【摘要】目的 探討恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）后肝硬化失代償期的臨床效果，為臨床制定用藥方案提供借鑒。方法 選取呼和浩特市第二醫(yī)院2019年1月至2023年8月收治的120例乙肝后肝硬化失代償期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（60例，予以拉米夫定治療24周）和觀察組（60例，予以恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療24周）。對(duì)比兩組患者治療后臨床療效和乙肝病毒脫氧核糖核酸

（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率，治療前后肝功能指標(biāo)[白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）]、肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）]，以及治療期間不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡）發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組患者臨床總有效率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（均P<0.05）；與治療前比，治療后兩組患者血清ALB水平均升高，兩組患者血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均降低，且觀察組血清ALB水平高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 與單用拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期相比，添加恩替卡韋治療可進(jìn)一步改善患者的肝功能和肝纖維化指標(biāo)，提升HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與治療有效率，且不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增多，有效性與安全性兼?zhèn)洹?/p>

【關(guān)鍵詞】乙型病毒性肝炎 ; 肝硬化失代償期 ; 拉米夫定 ; 恩替卡韋 ; 肝功能 ; 肝纖維化

【中圖分類號(hào)】R575.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.13.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.021

乙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱乙肝，乙肝后肝硬化失代償期是指在乙肝的基礎(chǔ)上發(fā)展的肝硬化，且已發(fā)展至疾病晚期，超出了肝功能的代償水平。該階段的患者易引發(fā)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腹水、膿毒血癥、肝腎綜合征等，同時(shí)還常伴有黃疸、胸腔積液、肝性腦病、肝大脾大等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命安全，應(yīng)及早診治?？共《緸橐腋魏蟾斡不Т鷥斊谥委煹闹匾胧追蚨楹塑账犷愃莆?，能抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸

（HBV-DNA）多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮抗病毒作用，以減少失代償、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩病情進(jìn)展，但長(zhǎng)期服用存在患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)，影響療效[1]。恩替卡韋能夠強(qiáng)效抑制乙肝病毒復(fù)制，從而減輕肝臟炎癥，延緩肝纖維化的進(jìn)程，且該藥的耐藥性較低，長(zhǎng)期使用能夠保持穩(wěn)定的抗病毒效果[2]。基于此，本研究旨在進(jìn)一步探討恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期的應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療乙肝后肝硬化失代償期提供更多選擇方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取呼和浩特市第二醫(yī)院2019年1月至2023年8月收治的120例乙肝后肝硬化失代償期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各60例。對(duì)照組患者病程2～11年，平均（5.65±1.04）年；

男性患者39例，女性患者21例；年齡42～84歲，平均（57.39±6.12）歲。觀察組患者病程 2～11年，平均（5.68±1.02）年；男性患者40例，女性患者20例；年齡42～84歲，平均（57.44±6.09）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版更新版）》 [3]中乙肝后肝硬化失代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)B超、CT檢查確診；⑵HBV-DNA ≥1×105 copies/mL；⑶對(duì)本研究藥物耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他肝臟疾??；⑵合并免疫系統(tǒng)疾??；⑶合并其他傳染??；⑷合并血液??；⑸凝血功能異常。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。

1.2 治療方法 予以兩組乙肝后肝硬化失代償期患者保肝、抗感染等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組患者口服拉米夫定片[吉斯凱（蘇州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格：0.1 g/片]，0.1 g/次，1次/d，療程24周。觀察組患者口服拉米夫定方法同對(duì)照組，同時(shí)口服恩替卡韋片（江蘇永安制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193077，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d，療程24周。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床有效率：于治療后進(jìn)行評(píng)估，分為顯效：乏力、腹脹、腹水、食欲減退等癥狀消失，肝功能指標(biāo)正常；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)改善；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[3]?？傆行?[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。⑵HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：治療24周后采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)儀（山東恒美電子科技有限公司，型號(hào)：HM-P16），測(cè)定血清HBV-DNA水平，HBV-DNA<1×103 copies/mL視為陰性，計(jì)算兩組患者轉(zhuǎn)陰率。⑶肝功能指標(biāo)：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，室溫靜置凝固后，以3 500 r/min離心10 min，提取上層血清于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，使用全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)，型號(hào)：7600-020）測(cè)定白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）。⑷肝纖維化指標(biāo)：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血3 mL進(jìn)行檢測(cè)，采血時(shí)間、采血方法及血清處理方法均同⑶，提取上層血清于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，分別采用酶聯(lián)免疫法、免疫比濁法測(cè)定透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）。⑸不良反應(yīng)：于治療期間觀察與記錄患者惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等發(fā)生情況，計(jì)算總發(fā)生率，總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料首先用S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組臨床總有效率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清ALB均升高，血清AST、ALT、TBiL水平均降低，且觀察組血清ALB水平高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清HA、LN水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 比較兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

隨著乙肝病情的長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，在乙肝病毒的作用下，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外大量基質(zhì)沉積，從而形成肝纖維化，肝纖維化可進(jìn)一步進(jìn)展為乙肝后肝硬化。乙肝后肝硬化失代償期時(shí)患者表現(xiàn)出明顯的肝功能異常，無(wú)法滿足機(jī)體的基本運(yùn)行，還會(huì)因?yàn)楦喂δ苷系K出現(xiàn)肝性腦病、原發(fā)性腹膜炎等危及患者生命安全。拉米夫定可以在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，形成具有活性的拉米夫定三磷酸鹽，并嵌入到病毒的脫氧核糖核酸（DNA）中。當(dāng)拉米夫定三磷酸鹽嵌入病毒DNA后，會(huì)終止病毒的DNA鏈合成，從而有效地抑制乙肝病毒的復(fù)制。這種抗病毒作用有助于減緩肝硬化的進(jìn)程，并在一定程度上改善肝臟的生物化學(xué)指標(biāo)，延緩肝纖維化的進(jìn)展。但拉米夫定并不能完全治愈乙肝或逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償期的病理過(guò)程，且隨著拉米夫定的廣泛應(yīng)用，耐藥性問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)，導(dǎo)致治療效果不佳[4]。

恩替卡韋可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，降低患者體內(nèi)的HBV-DNA

載量，乙肝病毒的復(fù)制功能下降，從而達(dá)到抑制病毒擴(kuò)散的作用，進(jìn)而改善患者病情[5]。此外，恩替卡韋耐藥性低，能夠保持穩(wěn)定的抗病毒效果，避免病毒對(duì)肝臟造成進(jìn)一步損害，且患者耐受性較好，能夠堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，在乙肝后肝硬化失代償期的治療中具有顯著的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)[6]。本研究中，相較于對(duì)照組，觀察組患者的臨床總有效率和

HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均更高，這表明恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療能夠顯著降低患者的病毒載量，提高治療效果。

ALB、AST、ALT及TBiL都是重要的肝功能檢測(cè)指標(biāo)；ALB是肝臟合成的一種重要蛋白質(zhì)，對(duì)維持血液滲透壓和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸起到關(guān)鍵作用；AST和ALT在肝臟細(xì)胞中含量豐富，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)，會(huì)釋放到血液中，因此其水平升高通常意味著肝臟可能受到損害；TBiL是紅細(xì)胞代謝的產(chǎn)物，主要在肝臟中轉(zhuǎn)化和排泄，其水平升高可能表示肝臟在膽紅素的處理上存在問(wèn)題[7]。HA在肝臟中是一種重要的基質(zhì)成分，可以靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，在肝纖維化和肝硬化的過(guò)程中，HA水平會(huì)顯著升高，因此被視為肝纖維化和肝硬化的敏感指標(biāo)。LN是存在于基底膜的透明層的一種結(jié)構(gòu)蛋白，在正常肝組織中少量存在，而在肝纖維化的過(guò)程中，LN會(huì)在肝竇內(nèi)大量沉積，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化，進(jìn)而使門脈壓升高，因此，LN的血中含量可以反映肝竇毛細(xì)血管化和匯管區(qū)纖維化水平，LN的水平越高，通常意味著肝纖維化的程度越嚴(yán)重[8]。本分析本研究中肝功能和肝纖維化指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清ALB水平高于對(duì)照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對(duì)照組，這表明恩替卡韋聯(lián)合拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期能夠改善患者的肝功能指標(biāo)，減輕肝臟的纖維化進(jìn)程。分析其原因?yàn)?，恩替卡韋是一種高效的核苷類似物抗病毒藥物，可以高效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，通過(guò)抑制病毒復(fù)制，可以減少病毒對(duì)肝細(xì)胞的損害，從而減輕肝臟局部炎癥反應(yīng)，抑制肝星狀細(xì)胞活性，使細(xì)胞外基質(zhì)減少，發(fā)揮抗纖維化作用，這有助于改善肝臟的代謝功能，維持肝功能穩(wěn)定[9]。

此外，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示恩替卡韋安全性良好，不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的明顯增多。這原因主要?dú)w功于該藥良好的藥物耐受性、輕度的不良反應(yīng)特點(diǎn)。恩替卡韋能夠特異性地與乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸鳥嘌呤結(jié)合，這種針對(duì)性的作用方式使得恩替卡韋在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞的影響較小，患者耐受性好，且降低了不良反應(yīng)的發(fā)生

風(fēng)險(xiǎn)[10]。

綜上，與單用拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期相比，添加恩替卡韋治療可進(jìn)一步改善患者的肝功能和肝纖維化指標(biāo)，提升HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及治療有效率，且不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)明顯增多，有效性與安全性兼?zhèn)?，值得臨床推行。

參考文獻(xiàn)

林慶， 全天問(wèn)， 曾義嵐. 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果及對(duì)紅細(xì)胞分布寬度和炎性因子水平的影響[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志， 2021， 33（9）： 92-96.

郭俊賢. 恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的效果、安全性及對(duì)患者肝功能的影響分析[J]. 黔南民族醫(yī)專學(xué)報(bào)， 2021， 34（4）： 243-245.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2015， 31（12）： 1941-1960.

李夢(mèng)， 陳夏， 趙二奇. 拉米夫定聯(lián)用阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙型肝炎肝硬化的短期療效不良反應(yīng)分析[J]. 罕少疾病雜志， 2022， 29（3）： 54-56.

王慧. 恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床療效[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2020， 18（27）： 35-36.

田苗. 恩替卡韋治療乙型肝炎病毒耐藥導(dǎo)致慢性重型肝炎的臨床效果觀察[J]. 中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 36（2）： 202-203.

連媛媛. 疏肝健脾活血方對(duì)乙肝肝硬化的療效和患者肝功能及凝血功能的影響[J]. 中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 22（02）： 195-197.

徐坤華. 阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)及T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床， 2021， 21（13）： 70-71.

康曉迪， 許艷麗， 白玉青， 等. 替諾福韋治療慢性乙型肝炎的療效及對(duì)血清HA、LN、IV-C、PC-III的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2021， 21（16）： 3059-3063.

劉希東. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的應(yīng)用效果及不良反應(yīng)研究[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2018， 24（8）： 117-118.

作者簡(jiǎn)介：李濤，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向：傳染病及肝病。

通信作者：張麗，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：肝病臨床與基礎(chǔ)。E-mail：zhangli9158@163.com