)管診斷PAH標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)下平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≥3 wood units（WU），肺小動脈楔壓（pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg［3］。對照組排除PAH標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動圖提示的肺動脈收縮壓≥? ? ? ?30 mmHg，右心房（right atrium，RA）及右心室（right ventricular，RV）擴(kuò)大，室間隔形狀及運(yùn)動異常等支持肺高壓（pulmonary hypertension，PH）的表現(xiàn)。排除其他可能導(dǎo)致PH，如合并左心疾病、心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重的ILD、門靜脈高壓、睡眠呼吸暫停綜合征及肺血管栓塞等。

1.2 研究方法

1.2.1 收集指標(biāo) 收集并記錄2組患者年齡、性別、就診時間、臨床癥狀、心功能分級；相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白T、免疫球蛋白、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體譜）；輔助檢查結(jié)果（超聲心動圖、肺功能、胸部CT）；MCTD-PAH組6 min步行距離（6MWD）及右心導(dǎo)管檢查結(jié)果；治療藥物（糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、PAH靶向治療藥物）。

1.2.2 隨訪 截至2023年4月，通過住院、門診或電話隨訪的方式對2組患者生存狀態(tài)進(jìn)行隨訪記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料以[[x] ±s

]表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。危險因素篩選采用非條件Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MCTD-PAH患者臨床特點 12例患者年齡25～60歲，平均（42.83±11.24）歲，7例（58.3%）以PAH癥狀首次就診于心臟科，同時診斷MCTD及PAH；5例（41.7%）PAH癥狀晚發(fā)于MCTD表現(xiàn)，中位發(fā)病時間為2.0（0.5，4.0）年。主要臨床癥狀為活動后氣短10例（83.3%），乏力6例（50.0%），胸痛2例（16.7%），心悸2例（16.7%），咳嗽1例（8.3%）。診斷PAH時8例（66.7%）WHO Fc-Ⅱ級，4例（33.3%）WHO Fc-Ⅲ級，6MWD平均（359.4±79.1）m。

2.2 MCTD-PAH患者右心導(dǎo)管檢查結(jié)果 12例患者mPAP為（38.92±7.39）mmHg，mRAP為（4.67±2.67）mmHg，PVR（8.01±3.48）WU，心指數(shù)（cardiac index，CI）為（3.05±0.87）L·min-1·m-2。

2.3 MCTD-PAH組與對照組臨床特點分析 2組患者年齡、性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MCTD-PAH組較對照組出現(xiàn)活動后氣短、肌炎及心包積液比例更高，血沉、免疫球蛋白G（IgG）、RA橫徑、RV橫徑及PASP水平更高，見表1。

2.4 MCTD-PAH發(fā)病危險因素分析 以PAH為因變量（無PAH=0，有PAH=1），以表1中組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（其中分類變量肌炎、活動后氣短和心包積液均將有賦值為1，無賦值為0；因RA、RV及PASP是明確PAH相關(guān)的指標(biāo)，且本文在進(jìn)行PAH篩選病例時用到了這3項指標(biāo)，故不再納入多因素分析；因高IgG水平與血沉增快有關(guān)，故未納入血沉指標(biāo)），進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示活動后氣短及較高水平的IgG是預(yù)測MCTD發(fā)生PAH的危險因素，見表2。[變量 β SE Wald χ2 P OR（OR 95%CI） 肌炎 1.116 1.218 0.839 0.360 3.052（0.280～33.247） 活動后氣短 3.577 1.404 6.488 0.011 35.754（2.281～560.530） IgG 0.001 0.001 3.872 0.049 1.001（1.000～1.003） 心包積液 2.989 1.746 2.931 0.087 19.872（0.649～608.731） 常數(shù)項 -6.934 2.162 10.281 0.001 0.001 ][Tab.2 Analysis of risk factors of MCTD-PAH

表2 MCTD-PAH危險因素分析]

2.5 預(yù)后 截至2023年4月，中位隨訪時間56（24～84）個月。12例中9例存活，其中3例經(jīng)治療后PAH完全緩解；3例死亡，2例死因為右心功能衰竭，1例死因不詳。36例MCTD-non-PAH患者均存活。

3 討論

PAH是指由多種病因和不同的發(fā)病機(jī)制所致肺動脈結(jié)構(gòu)和功能的改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的病理生理綜合征，重者可發(fā)展成右心功能衰竭甚至死亡。診斷PAH時需考慮潛在系統(tǒng)性疾病的可能，結(jié)締組織?。–TD）是引起PAH常見的病因之一，西方國家以系統(tǒng)性硬化癥（SSc）最多，我國以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和原發(fā)性干燥綜合征（pSS）多見，其次為SSc及MCTD［4］。PAH臨床癥狀無特異性，可與MCTD的臨床表現(xiàn)相混淆，易出現(xiàn)漏診，了解MCTD-PAH的臨床特點及發(fā)病危險因素對于疾病的早期識別、早期治療及改善預(yù)后至關(guān)重要。

3.1 MCTD-PAH的臨床特點 PAH患者的臨床癥狀輕重不一，主要表現(xiàn)為心功能不全引起的活動后氣短、周身乏力、心悸、胸痛及咳嗽，重者可出現(xiàn)黑曚及暈厥，少數(shù)患者可因肺動脈增粗壓迫喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞。上述癥狀無特異性，可與MCTD的臨床表現(xiàn)相混淆。本研究中2組均可出現(xiàn)活動后氣短、乏力、胸痛等臨床表現(xiàn)，但MCTD-PAH組活動后氣短較對照組比例更高，且是預(yù)測PAH發(fā)病的獨立危險因素，提示臨床醫(yī)生需重視患者主訴，MCTD患者出現(xiàn)活動后氣短時，除了需要篩查常見的ILD損害，還需警惕合并PAH。

3.2 MCTD-PAH發(fā)病危險因素 MCTD-PAH發(fā)病機(jī)制尚無明確報道，本研究發(fā)現(xiàn)MCTD患者診斷PAH時常合并肌炎及心包積液，血沉更快，IgG更高，多因素分析顯示更高水平的IgG是MCTD-PAH發(fā)病的危險因素。在CTD-PAH中，心包積液可能由CTD引起的心包炎所致，亦可能與右心功能衰竭相關(guān)，被認(rèn)為是SLE-PAH［5］及pSS-PAH［6］患者發(fā)病的危險因素。本研究顯示MCTD-PAH組合并心包積液比例更高，但在多因素分析未能獲得統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為本研究臨床樣本量較少，擴(kuò)大研究樣本量也許能獲得陽性結(jié)果。

目前尚無臨床研究報道CTD的肌炎表現(xiàn)與PAH發(fā)病有關(guān)，但在SSc-PAH的研究中，認(rèn)為合并肌炎是患者預(yù)后差的危險因素［7］，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探究。多項臨床研究表明抗U1RNP抗體、抗SSA抗體、抗Ro52抗體、抗SSB抗體是SLE-PAH、pSS-PAH及SSc-PAH發(fā)病的危險因素［5-6，8］。本研究比較了2組患者的自身抗體，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，CTD-PAH的發(fā)病與自身抗體的關(guān)系有待更細(xì)致深入的基礎(chǔ)實驗探究。

MCTD起病時常表現(xiàn)為血沉增快及高IgG血癥，提示患者的炎癥免疫狀態(tài)活躍。有研究發(fā)現(xiàn)CTD-PAH患者肺血管管壁有IgG及補(bǔ)體的沉積，推測異常的免疫炎癥反應(yīng)參與了PAH患者肺血管管壁的重塑［9］。本研究分析得出更高水平的IgG血癥是MCTD-PAH發(fā)病的獨立危險因素，支持該假說。

3.3 MCTD-PAH預(yù)后 既往研究報道MCTD患者20年的生存率為90%［10］。MCTD-PAH患者的生存率與SSc-PAH患者相似，1年及3年的生存率為89%及63%，PAH引起的右心功能衰竭是患者死亡的重要原因［11］。本組中3例患者死亡，有2例在PAH診斷后1年內(nèi)死亡，1例于PAH診斷的第4年死亡。臨床研究發(fā)現(xiàn)MCTD-PAH患者對于激素及免疫抑制劑治療敏感，在免疫抑制劑的選擇上推薦環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司及環(huán)孢素，少部分患者僅接受激素及免疫抑制劑治療即可實現(xiàn)原發(fā)病及PAH的病情緩解［12-13］。本研究有3例患者經(jīng)足量激素及環(huán)磷酰胺治療后PAH病情緩解，停用PAH靶向藥物后病情持續(xù)緩解，證實了原發(fā)病治療在MCTD-PAH患者診療中的重要地位。

綜上所述，免疫炎癥反應(yīng)可能參與了MCTD-PAH的發(fā)病。對于出現(xiàn)活動后氣短，IgG明顯升高的MCTD患者應(yīng)注意排查PAH，以便早期診斷。激素及免疫抑制劑對于MCTD-PAH患者的治療至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

［1］ GUNNARSSON R，ANDREASSEN A K，MOLBERG ?，et al. Prevalence of pulmonary hypertension in an unselected，mixed connective tissue disease cohort：results of a nationwide，Norwegian cross-sectional multicentre study and review of current literature［J］. Rheumatology（Oxford），2013，52（7）：1208-1213. doi：10.1093/rheumatology/kes430.

［2］ 莫穎倩，嚴(yán)青，葉霜，等. 未分化結(jié)締組織病和混合性結(jié)締組織病的診療規(guī)范［J］. 中華內(nèi)科雜志，2022，61（10）：1119-1127. MO Y Q，YAN Q，YE S，et al. Standardized diagnosis and treatment of undifferentiated connective tissue disease and mixed connective tissue disease［J］. Chin J Intern Med，2022，61（10）：1119-1127. doi：10.3760/cma.j.cn112138-20220104-00009.

［3］ HUMBERT M，KOVACS G，HOEPER M M，et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension［J］. Eur Heart J，2022，43（38）：3618-3731. doi：10.1093/eurheartj/ehac237.

［4］ NIKLAS K，NIKLAS A，MULAREK-KUBZDELA T，et al. Prevalence of pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and mixed connective tissue disease［J］. Medicine（Baltimore），2018，97（28）：e11437. doi：10.1097/MD.0000000000011437.

［5］ QU J，LI M，WANG Y，et al. Predicting the risk of pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus：a Chinese systemic lupus erythematosus treatment and research group cohort study［J］. Arthritis Rheumatol，2021，73（10）：1847-1855. doi：10.1002/art.41740.

［6］ WANG J，LI M，WANG Q，et al. Pulmonary arterial hypertension associated with primary Sjogren's syndrome：a multicentre cohort study from China［J］. Eur Respir J，2020，56（5）：1902157. doi：10.1183/13993003.02157-2019.

［7］ FOOCHAROEN C，NANAGARA R，KIATCHOOSAKUN S，et al. Prognostic factors of mortality and 2-year survival analysis of systemic sclerosis with pulmonary arterial hypertension in Thailand［J］. Int J Rheum Dis，2011，14（3）：282-289. doi：10.1111/j.1756-185X.2011.01625.x.

［8］ NUNES J P L，CUNHA A C，MEIRINHOS T，et al. Prevalence of auto-antibodies associated to pulmonary arterial hypertension in scleroderma - a review［J］. Autoimmun Rev，2018，17（12）：1186-1201. doi：10.1016/j.autrev.2018.06.009.

［9］ FRID M G，THURMAN J M，HANSEN K C，et al. Inflammation，immunity，and vascular remodeling in pulmonary hypertension；evidence for complement involvement？［J］. Glob Cardiol Sci Pract，2020，2020（1）：e202001. doi：10.21542/gcsp.2020.1.

［10］ VEGH J，SZODORAY P，KAPPELMAYER J，et al. Clinical and immunoserological characteristics of mixed connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension［J］. Scand J Immunol，2006，64（1）：69-76. doi：10.1111/j.1365-3083.200 6.01770.x.

［11］ CONDLIFFE R，KIELY D G，PEACOCK A J，et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era［J］. Am J Respir Crit Care Med，2009，179（2）：151-157. doi：10.1164/rccm.200806-953OC.

［12］ SANCHEZ O，SITBON O，JAIS X，et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension［J］. Chest，2006，130（1）：182-189. doi：10.1378/chest.130.1.182.

［13］ 張曉，趙久良，丁峰，等. 結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓診療規(guī)范［J］. 中華內(nèi)科雜志，2022，61（11）：1206-1216. ZHANG X，ZHAO J L，DING F，et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension in China［J］. Chin J Intern Med，2022，61（11）：1206-1216. doi：10.3760/cma.j.cn112138-20220309-00164.

（2023-11-17收稿 2024-01-08修回）

（本文編輯 李鵬）