【摘要】 阿司匹林即乙酰水楊酸，是非甾體類抗炎藥（NSAIDS）的代表，其作為被廣泛使用的一種古老藥物，臨床藥用價(jià)值不斷被挖掘，除用于解熱鎮(zhèn)痛抗炎外，還具有多種生物醫(yī)學(xué)功能，如抗腫瘤、心絞痛，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，先兆子癇、神經(jīng)、精神等。在眾多領(lǐng)域均展現(xiàn)了良好的治療效果。近年來(lái)隨著育齡期女性對(duì)生育方面具有更高的需求，越來(lái)越多的研究表明阿司匹林在防治女性生殖系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要作用，可改善女性不孕癥的妊娠結(jié)局。本文就阿司匹林在輔助生殖領(lǐng)域的機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 阿司匹林 輔助生殖 不孕癥

Research Progress on the Application of Aspirin in the Field of Reproduction/ZHAO Huimin， ZHAO Jiamin， SUN Dongxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： -188

[Abstract] Aspirin is acetylsalicylic acid， a representative of non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDS）. As an ancient drug widely used， its clinical medicinal value has been continuously explored. In addition to being used for antipyretic， analgesic and anti-inflammatory， Aspirin also has a variety of biomedical functions， such as anti-tumor， angina pectoris， rheumatoid arthritis， migraine， preeclampsia， nerve and spirit. It has shown good therapeutic effect in many fields. In recent years， as women of childbearing age have a higher demand for fertility， more and more studies have shown that Aspirin plays an important role in the prevention and treatment of female reproductive system diseases and can improve the pregnancy outcome of female infertility. This article reviews the mechanism and application of Aspirin in the field of assisted reproduction.

[Key words] Aspirin Assisted reproduction Infertility

First-author's address： Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.044

阿司匹林作為一種臨床上應(yīng)用廣泛的非甾體類抗炎藥（NSAIDs），其在生殖領(lǐng)域的研究一直備受關(guān)注。其主要機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和抗血栓作用。然而，大量的研究表明，阿司匹林的作用不僅限于此，還可能涉及多個(gè)信號(hào)通路，包括抗氧化、抗腫瘤等方面。在生殖領(lǐng)域，阿司匹林被研究用于治療多囊卵巢綜合征（poly cystic ovary syndrome，PCOS）、子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）等生殖系統(tǒng)疾病，同時(shí)在輔助生殖技術(shù)中也有所應(yīng)用。

然而，盡管已經(jīng)取得了一些可觀的成果，阿司匹林在生殖領(lǐng)域的研究仍然面臨著許多未知。本文旨在回顧阿司匹林在生殖領(lǐng)域的研究進(jìn)展，概述在生殖領(lǐng)域的研究應(yīng)用，并探討未來(lái)可能的研究方向。通過(guò)對(duì)阿司匹林在生殖健康中的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用的全面了解，以期為改善女性生殖提供更為精準(zhǔn)、有效的干預(yù)手段，為臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。

1 阿司匹林的發(fā)展歷史及主要作用

自公元前1534年初，埃及人及蘇美爾人在柳樹(shù)皮上提取到一種粉末用來(lái)退熱和止痛[1]。公元前400年，希臘醫(yī)生希波克拉底發(fā)現(xiàn)用柳葉煎茶可以緩解婦女分娩時(shí)的疼痛[2]。1758年英國(guó)Edward Stone發(fā)現(xiàn)將柳樹(shù)皮曬干對(duì)瘧疾引起的發(fā)熱、疼痛有一定效果[2]。1828年慕尼黑教授約翰·比希納從中提煉出黃色晶體成分并將這種精華命名為“水楊苷”[2]。再到意大利化學(xué)家Charles Gerhart通過(guò)氧化水解水楊苷得到一種無(wú)色的分子，將其改名為“水楊酸”，但因性質(zhì)不穩(wěn)定且成分不純而無(wú)人問(wèn)津。一直到1897年德國(guó)化學(xué)家通過(guò)修飾研究出高純度且更加穩(wěn)定的乙酰水楊酸[2]，并于1899年以阿司匹林命名注冊(cè)并成功問(wèn)世[3]。其在最初被用來(lái)治療風(fēng)濕性疼痛及發(fā)熱，而現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于多種系統(tǒng)疾病如精神、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、高危妊娠和抗腫瘤等方面，被譽(yù)為“三大神藥”之一。

2 阿司匹林在女性生殖系統(tǒng)的作用機(jī)制

阿司匹林是一種NSAIDs，其主要成分為2-乙酰氧基苯甲酸。作為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑的代表藥物，可以有效抑制血小板聚集和前列腺素產(chǎn)生，還可以通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性，達(dá)到抗血栓形成，增加子宮動(dòng)脈灌注的作用[4]。近年來(lái)低劑量阿司匹林（low-dose Aspirin，LDA）在輔助生殖中的應(yīng)用范圍不斷拓展，LDA主要在人體前列腺素合成期間，直接作用于環(huán)氧化酶，使脂肪酸環(huán)氧化酶失活，抑制血栓素A2及前列環(huán)素（prostaglandin-I-2，PGI2）合成[5]。再者，阿司匹林對(duì)血小板環(huán)氧化酶敏感性很高，且不會(huì)對(duì)血管壁PGI2合成造成影響，可有效抑制血小板活性，降低微血栓的形成，改善宮腔局部血液循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管持續(xù)生長(zhǎng)，還可聯(lián)合雌激素藥物改善子宮內(nèi)膜容受性，促使患者的生殖功能恢復(fù)，為胚胎成功著床提供良好的內(nèi)膜基礎(chǔ)[6]。

3 阿司匹林在輔助生殖方面的應(yīng)用

3.1 宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）

IUA又稱Asherman綜合征，是育齡期女性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)疾病之一。主要是由于盆腔手術(shù)或多次的宮腔操作如清宮術(shù)、內(nèi)膜息肉切除術(shù)、子宮肌瘤剝除術(shù)、胎盤植入等導(dǎo)致，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。在重度IUA時(shí)，子宮內(nèi)膜的基底層被明顯破壞，嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜腺體的再生能力，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性變差[7]。近一半IUA患者患有繼發(fā)性不孕癥，其主要通過(guò)宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（trans-cervical resection of adhesion，TCRA）來(lái)治療，但其復(fù)發(fā)率高，因此如何預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)為輔助生殖帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。Chen等[8]的前瞻性研究表明，微血管重建能夠促進(jìn)重度IUA患者術(shù)后的子宮內(nèi)膜修復(fù)。蔡樂(lè)等[9]研究指出宮腔鏡治療IUA術(shù)后患者用戊酸雌二醇聯(lián)合阿司匹林效果顯著優(yōu)于單用戊酸雌二醇，其可有效改善動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)及阻力指數(shù)，增加子宮的血流量，使得A型內(nèi)膜比例增加，有利于內(nèi)膜修復(fù)，增加妊娠成功率。Hsieh等[10]發(fā)現(xiàn)，LDA能夠改善子宮內(nèi)膜偏薄的不孕癥患者的子宮動(dòng)脈血流量，顯著提高臨床妊娠率。其研究表明與術(shù)后未服用阿司匹林的患者相比，聯(lián)合阿司匹林可以更好地增加子宮內(nèi)膜厚度，降低IUA評(píng)分并改善月經(jīng)情況。這些研究均表明，阿司匹林能夠促進(jìn)重度IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜微血管的形成，改善局部血液循環(huán)，加快子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和修復(fù)，減少IUA復(fù)發(fā)，提高妊娠率[11]。

此外，Zhang等[12]研究表明TGF-β1-Smad2/Smad3通路是參與子宮內(nèi)膜纖維化的重要機(jī)制之一。其在IUA的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著特定作用，且與IUA發(fā)生的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。阿司匹林還可以通過(guò)β1-Smad2/Smad3途徑抑制子宮內(nèi)膜纖維化，防止宮腔術(shù)后再粘連。但國(guó)內(nèi)有些研究表明IUA患者術(shù)后服用阿司匹林并沒(méi)有改善妊娠率，這可能與使用的劑量不同或樣本量小有一定的關(guān)系，還需進(jìn)一步研究。同時(shí)對(duì)于該藥是否可以改善術(shù)后IUA患者的產(chǎn)科并發(fā)癥尚不明確。

3.2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）

RSA又稱習(xí)慣性流產(chǎn)，是指與同一性伴侶連續(xù)2次及2次以上在妊娠28周前發(fā)生流產(chǎn)，其病因復(fù)雜多樣，主要與遺傳、環(huán)境、免疫、感染和內(nèi)分泌異常等因素有關(guān)，但約50%是不明原因?qū)е碌牧鳟a(chǎn)。該病的治療方式主要是針對(duì)病因，若為血栓前狀態(tài)或免疫因素如抗磷脂綜合征等引起，則通常單獨(dú)使用阿司匹林或低分子肝素或聯(lián)YrLflCySEsP0KGVSdOjkJA==合使用，特別是針對(duì)抗磷脂抗體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，聯(lián)合肝素和阿司匹林可以顯著增加活產(chǎn)率。有研究表明它可以通過(guò)調(diào)節(jié)血栓素與前列環(huán)素的比例為胎盤提供更多血液來(lái)增加成功植入的概率[13]。大多數(shù)研究認(rèn)為阿司匹林可改善母胎界面的血液供應(yīng)[14]。

然而，也有報(bào)道指出，即使給予額外的支持性治療，阿司匹林對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性患者并沒(méi)有明顯益處[15]。在妊娠期，阿司匹林還可能不可逆地阻斷血小板中環(huán)加氧酶的過(guò)程，進(jìn)一步抑制血小板血栓素的合成，并預(yù)防胎盤血管血栓形成，以促進(jìn)積極的妊娠結(jié)局[16]。有研究指出采用50 mg/d阿司匹林治療不明原因反復(fù)生化妊娠的患者2個(gè)月后，其子宮內(nèi)膜動(dòng)脈和子宮動(dòng)脈的血流速度均明顯增強(qiáng)，甚至恢復(fù)到正常水平。這些均證實(shí)LDA對(duì)改善RSA患者的子宮內(nèi)膜和子宮血液灌注具有良好的作用[17]。

3.3 薄型子宮內(nèi)膜

子宮內(nèi)膜厚度是反映子宮內(nèi)膜容受性的重要指標(biāo)之一，2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)專家共識(shí)中推薦在排卵日或HCG日，經(jīng)陰道超聲測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度<7 mm時(shí)，被定義為薄型子宮內(nèi)膜[18]。有些研究認(rèn)為<8 mm可定義為薄型，還有些則認(rèn)為是<6 mm，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論[19]。阿司匹林應(yīng)用于供卵體外授精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）治療的28例薄型子宮內(nèi)膜患者顯示，阿司匹林作為一種環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，可以通過(guò)改善子宮內(nèi)膜形態(tài)、血流灌注和容受性等明顯提高薄型內(nèi)膜患者的種植率和臨床妊娠率，但不能直接增加其子宮內(nèi)膜厚度。有報(bào)道指出整合素β3表達(dá)下降有可能是導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜血管生成障礙的一個(gè)原因。而阿司匹林能夠增強(qiáng)薄型子宮內(nèi)膜患者整合素β3的表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管的生成[20]。張 靜等[21]將76例薄型子宮內(nèi)膜不孕患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各38例，兩組均于月經(jīng)第5天給予戊酸雌二醇口服，2 mg/次，1次/d。對(duì)照組加用地屈孕酮，10 mg/次，2次/d；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予阿司匹林，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)地屈孕酮片聯(lián)合阿司匹林治療薄型子宮內(nèi)膜不孕患者臨床效果顯著，可有效調(diào)控性激素水平，改善子宮內(nèi)膜厚度，進(jìn)而促進(jìn)子宮的恢復(fù)。

3.4 PCOS

PCOS是常見(jiàn)的女性生殖內(nèi)分泌疾病，目前發(fā)病原因尚未完全闡明，其主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂如閉經(jīng)、經(jīng)期延長(zhǎng)，卵巢多囊樣改變、多毛痤瘡，或伴有胰島素抵抗、肥胖等，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且青春期女性愈來(lái)愈多。尚夢(mèng)楠等[22]的研究中選取108例PCOS患者，相較單獨(dú)使用來(lái)曲唑，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林能顯著改善患者的雌激素和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。已有研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者的促排卵周期中加用低劑量阿司匹林有利于降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，且不增加胎兒或新生兒不良結(jié)局[23]。低劑量阿司匹林輔助治療PCOS中，血流灌注指數(shù)（perfusion index，PI）和阻力指數(shù)（resistance index，RI）的值較不使用LDA更低，這些值代表卵泡周圍動(dòng)脈血流血供豐富，更有利于卵泡成熟，提高妊娠率。

3.5 EMT

EMT是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體腔以外的部位，其可以侵犯全身任何部位，但絕大多數(shù)位于盆腔臟器和壁腹膜，其中以卵巢、宮骶韌帶最為常見(jiàn)，主要臨床表現(xiàn)為下腹痛、痛經(jīng)或不孕等，以腹腔鏡為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。此外EMT是一種激素依賴性疾病，當(dāng)卵巢功能被抑制時(shí)，可以暫時(shí)阻止內(nèi)異癥的進(jìn)一步發(fā)展[24]。因此藥物治療的主要目的是抑制卵巢功能和前列腺素合成，減緩疼痛，延慢疾病進(jìn)展。一些研究報(bào)告表明，EMT存在孕酮耐藥[25]，而孕酮耐藥又會(huì)導(dǎo)致胚胎植入窗口期的容受度降低，其機(jī)制可能是異常的PI3K/AKT/mTOR、ERa/HIF1a/VEGF信號(hào)傳導(dǎo)和關(guān)鍵的穩(wěn)態(tài)蛋白在EMT中的表達(dá)下降[26-28]。特別是慢性炎癥引起前列腺素E2的增加和雌激素的從頭合成抑制了黃體酮（progesterone，PR）的表達(dá)[29-30]。

同時(shí)白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志分子之一，在胚胎植入過(guò)程中也是必需的[27]。LIF在窗口期以最大表達(dá)形式存在于子宮中[28]，但在EMT中有所降低[31]，據(jù)相關(guān)研究推測(cè)，是由于炎癥抑制了LIF的表達(dá)[32-33]。最近的一項(xiàng)研究表明，低劑量阿司匹林可以通過(guò)增加健康小鼠子宮內(nèi)膜LIF的表達(dá)來(lái)改善子宮內(nèi)膜容受性[34]。黃體酮通過(guò)與其受體結(jié)合參與子宮內(nèi)膜周期的調(diào)節(jié)，而PR包括兩種具有不同功能的亞型，分別稱為PRA和PRB。兩種PR亞型的無(wú)效突變導(dǎo)致小鼠不育[26]。在一項(xiàng)研究中，使用低劑量阿司匹林治療后，PRA和PRB的表達(dá)上調(diào)，PRA/PRB的比例下降。數(shù)據(jù)表明，LDA可能會(huì)改變PR的表達(dá)，達(dá)到在植入窗口期間下調(diào)EMT的黃體酮抵抗的效果。其中可能的進(jìn)一步機(jī)制是LDA通過(guò)抑制COX酶來(lái)降低炎癥因子的表達(dá)[35]，因此LDA可以下調(diào)孕酮抵抗并增加LIF在植入窗口期間的EMT中的表達(dá)，這為治療與EMT相關(guān)的不孕癥提供了新的可能[36]。

3.6 卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）

該病是一種由過(guò)度刺激的卵巢釋放的血管活性產(chǎn)物引發(fā)的全身性疾病。大多數(shù)為自限性疾病，且程度較輕，只有3%～8%呈中重度甚至危及生命。在應(yīng)用促排卵藥物后，由于多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育，雌激素大量分泌，血管通透性增加導(dǎo)致液體外滲，從而引起胸腔積液、腹水等，同時(shí)導(dǎo)致血液黏稠，血栓風(fēng)險(xiǎn)性增加。其是輔助生殖技術(shù)中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，好發(fā)人群為年輕且低體重指數(shù)（body mass index，BMI）的患者，在PCOS患者中尤為明顯。

其發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的釋放和血小板激活，導(dǎo)致組胺、5-羥色胺等產(chǎn)生增加從而使得血管通透性增加有關(guān)，而阿司匹林可以抑制血小板激活，就這方面而言，可能對(duì)預(yù)防OHSS有效[37]。Várnagy等[38]研究了729例試管嬰兒周期，在52例接受阿司匹林治療高風(fēng)險(xiǎn)患者中，只有2例發(fā)生了嚴(yán)重的OHSS，然而，在未接受預(yù)防性阿司匹林治療方案的高風(fēng)險(xiǎn)患者中，有43例患者出現(xiàn)OHSS，由此阿司匹林在預(yù)防OHSS方面的總體效果得到證實(shí)。Elmahdy等[39]對(duì)50例患OHSS的高風(fēng)險(xiǎn)病例進(jìn)行了前瞻性研究，結(jié)果臨床妊娠率為40%，只有8%出現(xiàn)中度OHSS，無(wú)病例發(fā)生重度OHSS。因此認(rèn)為阿司匹林與促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動(dòng)劑聯(lián)合使用，可以明顯提高臨床妊娠率，降低重度或危重OHSS的發(fā)生率。

Guo等[40]在預(yù)防OHSS發(fā)生方面對(duì)卡麥角林，靜脈輸注鈣、羥乙基淀粉、阿司匹林等多種藥物進(jìn)行meta分析，結(jié)果認(rèn)為阿司匹林是OHSS的最佳預(yù)防方案。然而，Wu等[41]在多種藥物預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征有效性的比較中認(rèn)為鈣劑、羥乙基淀粉等藥物可以起到有效預(yù)防作用，而阿司匹林對(duì)于預(yù)防OHSS的發(fā)生沒(méi)有明顯的效果?？傊⑺酒チ謱?duì)于OHSS的預(yù)防作用目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，后續(xù)有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更精確的研究。

4 展望與小結(jié)

本文總結(jié)了阿司匹林對(duì)女性生殖調(diào)節(jié)的作用及在輔助生殖中對(duì)常見(jiàn)疾病作用的研究進(jìn)展。作為一種非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，其不僅能抑制PGI2、緩激肽、組胺等起到鎮(zhèn)痛的作用，還可以抑制血栓素A2的合成，降低血小板活性，防止血栓形成，使血液微循環(huán)得到一定的改善，在癌癥或心腦血管疾病中得到廣泛應(yīng)用[42]。另外還可以降低子宮動(dòng)脈血流阻力和搏動(dòng)指數(shù)，從而增加內(nèi)膜腺體覆蓋面、周長(zhǎng)和間質(zhì)面積，使女性子宮血液供給情況和黏稠度得到改善，在一定程度上增加子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性，使受精卵更易著床，達(dá)到提高臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局的目的[43]。但在預(yù)防卵巢過(guò)度刺激綜合征和EMT中的應(yīng)用不多，仍需要大量高質(zhì)量研究進(jìn)行證實(shí)，來(lái)指導(dǎo)阿司匹林在女性生殖領(lǐng)域的應(yīng)用。

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（收稿日期：2024-01-16） （本文編輯：馬嬌）