【摘要】缺血性腦卒中是一種常見的腦血管疾病，其致死、致殘率較高但治療方法十分有限。近年來研究提示，免疫反應(yīng)可能在缺血性腦卒中發(fā)生后的病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。缺血性腦卒中的免疫反應(yīng)涉及中樞免疫細(xì)胞、外周免疫細(xì)胞、血腦屏障及各種炎癥分子。其中調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Tregs）作為T淋巴細(xì)胞的重要亞群，通過多種機(jī)制在卒中后發(fā)揮免疫抑制和神經(jīng)修復(fù)作用。本文主要從缺血性大腦中Tregs的募集、增殖分化、作用機(jī)制以及靶向Tregs的治療策略等方面進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】缺血性腦卒中 ; 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 ; 神經(jīng)炎癥

【中圖分類號】R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.13.0127.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.041

缺血性腦卒中（ischemic stroke， IS）是一種由于腦供血動脈狹窄或閉塞、腦血栓形成等局部血液循環(huán)中斷導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征，患者多伴有局部腦組織不可逆的損傷，導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血性壞死，是最常見的卒中類型。全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究報告顯示，2019年中國卒中患者達(dá)到2 876萬例，其中缺血性卒中患者2 418萬，約占總患病人數(shù)的84%，其中2019年新增的394萬例卒中病例中，約70%為IS [1]。目前IS的臨床治療主要集中在血管再通治療9c1dfaa4cac7727c14f2a6437c01bffff9a0c01a3db6be7be95ea52ed2185c61上，即恢復(fù)血液流向梗死區(qū)域，挽救缺血腦組織，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[2]。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）再灌注和血管內(nèi)血栓切3883f7a13384cc385dfe21c8749d987a38a5926c6aeebd2e176e1ee10a2149ac除術(shù)是治療急性期腦卒中的有效方法，但受限于治療窗口狹窄、并發(fā)癥風(fēng)險及治療效率等諸多因素，只能在缺血后的（超）急性期應(yīng)用[3]，新的有效療法亟待開發(fā)。

IS后產(chǎn)生一系列復(fù)雜的病理學(xué)變化，例如腦組織能量代謝異常、氧自由基損傷、細(xì)胞酸中毒、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、炎癥等，這些過程交疊發(fā)生并相互促進(jìn)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和壞死。在此過程中，神經(jīng)炎癥貫穿始終，過度的神經(jīng)炎癥是卒中早期繼發(fā)性腦損傷的主要原因。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，IS發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活，釋放活性氧（ROS）、白細(xì)胞介素-1β

（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等多種促炎細(xì)胞因子，破壞血腦屏障的完整性。隨后中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞浸潤受損大腦，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，釋放多種損傷相關(guān)模式分子，激活了免疫細(xì)胞表面模式識別受體并產(chǎn)生了促炎因子，導(dǎo)致腦缺血早期炎癥環(huán)境形成，加重神經(jīng)元死亡或損傷[4]。作為免疫反應(yīng)的主體，淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是影響IS后神經(jīng)炎癥后果的關(guān)鍵白細(xì)胞亞群。在浸潤受損大腦的外周白細(xì)胞中，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Tregs）是一類重要的CD4+ T淋巴細(xì)胞亞群。與其他促炎性淋巴細(xì)胞亞群相比，Tregs有免疫抑制功能，參與維持免疫穩(wěn)態(tài)并抑制IS后過度的炎癥反應(yīng)[5]。有基于此，報道表示，Tregs對缺血性腦損傷后的組織恢復(fù)也有顯著作用[6]。本文對Tregs在IS的作用機(jī)制及靶向Tregs的治療策略研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Tregs概述

Tregs自發(fā)現(xiàn)以來，因獨特的免疫抑制功能而備受關(guān)注，其主要特征是表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白3（Foxp3）和白細(xì)胞介素-2（IL-2）受體α鏈（CD25）。其中Foxp3是CD4+ CD25+ Tregs分化發(fā)育和功能穩(wěn)定的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，與其免疫抑制功能直接相關(guān)；CD25在絕大多數(shù)Tregs表面都有表達(dá)，是維持Tregs生存和穩(wěn)態(tài)所必須的分子標(biāo)志物[7]。正常生理狀態(tài)下，Tregs存在于淋巴組織及皮膚、肌肉組織、肺、結(jié)腸、內(nèi)臟脂肪組織、大腦等非淋巴組織中。位于非淋巴組織的Tregs（即組織Tregs）具有與淋巴Tregs不同的表型和功能。除免疫抑制功能外，組織Tregs還具有促進(jìn)組織修復(fù)、調(diào)節(jié)組織代謝、促進(jìn)組織再生等功能[8]。不同組織中的Tregs的表征既有共同的特性，也有組織特異性，例如，大腦中的Tregs與其他組織的Tregs相似，通常高表達(dá)白細(xì)胞介素-10（IL-10）、致瘤性抑制因子-2（ST2）、雙調(diào)蛋白（AREG）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗

原4（CTLA-4）等基因，但同時也特異性表達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的基因，包括神經(jīng)肽Y（Npy）、前腦啡肽原（Penk）、7型血清素受體（Htr7）及精氨酸加壓素受體（Avpr1a）。大腦Tregs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中浸潤和積聚，在多發(fā)性硬化癥、缺血性腦損傷等多種神經(jīng)炎癥性疾病中發(fā)揮有益作用[9]。

2 缺血性卒中后Tregs動力學(xué)變化

2.1 Tregs募集機(jī)制 腦缺血性損傷后，與其他T淋巴細(xì)胞相比，Tregs以相對延遲的方式浸潤缺血性大腦。Tregs在腦缺血早期即可趨化至腦血管，隨著病程的進(jìn)展浸潤至缺血半暗帶。Tregs聚集與多種趨化因子在IS不同階段的動態(tài)變化有關(guān)。在小鼠模型中，大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion， MCAO）后24 h，CD4+ CD25+ Tregs中趨化因子受體-5（CCR5）表達(dá)上調(diào)，同時損傷部位血管內(nèi)皮細(xì)胞中CCR5的配體（CCL5）表達(dá)上調(diào)，CCL5/CCR5相互作用介導(dǎo)Tregs與受損內(nèi)皮細(xì)胞對接，延長Tregs與內(nèi)皮細(xì)胞之間的接觸時間，從而維持病變部位Tregs水平[10]。在IS后慢性期（7～14 d），趨化因子受體CCR8和CCR6在腦浸潤的Tregs上高度表達(dá)，伴隨著缺血腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞上CCR8的配體CCL1和少突膠質(zhì)細(xì)胞上CCR6的配體CCL20表達(dá)的增加，驅(qū)動Tregs向腦部病變部位積聚[11]。

2.2 Tregs增殖與分化 IS后慢性期，腦內(nèi)Tregs的積累主要是其本身增殖，而不是外周T細(xì)胞浸潤驅(qū)動的。Tregs數(shù)量的維持和擴(kuò)增受大腦微環(huán)境中多種細(xì)胞因子和免疫介質(zhì)共同作用。IL-2是維持Tregs增殖和發(fā)育的關(guān)鍵因子，其與Tregs表面的CD25高度親和，可促進(jìn)Tregs增殖和分化；但I(xiàn)L-2對Tregs的擴(kuò)增不具有細(xì)胞特異性，也會導(dǎo)致常規(guī)T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增并增強(qiáng)其促炎性作用[12-13]。白細(xì)胞介素-33（IL-33）是一種多功能免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，主要表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。缺血性腦損傷后，IL-33表達(dá)增加，通過作用于Treg細(xì)胞上的IL-33受體亞基ST2，激活Foxp3，引起Tregs增殖[14]。IL-33還通過上調(diào)Foxp3基因的表達(dá)，增加CD4+T淋巴細(xì)胞向Tregs的分化，同時抑制輔助型T淋巴細(xì)胞Th1和Th17的分化[15]。此外，腦Tregs特異性表達(dá)的Htr7可以提高環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，從而促進(jìn)Tregs增殖并增強(qiáng)其功能，而Htr7缺陷的Tregs則在大腦中增殖受到抑制[16]。T淋巴細(xì)胞受體（TCR）識別對Tregs在大腦中的增殖也非常重要。腦駐留Treg具有獨特的TCR庫，在炎癥條件下，炎癥因子隨著TCR刺激的增強(qiáng)而增加，Tregs通過識別自身抗原而被激活[17]。

3 Tregs在缺血性腦卒中的作用及相關(guān)機(jī)制

3.1 神經(jīng)保護(hù)作用 Tregs在IS中的神經(jīng)保護(hù)作用最早報道于2009年，LIESZ等[18]用CD25特異性抗體消除Tregs，會導(dǎo)致缺血7 d后腦組織損傷加重，神經(jīng)功能惡化。Tregs的缺失會誘導(dǎo)包括中性粒細(xì)胞和效應(yīng)T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞顯著增加，從而導(dǎo)致缺血大腦中過度炎癥反應(yīng)。而過繼性Tregs移植可顯著減輕缺血發(fā)生后1～7 d的腦組織損傷，表明Tregs具有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。也有一些實驗結(jié)果并非如此。KLEINSCHNITZ等[20]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)血液中過量的Tregs使野生型小鼠的腦梗死體積增大，而選擇性耗盡Tregs可顯著減少短暫性大腦中動脈阻塞（transient middle cerebral artery occlusion， tMCAO）后24 h的腦梗死體積。SCHUHMANN等[21]將CD28超激動單克隆抗體（CD28SA）注射到tMCAO模型動物中，發(fā)現(xiàn)IS后24 h Tregs擴(kuò)增與梗死體積大小增加呈正相關(guān)。這些差異性結(jié)果可能與實驗動物模型、Tregs耗竭方法、腦損傷程度等因素有關(guān)。

Tregs主要通過接觸依賴和非依賴機(jī)制發(fā)揮腦保護(hù)作用。接觸依賴抑制主要通過Tregs表面的信號如CTLA-4、

程序性死亡配體1（PD-L1）、半乳糖凝集素-1等與其他免疫細(xì)胞相互作用產(chǎn)生免疫抑制作用。例如Tregs上的PD-L1與中性粒細(xì)胞上的程序性死亡受體1（PD-1）相互作用，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和ROS的產(chǎn)生，減少血腦屏障的破壞。非接觸依賴抑制則主要是通過Tregs釋放的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-4

（IL-4）、IL-10、白細(xì)胞介素-35（IL-35）等抗炎細(xì)胞因子，抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化，抑制血液中炎癥因子（如IL-6和TNF-α）的含量增加，減弱免疫反應(yīng)。其中IL-10是Tregs分泌的主要免疫調(diào)節(jié)分子之一，具有很強(qiáng)的抗炎和免疫抑制活性。IL-10是一種主要由Th2細(xì)胞和單核細(xì)胞分泌的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，通過激活磷酸肌醇3激酶（PI3K）和信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3），下調(diào)促炎細(xì)胞因子干擾素γ（IFN-γ）、IL-1β、TNF-α等的表達(dá)水平和活性，并抑制Th1淋巴細(xì)胞的分化。而補充IL-10可有效阻礙卒中后急性缺血性病變中上調(diào)的促炎信號傳導(dǎo)，為缺血性腦卒中提供神經(jīng)保護(hù)[22]。此外，有報道稱卒中后，腸系膜淋巴結(jié)中Tregs通過IL-10抑制IL-17+γδT細(xì)胞增殖并阻止其從腸道向軟腦膜遷移，減少趨化因子表達(dá)和白細(xì)胞浸潤，改善卒中預(yù)后[23]。

3.2 神經(jīng)修復(fù)作用 Tregs通過以下幾種不同的機(jī)制支持組織修復(fù)和再生。卒中后釋放的炎癥細(xì)胞因子（如IL-6）會影響大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的形成，對神經(jīng)修復(fù)產(chǎn)生不利影響。大腦Tregs高表達(dá)AREG，通過下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-6和STAT3通路，來抑制與神經(jīng)元活力受損相關(guān)的神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞基因的表達(dá)，從而保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞[24]。Tregs衍生的骨橋蛋白（OPN）通過整合素受體作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞修復(fù)活性，從而促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生和白質(zhì)修復(fù)；并且Tregs產(chǎn)生OPN，進(jìn)而會刺激小膠質(zhì)細(xì)胞自身產(chǎn)生OPN，進(jìn)一步放大Tregs的作用[25]。此外，Tregs釋放的抗炎細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10和IL-35，直接促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖[26]。其中IL-10通過與增殖神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）上表達(dá)的IL-10受體相互作用，調(diào)節(jié)大腦室下區(qū)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和STAT3活性，來激活神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)腦功能恢復(fù)。而IL-10刺激不足則會導(dǎo)致全身脂多糖注射后的小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)元損傷[27]。

4 靶向Tregs的治療策略

4.1 Tregs過繼治療 Tregs過繼輸注是臨床前動物模型研究中常用的方法。通過外周血分離提純Tregs并在體外進(jìn)行擴(kuò)增，形成多克隆Treg群，達(dá)到治療目標(biāo)數(shù)量后輸注到受體動物體內(nèi)。在IL-2控制Tregs的功能表型和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑雷帕霉素存在的情況下，用抗CD3/CD28磁珠刺激，可提高治療性Tregs亞群的穩(wěn)定性，并且使Tregs擴(kuò)增優(yōu)先于其他細(xì)胞，但Tregs的非特異性免疫抑制可能會導(dǎo)致潛在的不良反應(yīng)，例如影響患者自身免疫能力，發(fā)生卒中后感染[28]。體外利用供體的抗原呈遞細(xì)胞特異性刺激可產(chǎn)生抗原特異性Tregs，這些Tregs具有減少免疫抑制活性脫靶的優(yōu)點，但擴(kuò)增后產(chǎn)量相對較低。目前，研究的主要方向已轉(zhuǎn)向通過基因工程改造開發(fā)抗原特異性Tregs，使Tregs表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）或人工TCR，實現(xiàn)抗原特異性。其中CAR是工程化受體，可為T淋巴細(xì)胞提供靶向特定蛋白質(zhì)同時激活細(xì)胞的能力。相對于TCR，CAR的優(yōu)勢在于能夠識別靶組織中的異常蛋白，并且不受主要組織相容性復(fù)合體（MHC）限制，從而適用于更多的受試者。CAR-Tregs細(xì)胞療法在移植物抗宿主?。╣raft versus-host disease， GVHD）、肝移植、Ⅰ型糖尿?。╠iabetes mellitus type 1， T1D）等多種疾病中均顯示出臨床潛力[29]。到目前為止，還沒有研究測試特異性靶向的CAR-Tregs在腦卒中模型中的治療效果。

4.2 靶向Tregs的藥物治療 與體外擴(kuò)增Treg相對應(yīng)的另一種策略是體內(nèi)誘導(dǎo)Tregs的增殖。多種藥物已被證明可以在卒中模型中促進(jìn)Tregs增殖。CD28SA是通過內(nèi)源機(jī)制擴(kuò)增Tregs 并增強(qiáng)其抑制炎癥功能的最廣泛使用的方法之一。實驗動物模型中使用CD28SA 擴(kuò)增和浸潤Tregs有助于減輕炎癥并改善缺血后的損傷，這種腦保護(hù)作用可持續(xù)到卒中晚期[30]。IL-33可促進(jìn)卒中小鼠腦Tregs的增殖和分化，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥并減輕缺血性腦損傷。小鼠MCAO模型中，給予IL-33可以顯著增加Tregs的數(shù)量并增強(qiáng)IL-4、IL-10和TGF-β等細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M2表型的極化，促進(jìn)組織修復(fù)[31]。IL-2對Tregs的發(fā)育、增殖和維持至關(guān)重要。IL-2治療窗口窄、半衰期短，且高劑量的IL-2也會導(dǎo)致常規(guī)T淋巴細(xì)胞增殖。為避免這些問題，將IL-2與抗IL-2抗體聯(lián)合施用，可延長IL-2的半衰期并選擇性擴(kuò)增卒中后血液和淋巴組織中的Tregs，增強(qiáng)Tregs功能，減小梗死體積，減輕腦組織炎癥反應(yīng)，并改善感覺運動功能[32]。IL-2突變蛋白是人工合成的IL-2突變體，其對Tregs的特異性比常規(guī)T淋巴細(xì)胞更高，可特異性促進(jìn)Tregs擴(kuò)增[33]。YSHII等[34]開發(fā)了一種基因傳遞系統(tǒng)，使星型膠質(zhì)細(xì)胞能夠在大腦中分泌IL-2特異性增加大腦駐留Tregs數(shù)量，并預(yù)防MCAO和血栓性卒中后的病理性神經(jīng)炎癥，而不影響外周免疫系統(tǒng)，具有很高的臨床應(yīng)用潛力。

此外，其他藥物或免疫調(diào)劑物如多聚ADP核糖聚合

酶1、金絲桃素、血清素等都被證明可通過增強(qiáng)Tregs數(shù)量或功能，減輕IS后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和缺血性腦損傷[35]。這些體內(nèi)Tregs擴(kuò)增方法都處于臨床前探索的初始階段。盡管在卒中動物模型中的效果令人鼓舞，但仍存在Treg療法臨床轉(zhuǎn)化的潛在風(fēng)險。

5 小結(jié)與展望

Tregs作為IS后參與免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞之一，以相對延遲的方式浸潤缺血性大腦。腦Tregs在多種細(xì)胞因子和免疫介質(zhì)共同作用下增殖、分化，并通過細(xì)胞接觸依賴和非依賴等多種機(jī)制發(fā)揮抗炎的神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用。盡管對Tregs在腦缺血中的功能仍存在一些爭議，但Tregs可能是治療IS的創(chuàng)新治療策略。在過去的幾年中，Tregs療法取得了一些進(jìn)展，但推向臨床應(yīng)用仍然面臨很多問題，例如治療的時間窗口、藥物及劑量的選擇、給藥方法等。需要進(jìn)一步研究諸多因素對Tregs功能的影響，為臨床治療提供參考。

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作者簡介：張怡，碩士研究生，助教，研究方向：缺血性卒中。

通信作者：秦源，碩士研究生，助理研究員，研究方向：局灶性和全腦缺血損傷，圍術(shù)期腦保護(hù)。E-mail：252258115@qq.com