【摘要】人體的免疫系統(tǒng)依賴于T淋巴細胞所發(fā)揮的細胞免疫和B淋巴細胞發(fā)揮的體液免疫，其共同作用，維持人體正常的免疫功能，B淋巴細胞在人體免疫系統(tǒng)中主要發(fā)揮著抗原提呈、分泌細胞因子、產(chǎn)生抗體及免疫活化等作用。隨著對B淋巴細胞家族的進一步研究，發(fā)現(xiàn)了一類起著免疫調(diào)節(jié)功能的B細胞群，稱為調(diào)節(jié)性B細胞（Breg），該類細胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，在自身免疫性疾病、腫瘤相關(guān)性疾病及對其他免疫細胞等都具有明顯的調(diào)節(jié)作用，但是其確切的調(diào)節(jié)機制目前尚不完全明確。本文對Breg在部分消化系統(tǒng)腫瘤及對相關(guān)免疫細胞的作用進行總結(jié)探討，為進一步探究其確切的免疫調(diào)節(jié)機制提供相關(guān)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】調(diào)節(jié)性B細胞 ; 腫瘤 ; 免疫 ; 研究進展

【中圖分類號】R730.51 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.13.0020.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.007

調(diào)節(jié)性B細胞（Breg）是近年來發(fā)現(xiàn)的一群具有免疫調(diào)節(jié)功能的B細胞，其在人體消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)防、治療、康復(fù)等方面表現(xiàn)出明顯的免疫調(diào)控作用。但由于其表型多樣，調(diào)控過程復(fù)雜，涉及細胞廣泛，且目前相關(guān)研究較少，導(dǎo)致其具體調(diào)節(jié)機制仍有待進一步探究。因此本文就從Breg在人體中表型與功能、Breg對相關(guān)免疫細胞的影響、Breg在消化系統(tǒng)腫瘤性疾病中的研究現(xiàn)狀等進行綜述，旨在為今后治療提供相關(guān)依據(jù)。

1 Breg在人體中表型與功能

20世紀后期隨著相關(guān)研究的深入，一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的B淋巴細胞開始走入人們的視野。2002年MIZOGUCHI等[1]在炎癥性腸病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)小鼠自發(fā)性慢性結(jié)腸炎在缺乏成熟B淋巴細胞參與的情況下更為嚴重，表明B淋巴細胞和免疫球蛋白在慢性結(jié)腸炎的發(fā)展中具有抑制作用，率先提出了Breg。隨后人們對于Breg研究的不斷深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)各種表型與功能特點的Breg群，但是由于Breg存在多種表型，目前研究并未完全查明其所有表型及其作用，為了更好地探究Breg對相關(guān)免疫細胞及在消化系統(tǒng)腫瘤中所發(fā)揮的作用，必須對其表型行探究。

1.1 未成熟B淋巴細胞 CD19+ CD24hi CD38hi B淋巴細胞是未成熟的B淋巴細胞，在健康個體中，通過產(chǎn)生白細胞介素-10（IL-10）發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用，但在患有某些疾病的狀態(tài)下其可發(fā)生數(shù)量改變或功能受損。在自身免疫性疾病方面，WANG等[2]通過從系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）患者外周血中分離CD19+ CD24hi CD38hi Breg與健康對照組進行比較，SLE患者CD19+ CD24high CD38high Breg百分比和血清IL-10水平顯著升高，而白細胞介素-10受體（IL-10R）在循環(huán)淋巴細胞上的表達量顯著降低，推測可能由于IL-10R表達缺陷導(dǎo)致代償性IL-10表達增強、Breg擴增或Breg和IL-10功能受損，從而促進SLE病情發(fā)展。在炎癥性疾病中其免疫作用也有類似發(fā)現(xiàn)，CHEN等[3]在原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）中發(fā)現(xiàn)

CD19+ CD24hi CD38hi Breg百分比顯著高于健康對照組，且其與肝膽汁淤積病情嚴重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。此外，CD19+ CD24hi CD38hi Breg已被證明還參與移植物的免疫應(yīng)答。在同種異體干細胞移植后的慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease， CGVHD）中，CGVHD患者的CD19+ CD24hi CD38hi Breg和來自健康供體的相比，CGVHD患者CD19+ CD24hi CD38hi Breg產(chǎn)生IL-10的能力降低[4]。未成熟B淋巴細胞在炎癥性疾病、自身免疫性疾病、CGVHD等中均有發(fā)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用，且在該調(diào)節(jié)過程中IL-10發(fā)揮了重要作用。然而在相關(guān)研究中未能對其具體調(diào)節(jié)通路、變化過程及影響因素等做出明確解釋，還有待進一步研究。

1.2 B10細胞 一群產(chǎn)生IL-10的Breg，命名為B10細胞。B10細胞占血B淋巴細胞的0.6%，B10細胞主要存在于CD19+ CD24hi CD27+ Breg細胞亞群中，在體外能夠通過產(chǎn)生IL-10抑制單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死細胞-α（TNF-α）來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[5]。在一些系統(tǒng)性和器官特異性疾病中，B10細胞可發(fā)生頻率變化進而發(fā)揮免疫功能。LIN等[6]在SLE患者的外周血中發(fā)現(xiàn)，SLE患者

CD19+ CD24hi CD27+ Breg細胞的頻率和數(shù)量較健康人群顯著降低。而相矛盾的是，另有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與此表型不同的CD19+ CD24high CD38high Breg則在SLE中百分比顯著升高。盡管不能確定這種變化是否由于細胞亞型不同所展現(xiàn)出來的獨特性，但其仍然提示Breg細胞可能是評估狼瘡活動和監(jiān)測治療反應(yīng)的潛在標志物。ZHA等[7]在對B10細胞在毒性彌漫性甲狀腺腫（graves disease， GD）的研究中發(fā)現(xiàn)CD19+ CD24hi CD27+ Breg細胞可能通過在人外周血中產(chǎn)生IL-10從而下調(diào)免疫反應(yīng)的能力，從而使得抑制功能受損導(dǎo)致GD發(fā)病和復(fù)發(fā)。此外B10細胞在腫瘤性疾病中也發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用。在一項小鼠的宮頸癌模型中，宮頸癌中豐富的髓源性抑制細胞（MDSCs）通過調(diào)節(jié)B細胞活化因子（BAFF）誘導(dǎo)B淋巴細胞分化為B10細胞，B10細胞分泌的大量IL-10可以激活MDSCs中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路，進而形成正反饋回路，促進B10細胞的分化[8]。B10細胞在SLE、GD及宮頸癌中其所發(fā)揮的作用基本都表現(xiàn)為免疫抑制作用，但是所不同的是，同樣在SLE患者中，不同表型的Breg，其表達頻率也可發(fā)生相反的變化。

1.3 其他Breg亞群 表達絲氨酸蛋白酶顆粒酶B（GrB）的B淋巴細胞具有CD19+ CD38+ CD1d+ IgM+ CD147+表型，XU等[9]在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）患者中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生GrB的Breg占比顯著降低，同時白細胞介素-21受體（IL-21R）水平較低，1型輔助性T淋巴細胞（Th1細胞）和Th17細胞的調(diào)節(jié)功能受損。Breg數(shù)量與RA患者的疾病活動度和臨床特征呈負相關(guān)。在RA有效治療緩解后，產(chǎn)生GrB的Breg占比可以恢復(fù)。進一步研究提示，表達GrB的B淋巴細胞可以通過GrB下調(diào)T細胞受體ζ（zeta）鏈和誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡負調(diào)控Th1和Th17細胞。而在病毒感染性疾病中產(chǎn)生GrB的Breg也有報道，KALTENMEIER等[10]在早期艾滋病病毒（HIV）感染的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，表達GrB的B淋巴細胞在未經(jīng)治療的HIV患者體內(nèi)表達頻率升高，其調(diào)節(jié)活性的主要功能特征是ζ鏈的直接GrB依賴性降解，從而導(dǎo)致增殖性T淋巴細胞反應(yīng)顯著降低，HIV感染患者產(chǎn)生免疫功能障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)，還有一種產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的Breg，PAREKH等[11]首次提出了B淋巴細胞表面TGF-β1高表達導(dǎo)致CD8+ T淋巴細胞低反應(yīng)性，功能受到抑制的機制。此外，還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)一種B調(diào)節(jié)1細胞（Br1），Br1細胞可通過分泌IL-10降低CD8+ T淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）的水平[12]。

2 Breg對相關(guān)免疫細胞的影響

Breg可通過細胞間相互作用或者產(chǎn)生相關(guān)細胞因子發(fā)揮其免疫調(diào)控作用，其相關(guān)細胞包括調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）、γδT細胞、巨噬細胞、NK細胞等。研究其對相關(guān)免疫細胞的影響，可以為進一步明確其調(diào)控機制以及提出新的免疫治療靶點提供相應(yīng)提示。

2.1 Breg對Treg的影響 Treg細胞是CD4+ T淋巴細胞在細胞因子的刺激下分化而來，以CD25顯著增加為特征，是具有免疫調(diào)節(jié)活性功能的成熟的Treg亞群。近年來，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，Breg對于Treg在腫瘤性疾病、移植免疫、炎癥性疾病等都起著正性調(diào)節(jié)作用，OLKHANUD等[13]在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤激活的Breg通過轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）途徑將CD4+ T淋巴細胞轉(zhuǎn)化成叉頭轉(zhuǎn)錄因子3（FOXP3）+ Treg，從而促進癌細胞的轉(zhuǎn)移。而在缺乏Breg情況下，由于

FOXP3+ Treg轉(zhuǎn)化障礙，從而影響乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。另外，WANG等[14]在晚期胃癌患者外周血中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生白細胞介素-35（IL-35）的Breg占比顯著上調(diào)，且與Treg細胞的表達頻率呈正相關(guān)也證明了這一現(xiàn)象。而在移植免疫方面，調(diào)節(jié)性B細胞也表現(xiàn)出對Treg的正性調(diào)控作用，LEE等[15]在抗體誘導(dǎo)的移植耐受小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Breg通過TGF-β的產(chǎn)生促進Treg發(fā)育，同時抑制Th1和2型輔助性T淋巴細胞（Th2細胞）發(fā)育來促進移植物存活。在慢性炎癥方面，Breg對Treg也發(fā)揮著正性免疫調(diào)節(jié)功能，LIU等[16]研究發(fā)現(xiàn)，來自慢性乙型肝炎患者外周血的CD19+ CD24hi CD38hi Breg誘導(dǎo)Tregs和產(chǎn)生IL-10的T淋巴細胞，產(chǎn)生并增強Treg的功能。另有相關(guān)研究也證明了這一觀點，楊鴻林等[17]在慢性乙型肝炎患者外周血中發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎組Breg與Treg的表達頻率間存在顯著正相關(guān)性，而在急性乙型病毒性肝炎（acute hepatitis B， AHB）和健康人群中Breg與Treg的表達頻率則無相關(guān)性。進一步研究Breg 和Treg兩者的相互作用時發(fā)現(xiàn)，IL-10主要來源于活化的IL-10+ CD19+ Breg，同時也提示Breg的表達頻率不受Treg的影響。MOHD等[18]將Treg細胞與來自麻風(fēng)患者的Breg共同培養(yǎng)，在研究Breg對效應(yīng)Treg和Treg的影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，來自麻風(fēng)病患者的純化Breg細胞可增強Treg中FoxP3和程序性死亡因子-1（PD-1）的表達，并增強Treg活性；產(chǎn)生IL-10的Breg對Treg和效應(yīng)Treg具有免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 Breg對γδT細胞的影響 γδT細胞是一群在胸腺中產(chǎn)生并遷移到外周組織發(fā)揮固有免疫和特異性免疫雙重特征的Treg，可以快速響應(yīng)各種損傷并導(dǎo)致多種疾病[19]。γδT細胞包含不同的功能亞群，其中主要包括產(chǎn)生炎癥細胞因子白細胞介素-17（IL-17）和IFN-γ的亞群[20]。IFN-γ是γδT細胞分泌的主要細胞因子，可直接抑制腫瘤生長、阻斷血管生成或刺激巨噬細胞產(chǎn)生反應(yīng)。而IL-17是參與各種炎癥性疾病的關(guān)鍵細胞因子，在外周血的CD3+ T淋巴細胞中，γδT細胞僅占約5%，但在外周組織如皮膚、腸道中大量浸潤，在肝臟中卻可增高至局部總T細胞的25% [21]。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）中Treg介導(dǎo)損傷γδT細胞的效應(yīng)功能，進一步分析其原因發(fā)現(xiàn)，HCC浸潤CD4+ CD25+ Treg以TGF-β和IL-10依賴性方式直接抑制γδT細胞的細胞毒性功能和IFN-γ分泌[22]。

2.3 Breg對其他細胞的影響 Breg還被發(fā)現(xiàn)對多種免疫細胞存在免疫調(diào)控作用。在HCC中Breg通過產(chǎn)生IL-10抑制CD8+ T淋巴細胞增殖，減少IFN-γ和TNF-α分泌，削弱其對腫瘤細胞的殺傷，促進腫瘤生長[23]。另有研究在糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠的Breg可以與樹突狀細胞（DC）接觸，這種細胞接觸導(dǎo)致DC失活，誘導(dǎo)耐受狀態(tài)，從而以IL-10依賴性的方式抑制胰島素特異性CD8+ T淋巴細胞的功能[24]。在小鼠實驗?zāi)Ｐ椭凶C實，Breg可以在體內(nèi)和體外分泌的IL-10能夠誘導(dǎo)Th1細胞向Th2細胞發(fā)育，抑制Th1細胞因子，下調(diào)IFN-γ和TNF-α的表達，從而抑制Th1細胞發(fā)育并影響Th1/Th2平衡，因此在實驗性自身免疫性脊髓炎小鼠中起到保護作用[25]。

3 Breg在消化系統(tǒng)腫瘤性疾病中的研究現(xiàn)狀

目前消化系統(tǒng)腫瘤免疫治療方面研究比較多的是Treg介導(dǎo)的細胞免疫，而B淋巴細胞在腫瘤免疫中的研究剛剛起步。Breg不僅僅參與自身免疫性疾病和移植免疫，而且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，人體消化系統(tǒng)腫瘤種類繁多，部分預(yù)后較差，缺乏特異性標志物，往往難以早期發(fā)現(xiàn)，探討B(tài)reg在消化系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮的作用，可豐富腫瘤免疫的理論研究，為相關(guān)疾病的診斷、治療提供提示。

3.1 Breg對肝癌的作用 原發(fā)性肝癌（primary liver cancer， PLC）是臨床上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率居惡性腫瘤的第5位，死亡率位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位，而我國肝癌多發(fā)生在慢性肝病或者肝硬化的基礎(chǔ)上[26]。

HETTA等[27]研究發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎病毒（HCV）-HCC患者的Breg表達頻率顯著升高；且與早期階段相比，其在晚期肝細胞癌的表達頻率更高。Breg的表達頻率與Treg、血清IL-10、白細胞介素-35（IL-35）及B淋巴細胞活化因子（BAFF）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）呈正相關(guān)。而略有不同的是，在一項檢測乙型肝炎病毒（HBV）-HCC患者CD19+ CD24+ CD38+ Breg的分布頻率及血清IL-10的水平的研究中發(fā)現(xiàn)，Breg在癌組織和癌旁組織的細胞比例顯著高于遠癌組織，并且其表達頻率和血清IL-10與腫瘤是否多發(fā)及是否有血管侵犯有密切關(guān)系，而與HBV核糖核酸（DNA）是否呈陽性、AFP是否升高、腫瘤體積和病理類型無關(guān)[28]。此外，另有相關(guān)研究也都證明了上述結(jié)論，在一項61例HBV-HCC患者的外周血中分析Breg與腫瘤進展的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)高外周血Breg HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)時間顯著短于低Breg細胞組，進一步研究發(fā)現(xiàn)，Breg細胞數(shù)量是早中期肝癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子，并且Breg細胞的表達頻率隨著疾病進展有所增加[29]。YE等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周圍組織相比，HCC患者的腫瘤組織中T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白1（TIM-1）Breg細胞浸潤程度明顯更高，被浸潤的TIM-1 Breg細胞表達高水平的免疫抑制細胞因子IL-10，并表現(xiàn)出對CD8+ T淋巴細胞的免疫抑制。另一項研究在晚期HCC患者的外周血、肝臟組織標本中發(fā)現(xiàn)了一群PD-1高表達的B淋巴細胞亞群，表型為CD5hi CD24-/+ CD27hi/+ CD38dim，其與肝細胞肝癌腫瘤分期、復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，進一步探討其作用機制后發(fā)現(xiàn)，肝細胞肝癌腫瘤局部微環(huán)境可誘導(dǎo)PD-1hi B細

胞的產(chǎn)生，而且通過PD-L1與PD-1的相互作用，又可刺激PD-1hi B cell分泌大量IL-10，從而促進肝細胞肝癌腫瘤組織的生長[31]。另有對于肝癌小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，分泌IL-10的CD19+ Tim-1+ Breg可抑制CD4+ T淋巴細胞功能，從而促進肝癌細胞生長，而微小核糖核酸-15a/16-1

（miR-15a/16-1）可通過信號傳導(dǎo)和STAT3信號通路抑制CD19+ Tim-1+ Breg分泌IL-10，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長的作用[32]。上述研究結(jié)果提示，Breg在肝癌中表現(xiàn)出明顯的表達增高，并發(fā)揮負性免疫調(diào)控作用，其負性免疫調(diào)控途徑可能是通過抑制CD4+ T淋巴細胞或者CD8+ T淋巴細胞功能來實現(xiàn)的。

3.2 Breg對胃癌的作用 胃癌是消化道惡性腫瘤之一，目前對其病因的研究主要為幽門螺桿菌感染、不良的生活飲食習(xí)慣、遺傳及環(huán)境因素等，同時免疫細胞也在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。一項對胃癌中Breg的研究顯示，胃癌中產(chǎn)生IL-10的Bregs增加，但是增加的Breg并不會抑制CD3+ T淋巴細胞增殖，然而Breg可抑制CD4+ T淋巴細胞分泌IFN-γ和TNF-α，在胃癌中發(fā)揮免疫抑制作用從而導(dǎo)致了胃癌的免疫逃逸[33]。同樣，另有相關(guān)研究也都證明了這一結(jié)論，MURAKAMI等[34]也通過對Breg在胃癌患者中作用的研究中發(fā)現(xiàn)，胃癌患者外周Breg的發(fā)生率明顯高于健康對照組，并且胃癌組織中CD19+ CD24+hi CD27+ Breg細胞的頻率顯著高于外周血和健康胃組織中的頻率，進一步的研究顯示

CD19+ CD24+hi CD27+ Breg細胞抑制CD4+ T淋巴細胞產(chǎn)生IFN-γ。

4 小結(jié)與展望

Breg的發(fā)現(xiàn)及其在炎癥性疾病、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等方面所表現(xiàn)出來的免疫調(diào)控作用為相關(guān)疾病的免疫治療提供了一條新的路徑。特別是在消化系統(tǒng)腫瘤中，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后等方面都表現(xiàn)出明確的免疫調(diào)節(jié)作用，而目前大多數(shù)Breg的研究都提示其具有明顯的負性免疫調(diào)控作用，但是由于其細胞表型多樣、調(diào)控途徑復(fù)雜，涉及細胞廣泛，導(dǎo)致其具體調(diào)節(jié)機制目前尚無準確定論。同時目前大多數(shù)研究樣本量較小，所以在今后還需要大樣本的臨床研究及相關(guān)動物實驗，從而為探究其具體的調(diào)控機制提供更加嚴謹可信的科學(xué)依據(jù)。

參考文獻

MIZOGUCHI E， MIZOGUCHI A， PREFFER F I， et al. Regulatory role of mature Bcells in a murine model of inflammatory bowel disease[J]. Int Immunol， 2000， 12（5）： 597-605.

WANG T， LI Z， LI X， et al. Expression of CD19+ CD24high CD38high B cells， IL-10 and IL-10R in peripheral blood from patients with systemic lupus erythematosus[J]. Mo Med Rep， 2017， 16（5）： 6326-6333.

CHEN Q B， LAI L M， CHI X L， et al. CD19+ CD24hi CD38hi B Cell dysfunction in primary biliary cholangitis[J]. Mediat Inflamm， 2020， 2020： 3019378.

KHODER A， SARVARIA A， ALSULIMAN A， et al. Regulatory B cells are enriched within the IgM memory and transitional subsets in healthy donors but are deficient in chronic GVHD[J]. Blood， 2014， 124（13）： 2034-2045.

IWATA Y， MATSUSHITA T， HORIKAWA M， et al. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells[J]. Blood， 2011， 117（2）： 530-541.

LIN J， CHEN W Q， YUE L H. Peripheral CD24hi CD27+ CD19+ B cells subset as a potential biomarker in na?ve systemic lupus erythematosus[J]. Int J Rheum Dis， 2013， 16（6）： 698-708.

ZHA B， WANG L， LIU X， et al. Decrease in proportion of CD19+ CD24hi CD27+ B cells and impairment of their suppressive function in Graves' disease[J]. Plos One， 2012， 7（11）： e49835.

DING J Y， GAN H L， YIN B， et al. Myeloid-derived suppressor cells cross-talk with B10 cells by BAFF/BAFF-R pathway to promote immunosuppression in cervical cancer[J]. Cancer Immunol Immun， 2023， 72（1）： 73-85.

XU L L， LIU X， LIU H J， et al. Impairment of granzyme B-producing regulatory B cells correlates with exacerbated rheumatoid arthritis[J]. Front Immunol， 2017， 8： 768.

KALTENMEIER C， GAWANBACHT A， BEYER T， et al. CD4+ T cell–derived IL-21 and deprivation of CD40 signaling favor the in vivo development of granzyme B-expressing regulatory B cells in HIV patients[J]. J Immunol， 2015， 194（8）： 3768-3777.

PAREKH V V， PRASAD D V R， BANERJEE P P， et al. B cells activated by lipopolysaccharide， but not by anti-Ig and anti-CD40 antibody， induce anergy in CD8+ T cells： role of TGF-β1[J]. J Immunol， 2003， 170（12）： 5897-5911.

黎熊， 趙高平. 調(diào)節(jié)性B細胞與腫瘤免疫的關(guān)系[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2016， 24（11）： 1819-1822.

OLKHANUD P B， DAMDINSUREN B， BODOGAI M， et al. Tumor-evoked regulatory B cells promote breast cancer metastasis by converting resting CD4+ T cells to T-regulatory cells[J]. Cancer Res， 2011， 71（10）： 3505-3515.

WANG K， LIU J， LI J. IL-35-producing B cells in gastric cancer patients[J]. Medicine， 2018， 97（19）： e0710.

LEE K M， STOTT R T， ZHAO G， et al. TGF‐β‐producing regulatory B cells induce regulatory T cells and promote transplantation tolerance[J]. Eur J Immunol， 2014， 44（6）： 1728-1736.

LIU Y， CHENG L， WU S， et al. IL-10-producing regulatory B-cells suppressed effector T-cells but enhanced regulatory T-cells in chronic HBV infection[J]. Clin Sci， 2016， 130（11）： 907-919.

楊鴻林， 金潔， 蔣廷旺. 慢性乙型肝炎患者外周血調(diào)節(jié)性B細胞與調(diào)節(jié)性T細胞的表達頻率及其相關(guān)性[J]. 江蘇大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2014， 24（1）： 48-51.

MOHD T， HUMA N， SANTOSH K V， et al. Interleukin-10 producing regulatory B cells transformed CD4+ CD25Into Tregs and enhanced regulatory T cells function in human leprosy[J]. Front Immunol， 2018， 9： 1636.

WANG X， TIAN Z. γδT cells in liver diseases[J]. Front Med， 2018， 12（10）： 262-268.

PRINZ I， SILVA‐SANTOS B， PENNINGTON D J. Functional development of γδT cells[J]. Eur J Immunol， 2013， 43（8）： 1988-1994.

祝桂琦， 王彪， 楊怡， 等. γδT細胞在肝細胞癌中作用的研究進展[J]. 外科理論與實踐， 2018， 23（3）： 289.

YI Y， HE H W， WANG J X， et al. The functional impairment of

HCC-infiltrating γδT cells， partially mediated by regulatory T cells in a TGF-β-andIL-10-dependent manner[J]. J Hepatol， 2013， 58（5）： 977-983.

ZHONG Z W， NAN K， WENG M L， et al. Pro-and anti-effects of immunoglobulin A-producing B cell in tumors and its triggers[J]. Front Immunol， 2021， 19（12）： 765044.

BOLDISON J， ROSA L C D， DAVIES J， et al. Dendritic cells license regulatory B cells to produce IL-10 and mediate suppression of antigen-specific CD8 T cells[J]. Cell Mol Immunol， 2020， 17（8）： 843-855.

吳華國， 陳冠璉， 張慧. 調(diào)節(jié)性B細胞在腫瘤免疫中的作用[J]. 免疫學(xué)雜志， 2017， 33（10）： 1586-1589.

李思宇. 肝癌疾病負擔(dān)及發(fā)病影響因素的前瞻性研究[D]. 蘭州： 蘭州大學(xué)， 2023.

HETTA H F， MEKKY M A， ZAHRAN A M， et al. Regulatory B cells and their cytokine profile in HCV-related hepatocellular carcinoma： Association with regulatory T cells and disease progression[J]. Vaccines， 2020， 8（3）： 380-380.

廖玲， 黃恒柳， 章明徐， 等. HBV相關(guān)性肝癌患者CD19+ CD24+ CD38+調(diào)節(jié)性B細胞和IL-10的檢測及臨床價值[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2018， 40（7）： 625-630.

陳艷. 調(diào)節(jié)性B細胞在乙肝相關(guān)性肝癌進展中的作用及其免疫機制研究[D]. 北京： 中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院， 2015.

YE L S， ZHANG Q， CHENG Y S， et al. Tumor-derived exosomal HMGB1 fosters hepatocellular carcinoma immune evasion by promoting TIM-1+ regulatory B cell expansion[J]. J Immunother Cancer， 2018， 6（1）： 145.

XIAO X， LAO X M， CHEN M M， et al. PD-1hi identifies a novel regulatory B-cell population in human hepatoma that promotes disease progression[J]. Cancer Discov， 2016， 6（5）： 546-559.

劉浩. miR-15a/16-1缺失誘導(dǎo)的 CD19+ TIM-1+ B細胞的功能及對肝癌生長的影響[D]. 揚州： 揚州大學(xué)， 2018.

WANG W， YUAN X， CHEN H， et al. CD19+ CD24hi CD38hi Bregs involved in downregulate helper T cells and upregulate regulatory T cells in gastric cancer[J]. Oncotarget， 2015， 6（32）： 33486-33499.

MURAKAMI Y， SAITO H， SHIMIZU S， et al. Increased regulatory B cells are involved in immune evasion in patients with gastric cancer[J]. Sci Rep， 2019， 9（1）： 13083.

作者簡介：趙家盛，2022級在讀碩士生，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤與免疫研究。

通信作者：江行，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：肝膽胰疾病的基礎(chǔ)及臨床研究。E-mail： jiangyishi@qq.com