【摘要】 目的：探究非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者發(fā)生2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的危險(xiǎn)因素及應(yīng)用度拉糖肽治療的效果。方法：回顧性分析2020年1月—2023年10月上饒市人民醫(yī)院收治的150例NAFLD患者的臨床資料，參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為T2DM組（n=45）和非T2DM組（n=105），采用單因素分析和多因素logistic回歸分析NAFLD患者發(fā)生T2DM的影響因素；同時(shí)分析T2DM組行度拉糖肽治療16周后的效果。結(jié)果：兩組體重指數(shù)、腰臀比、糖尿病遺傳史、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、血尿酸（serum uric acid，SUA）水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；多因素logistic回歸分析顯示，腰臀比、糖尿病遺傳史、TG、HOMA-IR、SUA是NAFLD患者發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。45例NAFLD合并T2DM患者均順利完成治療，總有效率為91.11%（41/45），不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.89%（4/45）；治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、TG、LDL-C、ALT、HOMA-IR水平、肝臟脂肪衰減參數(shù)均低于治療前，ISI高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：NAFLD患者發(fā)生T2DM的概率較高，且與腰臀比、糖尿病遺傳史、TG、HOMA-IR、SUA等因素相關(guān)，同時(shí)應(yīng)用度拉糖肽治療可顯著改善糖脂代謝、胰島素抵抗及降低肝臟脂肪。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病 2型糖尿病 危險(xiǎn)因素 度拉糖肽

Analysis of Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Observation of the Effect of Dulaglutide Therapy/LIN Jue， HUANG Guanjun， CHAI Zhenhua， LU Ming， HU Yue， ZHU Hongyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： -179

[Abstract] Objective： To explore the risk factors of type 2 diabetes mellitus （T2DM） in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） and the effect 6ELAeG+bkU64xi5+/c7VPw==of Dulaglutide therapy. Method： Clinical data of 150 patients with NAFLD admitted to Shangrao People's Hospital from January 2020 to October 2023 were retrospectively analyzed， and the patients were divided into T2DM group （n=45） and non-T2DM group （n=105） according to relevant criteria. Univariate analysis and multivariate logistic regression were used to analyze the risk factors of T2DM in NAFLD patients. At the same time， the effect of Dulaglutide treatment in T2DM group after 16 weeks was analyzed. Result： Body mass index， waist-to-hip ratio， genetic history of diabetes， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， insulin sensitivity index （ISI）， homeostasis model assessment insulin resistance （HOMA-IR），

triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， alanine transaminase （ALT）， serum uric acid （SUA） levels in both groups were compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that waist-hip ratio， genetic history of diabetes， TG， HOMA-IR and SUA were the risk factors for T2DM in NAFLD patients （P<0.05）. All 45 patients with NAFLD combined with T2DM successfully completed treatment， the total effective rate was 91.11% （41/45）， and the total incidence of adverse reactions was 8.89% （4/45）; after treatment， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， TG， LDL-C， ALT， HOMA-IR

levels and liver fat attenuation parameters were all lower than those before treatment， and ISI was higher than that before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： NAFLD patients have a higher probability of T2DM， which is related to waist-to-hip ratio， genetic history of diabetes， TG， HOMA-IR， SUA and other factors. Meanwhile， Dulaglutide therapy can significantly improve glycolipid metabolism， insulin resistance and reduce liver fat.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Type 2 diabetes mellitus Risk factor Dulaglutide

First-author's address： Department of Endocrinology， Shangrao People's Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.042

由除酒精及其他明確致病因素外因素引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪內(nèi)過度沉積的臨床病理綜合征被稱為非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[1]。其病因尚未完全闡明，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其可能與糖脂代謝異常、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗等因素相關(guān)[2]。同時(shí)學(xué)者指出，作為代謝疾病的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）與上述因素也存在密切聯(lián)系，常和NAFLD伴隨發(fā)生，約有33%的NAFLD患者合并T2DM，T2DM患者中發(fā)生NAFLD概率也高達(dá)20%～80%[3-4]。二者互為因果，相互作用，進(jìn)一步加重了胰島素抵抗，不僅增加了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還加速脂肪變性進(jìn)程，誘發(fā)肝硬化、肝細(xì)胞癌等終末期肝病的出現(xiàn)，對患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[5]。因此，早日分析影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的相關(guān)因素進(jìn)而篩選出高風(fēng)險(xiǎn)人群以預(yù)防T2DM的發(fā)生具有積極意義[6]。此外，研究指出，胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受體激動劑——度拉糖肽是近年我國新上市治療NAFLD合并T2DM的特效藥[7]，雖已見其療效報(bào)道，但其具體作用機(jī)制尚不明確，文獻(xiàn)報(bào)道較少，基于此分析應(yīng)用度拉糖肽的療效也可為拓展臨床用藥思路，改善預(yù)后情況提供一定的支持。故本文回顧性分析150例NAFLD患者的臨床資料，探討其發(fā)生T2DM的影響因素及度拉糖肽治療后的效果，以期為T2DM的預(yù)防與治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2020年1月—2023年10月上饒市人民醫(yī)院收治的150例NAFLD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照相關(guān)文獻(xiàn)中標(biāo)準(zhǔn)診斷NAFLD[8]；（2）年齡≥18歲，意識清楚，溝通和交流正常；（3）臨床診療資料完整；（4）治療前3個(gè)月未接受會影響血清因子水平的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、肝癌或其他類型肝病；（2）既往有大型手術(shù)史、過量飲酒史及藥物治療史（保肝、降脂、降糖）；（3）合并嚴(yán)重并發(fā)癥危及生命；（4）合并感染疾病、免疫疾病、血液疾病、精神疾病等；（5）妊娠期或哺乳期；（6）對本研究選用治療藥物過敏。其中男92例，女58例；年齡31～75歲，平均（55.41±6.85）歲；吸煙史86例。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：體重減輕、多尿、多食、多飲、口干；空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[9]。根據(jù)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)可將患者分為T2DM組（n=45）和非T2DM組（n=105）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括性別、年齡、體重指數(shù)、腰臀比、吸煙史（連續(xù)吸煙1年以上，吸煙>1支/d）、糖尿病遺傳史、病程。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 于治療前空腹采集靜脈血，分離血清后評估空腹、餐后2 h血糖、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）、血脂[甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HCL-C）]、肝功能[γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）]、腎功能[血尿酸（serum uric acid，SUA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）]指標(biāo)水平。

1.2.3 治療方法 所有診斷NAFLD合并T2DM的患者均予以皮下注射度拉糖肽注射液（生產(chǎn)廠家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190022，規(guī)格：1.5 mg∶0.5 mL）治療，初始劑量0.75 mg/次，1次/周，期間定期應(yīng)用血糖儀測定血糖水平以調(diào)整劑量，若無不適或血糖控制不佳則加量至1.5 mg/次，否則維持原劑量，待緩解后加量，最大不超過1.5 mg/次，持續(xù)治療16周，期間嚴(yán)格遵循診療指南中營養(yǎng)支持、運(yùn)動治療、生活方式方案執(zhí)行。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 影響因素分析 比較T2DM組和非T2DM組一般資料、生化指標(biāo)的差異；篩選差異變量行二分類多因素logistic回歸分析，探究NAFLD患者發(fā)生T2DM的相關(guān)因素。

1.3.2 度拉糖肽療效分析 （1）療效評價(jià)：治療后，參照相關(guān)文獻(xiàn)擬定療效標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，臨床癥狀基本消失，血糖、肝臟形態(tài)學(xué)恢復(fù)正常為臨床控制；癥狀顯著改善，血糖降低≥40%，脂肪肝減少2級為顯效；癥狀有所好轉(zhuǎn)，血糖降低20%～39%，脂肪肝減少1級為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效；總有效率=（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）評價(jià)治療前后T2DM患者空腹血糖、餐后2 h 血糖、TG、LDL-C、ALT、ISI、HOMA-IR、肝臟脂肪衰減參數(shù)的變化。（3）統(tǒng)計(jì)治療期間惡心嘔吐、低血糖、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，通過多因素logistic回歸分析進(jìn)行多變量分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD患者發(fā)生T2DM的單因素分析

兩組體重指數(shù)、腰臀比、糖尿病遺傳史、空腹血糖、餐后2 h血糖、TG、LDL-C、ALT、SUA、ISI、HOMA-IR水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 NAFLD患者發(fā)生T2DM的多因素分析

以發(fā)生T2DM為應(yīng)變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體重指數(shù)（>28 kg/m2=1，≤28 kg/m2=0）、糖尿病遺傳史（是=1，否=0）、腰臀比、空腹、餐后2 h血糖、TG、LDL-C、ALT、SUA、ISI、HOMA-IR作為自變量，進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腰臀比、糖尿病遺傳史、TG、SUA、HOMA-IR是NAFLD患者發(fā)生T2DM的影響因素（P<0.05），見表2。

2.3 45例NAFLD合并T2DM患者應(yīng)用度拉糖肽治療的效果分析

2.3.1 療效 45例NAFLD合并T2DM患者均順利完成治療，其中臨床控制15例（33.33%），顯效18例（40.00%），有效8例（17.78%），無效4例（8.89%），總有效率為91.11%（41/45）。

2.3.2 治療前后相關(guān)指標(biāo)變化比較 治療后，45例患者空腹血糖、餐后2 h血糖、TG、LDL-C、ALT、HOMA-IR、肝臟脂肪衰減參數(shù)均低于治療前，ISI高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3.3 用藥安全性 治療期間，發(fā)生腹瀉者1例，惡心嘔吐者3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.89%（4/45）。

3 討論

流行病學(xué)顯示，NAFLD近來在我國的發(fā)生率隨著飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整和不良生活方式盛行持續(xù)上升，已取代乙肝成為危害患者生命健康的首要原因[10-11]。且中華醫(yī)學(xué)會研究發(fā)現(xiàn)，這種變化與胰島素抵抗存在密切的關(guān)聯(lián)，更與由此引發(fā)T2DM患病率的升高相一致，其相對危險(xiǎn)度達(dá)1.86，可見NAFLD患者已成為T2DM發(fā)生的高危人群[12]。T2DM的出現(xiàn)會加重NAFLD患者胰島抵抗，從而提高血糖水平及加速脂肪合成，并抑制TG分解，增加肝臟脂肪的堆積量，最終加快肝臟病變，增加患者癌變乃至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，剖析NAFLD發(fā)生T2DM的相關(guān)因素并及時(shí)予以防治對于改善患者的預(yù)后具有積極意義。

本研究以150例NAFLD患者為對象開展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM的發(fā)生率為30.00%（45/150），略低于國內(nèi)既往報(bào)道的33%[14]，這可能與納入患者的數(shù)量、一般情況、生活習(xí)慣等因素相關(guān)。據(jù)此將患者分為T2DM組和非T2DM組行單因素及多因素分析，logistic回歸分析顯示，腰臀比、糖尿病遺傳史、TG、HOMA-IR、SUA水平是NAFLD發(fā)生T2DM的影響因素。腰臀比是反映機(jī)體腹型肥胖的指標(biāo)，多用于評價(jià)內(nèi)臟脂肪蓄積量，彭永等[15]研究指出，腰臀比與NAFLD的發(fā)病及病情進(jìn)展顯著相關(guān)，其水平越高提示肝臟脂肪越多，肝臟內(nèi)游離脂肪酸水平越高，會激活氨基端激酶、蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)而阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而增加胰島素抵抗，同時(shí)還可通過吸引巨噬細(xì)胞，增加炎癥因子的分泌來降低胰島素細(xì)胞的敏感性，進(jìn)而影響其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及利用，最終誘發(fā)T2DM。遺傳因素是NAFLD患者發(fā)生T2DM的影響因素，朱紅霞等[16]研究發(fā)現(xiàn)ACC-a、FAS基因在肝臟中表達(dá)較為豐富，具有對刺激胰島素分泌，維持脂肪酸代謝平衡的作用，當(dāng)其發(fā)生突變后，會破壞脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)，加重胰島素抵抗，增加T2DM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

陸佳萍等[17]研究指出，高水平TG及SUA是并發(fā)T2DM的危險(xiǎn)因素，前者不僅可通過分解游離脂肪酸抑制胰島素的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用來增加胰島素抵抗，還可與葡萄糖競爭進(jìn)入細(xì)胞，增加機(jī)體血糖水平，產(chǎn)生胰島β細(xì)胞毒性而加重胰島素抵抗而引發(fā)T2DM；后者可通過尿酸的促炎作用，增加活性氧生成，誘導(dǎo)炎癥因子合成和釋放，加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制胰島β細(xì)胞增殖，降低周圍組織對胰島素的敏感性，從而導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)一步促進(jìn)T2DM的發(fā)生[18]。上述影響因素的作用機(jī)制均可歸結(jié)于胰島素抵抗，HOMA-IR是評估其程度的重要指標(biāo)，當(dāng)NAFLD患者抵抗程度加深導(dǎo)致機(jī)體對胰島素的敏感度下降，胰島素分泌相對不足而無法代償日益增加的營養(yǎng)所需葡萄糖含量時(shí)即可出現(xiàn)T2DM，可見其水平越高T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，因此HOMA-IR水平升高是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19]。既往研究還發(fā)現(xiàn)，生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、血糖水平等也與NAFLD合并T2DM的發(fā)生顯著相關(guān)[14]，但本研究中并未顯示，后續(xù)需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究探討。

此外，為進(jìn)一步分析NAFLD合并T2DM患者的預(yù)后情況，本研究應(yīng)用新型特效藥物度拉糖肽對45例NAFLD合并T2DM患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后的總有效率為91.11%，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%，空腹、餐后2 h血糖、TG、LDL-C、ALT、HOMA-IR水平、肝臟脂肪衰減參數(shù)均低于治療前，ISI高于治療前，提示應(yīng)用度拉糖肽的治療NAFLD合并T2DM患者效果顯著，能有效降低血糖、血脂水平，減輕胰島素抵抗，降低肝臟脂肪蓄積，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，且安全性高。分析其原因在于度拉糖肽屬新型GLP-1受體激動劑，而GLP-1是已被證實(shí)的可在調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平，控制食物攝入及其他代謝活動中發(fā)揮重要作用的腸促胰素，將其用于降血糖治療可通過葡萄糖依賴形式增加胰島素分泌，抑制食欲，延緩胃排空，減少餐后血糖偏移，且具有較高的半衰期及肝臟安全性，應(yīng)用較為安全[20]。與劉宏敏等[21]研究結(jié)果相一致，均證實(shí)了度拉糖肽治療的可行性和安全性。

綜上所述，腹型肥胖、基因遺傳、高血脂、高胰島素抵抗、高尿酸水平是NAFLD患者發(fā)生T2DM的危險(xiǎn)因素，臨床上可據(jù)此盡早篩選高風(fēng)險(xiǎn)人群以預(yù)防T2DM的發(fā)生，同時(shí)已并發(fā)T2DM的NAFLD患者可應(yīng)用度拉糖肽治療以改善預(yù)后，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

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（收稿日期：2024-05-20） （本文編輯：馬嬌）