王嫻 劉霞明 陳曼玉 趙君 王立東

作者單位：1承德醫(yī)學(xué)院研究生院（郵編067000）；2承德市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

作者簡介：王嫻（1996），女，碩士在讀，主要從事糖尿病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床方面研究。E-mail：1772575329@qq.com

△通信作者 E-mail：whlfdjs@126.com

摘要：目的 尋找2型糖尿?。═2DM）患者糖尿病腎病（DKD）的獨(dú)立預(yù)測因子，構(gòu)建DKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的最佳機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）模型并進(jìn)行驗(yàn)證。方法 以2019年10月—2020年9月于承德市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的528例T2DM患者為研究對象，隨機(jī)分為訓(xùn)練集（370例）和驗(yàn)證集（158例），訓(xùn)練集依據(jù)是否合并DKD分為DKD組（89例）和非DKD組（281例）。單因素分析患者的一般資料和輔助檢查，將其中有意義的變量通過最小絕對收縮和選擇算法（LASSO）回歸篩選最佳預(yù)測因子，將LASSO回歸篩選出的最佳預(yù)測因子通過Logistc回歸（LR）、K近鄰（KNN）、支持向量機(jī)（SVM）、決策樹（DT）、隨機(jī)森林（RF）、樸素貝葉斯（NB）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）和極致梯度提升（XGBoost）8種ML算法，經(jīng)3重交叉驗(yàn)證建立預(yù)測模型，通過比較受試者工作特征（ROC）曲線、Delong檢驗(yàn)、GiViTI校準(zhǔn)曲線選擇最佳預(yù)測模型。采用決策曲線分析（DCA）評估模型的臨床實(shí)用性。結(jié)果 年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、甘油三酯（TG）、胱抑素C（Cys-C）、25羥基維生素D［25（OH）D］、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（Mon）是DKD的獨(dú)立預(yù)測因子。8種ML模型中，ANN模型表現(xiàn)最佳。GiViTI校準(zhǔn)曲線提示模型具有較好的準(zhǔn)確度（P＞0.05），決策曲線顯示預(yù)測模型曲線在0.027～0.612的閾值概率區(qū)間具有臨床實(shí)用價(jià)值。結(jié)論 本研究構(gòu)建的預(yù)測DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ANN模型有助于早期識別DKD的高危T2DM患者。

關(guān)鍵詞：糖尿病，2型；糖尿病腎病；機(jī)器學(xué)習(xí)；單核細(xì)胞；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算機(jī)；預(yù)測模型

中圖分類號：R587.24文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20231584

Construction and verification of prediction model of type 2 diabetic

nephropathy based on machine learning

WANG Xian1， LIU Xiaming1， CHEN Manyu1， ZHAO Jun1， WANG Lidong2△

1 Graduate School of Chengde Medical University， Chengde 067000， China;

2 Department of Endocrinology， Chengde Central Hospital

△Corresponding Author E-mail： whlfdjs@126.com

Abstract： Objective To search for independent predictive factors of diabetic kidney disease （DKD） in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， construct and validate an optional machine learning （ML） model for the risk of DKD. Methods A total of 528 patients with T2DM， hospitalized in the Endocrinology Department of Chengde Central Hospital from October 2019 to September 2020， were selected as the study objects， and patients were randomly divided into a training set （370 cases）， and a validation set （158 cases）. The training set was divided into the DKD group （89 cases） and the non-DKD group （281 cases） according to whether DKD existed. The general data and diagnostic examination of patients were performed by univariate analysis， in which variables with statistical differences were used to screen the best predictors by least absolute shrinkage and selection operator （LASSO） regression analysis. The best predictors were used to establish eight ML algorithms by three cross-validation methods， including Logistic regression （LR）， K-nearest neighbor （KNN）， support vector machine （SVM）， decision tree （DT）， random forest （RF）， naive Bayes （NB）， artificial neural network （ANN）， and extreme gradient lift （XGBoost）. The optimal prediction model was selected by receiver operating characteristic （ROC） curve， Delong test and GiViTI calibration curve. Decision curve analysis （DCA） was used to evaluate the clinical practicability of the model. Results Age， alanine aminotransferase， creatinine， triglyceride， cystatin C， 25-hydroxy vitamin D and monocyte count were independent predictive factors of DKD. Eight ML models were established based on the above 7 predictors， and the ANN model performed best in the 8 ML models. The GiViTiI calibration curve indicated that the model had good accuracy （P＞0.05）， and the DCA showed that the prediction model curve had clinical practical value in the threshold probability range of 0.027-0.612. Conclusion In this study， the ANN model constructed in this study to predict the risk of DKD is helpful for early discrimination of high-risk T2DM patients with DKD.

Key words： diabetes mellitus， type 2; diabetic nephropathy; machine learning; monocytes; neural networks， computer; prediction model

隨著人口老齡化的加劇及居民生活方式的改變，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）已成為我國常見的慢性病之一。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是T2DM常見的微血管并發(fā)癥之一，其患病率高達(dá)30%～40%［1］。DKD已成為我國慢性腎臟病和終末期腎病的首要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命［2］。因此，構(gòu)建T2DM患者進(jìn)展為DKD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，早期識別DKD高危人群并及時(shí)采取干預(yù)措施，對改善T2DM患者的預(yù)后尤為重要。機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）算法是一種廣泛應(yīng)用于多種疾病預(yù)測模型的新型技術(shù)，在多項(xiàng)研究中均表現(xiàn)出良好的預(yù)測性能［3-4］。本研究通過分析T2DM患者的臨床資料，尋找發(fā)生DKD的危險(xiǎn)因素，建立DKD的多種ML模型，并找出最佳的預(yù)測模型，為篩查DKD的高危人群提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2019年10月—2020年9月承德市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的528例T2DM患者的臨床資料。T2DM的診斷符合中國2型糖尿病防治指南（2020年版）診療標(biāo)準(zhǔn)［5］；以《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》［6］為DKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜60 mL/min和（或）尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin to creatinine ratio，UACR）＞30 mg/g，根據(jù)慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式計(jì)算eGFR。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)病變、遺傳性腎病等其他原因?qū)е碌穆阅I臟病。（2）有導(dǎo)致UACR測定假陽性因素者。（3）妊娠期。（4）惡性腫瘤。（5）合并自身免疫疾病者。（6）18歲以下。（7）實(shí)驗(yàn)室檢查資料缺失者。為對構(gòu)建的ML模型進(jìn)行驗(yàn)證，本研究采用R語言caret包中的caretDataPartition函數(shù)將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集（370例，70%）和驗(yàn)證集（158例，30%）。訓(xùn)練集依據(jù)T2DM患者是否合并DKD分為DKD組（89例，24%）和非DKD組（281例，76%）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的性別、年齡、既往病史、糖尿病病程、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。既往病史包括高血壓病、冠心病、腦血管病和痛風(fēng)史。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 囑患者禁食、禁水8～10 h，入院次日清晨5：00抽取肘正中靜脈血3 mL，應(yīng)用ABX120全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)，記錄淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（Lym）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（Mon），試劑盒購自Sysmex公司。

另取晨起空腹肘正中靜脈血5 mL，使用株式會社日立高新技術(shù)公司7600全自動生化分析儀進(jìn)行生化檢測，丙氨酸底物法檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），天冬氨酸底物法檢測天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），尿酸酶法檢測尿酸（UA），肌氨酸氧化酶法檢測肌酐（Cr），葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FPG），CHOD-PAP法檢測總膽固醇（TC），GPO-PAP法檢測甘油三酯（TG），直接法-過氧化氫酶清除法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），乳膠免疫比濁法檢測胱抑素C（Cys-C），以上檢測試劑盒均購自maccura公司。根據(jù)空腹TG（mmol/L）和FPG（mmol/L）計(jì)算甘油三酯葡萄糖指數(shù)（Triglyceride glucose index，TyG），TyG=ln［（TG×88.6）×（FPG×18）/2］。

通過HPLC法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），檢測試劑盒購自Bio-Rad公司；電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹C肽（FC-P），檢測試劑盒購自美國羅氏公司；電化學(xué)發(fā)光法檢測甲狀旁腺激素（PTH）和25羥基維生素D［25（OH）D］，檢測試劑盒購自美國羅氏公司。留取入院次日清潔中段晨尿，使用雅培（上海）診斷產(chǎn)品銷售有限公司的特種蛋白干式免疫散射色譜分析儀檢測UACR。

1.2.3 其他指標(biāo)檢測 采用SL-3G型裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié)，TX-20非接觸式眼壓計(jì)測量眼壓，使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液對患者進(jìn)行散瞳，充分散瞳后使用眼底照相機(jī)Kowavx-10a進(jìn)行眼底檢查，以上由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科副主任醫(yī)師完成并分別對檢查結(jié)果進(jìn)行評估，有爭議時(shí)與另一位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科主任醫(yī)師共同商議后決定，最終的檢查報(bào)告分為無糖尿病視網(wǎng)膜病變（no diabetic retinopathy，NDR）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），DR進(jìn)一步分為非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。另外，由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科副主任醫(yī)師使用美國Philips EPIQ5超聲診斷儀進(jìn)行脂肪肝的診斷。通過生物電阻抗分析法（設(shè)備型號HDS-2000，品牌為歐姆龍）測量內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 27.0和R 4.3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用[x] ±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。采用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸篩選預(yù)測因子，選擇最適λ值，經(jīng)K重交叉驗(yàn)證（K=3）建立Logistc回歸（Logistic regression，LR）、K近鄰（K-nearest neighbor，KNN）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、決策樹（decision tree，DT）、隨機(jī)森林（random forest，RF）、樸素貝葉斯（naive bayesian，NB）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）和極致梯度提升（eXtreme Gradient Boosting，XGBoost）8種預(yù)測模型。采用Delong檢驗(yàn)比較模型在兩數(shù)據(jù)集受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC），選擇最佳預(yù)測模型。繪制GiViTI校準(zhǔn)曲線評估模型的一致性，決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估模型的實(shí)用性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DKD組與非DKD組臨床資料的比較 2組患者高血壓病、糖尿病病程、BMI≥24.0 kg/m2、脂肪肝、DR分期，及年齡、ALT、AST、UA、Cr、TG、Cys-C、25（OH）D、Mon、TyG比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組間性別、冠心病、腦血管病、痛風(fēng)、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史比例，及VFA、HbA1c、FC-P、TC、HDL-C、LDL-C、PTH、Lym水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 T2DM患者發(fā)生DKD的預(yù)測因子篩選 為避免變量間共線性的影響，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的15個(gè)變量納入LASSO回歸分析。基于5折交叉LASSO回歸得到7個(gè)有臨床意義的變量，分別為年齡、ALT、Cr、TG、Cys-C、25（OH）D、Mon，見圖1。

2.3 預(yù)測模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的ROC曲線比較 將上述7個(gè)預(yù)測變量全部納入預(yù)測模型中。應(yīng)用8種機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立T2DM患者發(fā)生DKD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，通過ROC曲線評估模型的區(qū)分度和預(yù)測效能。8種ML模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的ROC曲線見圖2。經(jīng)Delong檢驗(yàn)評估同一模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC，結(jié)果顯示LR、SVM、NB、ANN模型的AUC在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集間的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；KNN、DT、RF、XGBoost模型的AUC在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集間的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與LR、NB、ANN模型相比，SVM模型的AUC值在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均最大，見表2。在訓(xùn)練集中，僅ANN模型與SVM模型的AUC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在驗(yàn)證集中，LR、NB、ANN模型與SVM模型的AUC值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。因此，SVM模型與ANN模型均有較好的區(qū)分度。

2.4 模型的校準(zhǔn)能力比較 SVM模型的GiViTI校準(zhǔn)曲線帶的80%CI和95%CI均穿過45°對角線（P＜0.001），提示該模型校準(zhǔn)曲線與實(shí)際觀測概率相差較大；ANN模型的GiViTI校準(zhǔn)曲線帶的80%CI和95%CI均未穿過45°對角線（P=0.739），提示該模型校準(zhǔn)曲線與實(shí)際觀測概率接近，見圖3。因此，選擇ANN模型為最終預(yù)測模型。

2.5 模型的決策曲線分析 DCA曲線提示，當(dāng)預(yù)測概率值在2.7%～61.2%時(shí)，ANN模型對T2DM患者發(fā)生DKD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有臨床實(shí)用價(jià)值。

3 討論

DKD起病隱匿，常無明顯的臨床癥狀或體征，多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，且治療方法有限，其早期診斷和治療是一個(gè)相對棘手的問題。高血糖、高血壓、血脂代謝異常、超重及肥胖被認(rèn)為是DKD的常見危險(xiǎn)因素［7］。然而，在實(shí)際臨床工作中仍有部分血糖、血壓、血脂、體質(zhì)量控制達(dá)標(biāo)的糖尿病患者發(fā)現(xiàn)合并DKD，提示尚存在其他影響DKD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究表明，經(jīng)早期干預(yù)可預(yù)防DKD的發(fā)生［8］。因此，早篩查、早診斷、早治療的一體化綜合管理對DKD的防治具有重要意義［6］。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡、ALT、Cr、TG、Cys-C、25（OH）D、Mon可用于預(yù)測T2DM患者DKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在預(yù)測模型選擇方面，本研究選用8種ML模型建立預(yù)測模型，通過Delong檢驗(yàn)評估模型的AUC，發(fā)現(xiàn)SVM和ANN模型有較好的區(qū)分度；GiViTI校準(zhǔn)曲線表明ANN模型具有較好的校準(zhǔn)度。因此， ANN模型可作為最佳預(yù)測模型，且DCA曲線表明該模型具有較高的臨床實(shí)用性，有利于篩選出DKD的高?；颊?，為DKD的防治提供一定的幫助。

3.1 ALT與T2DM患者DKD的關(guān)系 已有切實(shí)可靠的循證依據(jù)表明，年齡、Cr、TG、Cys-C等與DKD發(fā)生密切相關(guān)［9-10］。然而，ALT、25（OH）D、Mon對于預(yù)測DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)尚不充分。ALT是反映肝功能的重要指標(biāo)之一，同時(shí)也可作為反映腎功能的標(biāo)志物，其水平降低會增加DKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者ALT水平明顯低于非DKD患者，與上述研究結(jié)論一致。分析原因可能與DKD組老年人所占比例較大、肝臟老化程度較重、功能性肝細(xì)胞比例減少，導(dǎo)致ALT總體水平偏低有關(guān)［12］。

3.2 25（OH）D與T2DM患者DKD的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D降低是DKD的危險(xiǎn)因素，與Felício等［13］研究結(jié)論一致。Xu等［14］發(fā)現(xiàn)DKD患者普遍存在維生素D缺乏，在校正了年齡、性別、種族、BMI、文化程度、家庭收入、血脂、肌酐等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。此外，25（OH）D還可以通過抑制足細(xì)胞損傷和凋亡、腎臟炎性介質(zhì)的表達(dá)和釋放、系膜細(xì)胞增殖、上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等途徑對抗氧化應(yīng)激和腎臟纖維化，起到保護(hù)腎臟細(xì)胞和調(diào)節(jié)腎臟免疫的作用［15］。

3.3 Mon與T2DM患者DKD的關(guān)系 Mon是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)慢性炎癥和免疫細(xì)胞浸潤是DKD發(fā)病的重要機(jī)制［16-17］。本研究表明，Mon是發(fā)生DKD的預(yù)測因子，DKD患者M(jìn)on水平明顯高于非DKD患者。高血糖誘發(fā)的糖脂毒性通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化促進(jìn)糖酵解，激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而引起腎損傷［18-19］。有研究表明，高血糖可刺激與Mon呈正相關(guān)的吲哚胺2，3-雙加氧酶1（IDO1）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的活化，使足細(xì)胞功能受損，最終導(dǎo)致腎損傷和不良預(yù)后的發(fā)生［20］。因此，Mon可能是反映腎臟損傷的重要指標(biāo)，對于Mon水平升高的T2DM患者應(yīng)及時(shí)關(guān)注其腎臟功能。

本研究尚存在一定的局限性：（1）作為橫斷面研究，不可避免地存在一定的回憶性偏倚和病例選擇偏倚。（2）所納入的臨床數(shù)據(jù)資料均來自同一醫(yī)療中心，且樣本量相對較小，缺乏外部驗(yàn)證，可能會降低預(yù)測模型的魯棒性和外推性。（3）DKD結(jié)局指標(biāo)設(shè)定為二分類變量，即進(jìn)展為DKD和未進(jìn)展為DKD，過于簡單，未來的研究可將結(jié)局變量進(jìn)一步分層。

本研究基于年齡、ALT、Cr、TG、Cys-C、25（OH）D、Mon等變量構(gòu)建的ANN模型可較為準(zhǔn)確地預(yù)測T2DM患者發(fā)生DKD的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床工作者及時(shí)識別DKD的高危人群提供參考。

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（2023-10-27收稿 2024-02-06修回）

（本文編輯 李鵬）