摘" " 要" " 目的" " 探討基于多模態(tài)超聲（包括二維超聲、剪切波彈性成像、超聲造影及自動(dòng)乳腺全容積成像）圖像特征的 Logistic 回歸模型術(shù)前預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌（TNBC）病灶腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）表達(dá)的臨床價(jià)值。方法" "選取經(jīng)病理證實(shí)的TNBC女性患者99例，根據(jù)TILs表達(dá)水平將其分為TILs低表達(dá)組41例（TILs表達(dá)水平lt;20%）和TILs高表達(dá)組58例（TILs表達(dá)水平≥20%），應(yīng)用二維超聲獲取病灶形態(tài)、方位、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化等特征，剪切波彈性成像檢測(cè)病灶剪切波速度（SWV），自動(dòng)乳腺全容積成像獲取病灶有無匯聚征、暈環(huán)征、導(dǎo)管改變等特征，超聲造影獲取起始增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)方向、增強(qiáng)模式、局灶性充盈缺損、周圍血管征、增強(qiáng)后病變范圍等特征。比較兩組多模態(tài)超聲圖像特征的差異；應(yīng)用多因素 Logistic 回歸分析篩選預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立影響因素，并建立回歸模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析回歸模型預(yù)測(cè)TNBC病灶 TILs 高表達(dá)的診斷效能。結(jié)果" " TIls高表達(dá)組二維超聲圖像特征形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、后方回聲增強(qiáng)、內(nèi)部回聲不均勻，以及超聲造影圖像特征高增強(qiáng)、局灶性充盈缺損占比均高于TIls低表達(dá)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組自動(dòng)乳腺全容積成像特征及SWV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素 Logistic 回歸分析顯示，形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、后方回聲增強(qiáng)、高增強(qiáng)及局灶性充盈缺損均為預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=6.858、3.824、5.909、1.945、6.522，均Plt;0.05）；建立的回歸模型為：Logit（P）=-2.989+1.925×形態(tài)規(guī)則+1.341×邊緣光整+1.776×后方回聲增強(qiáng)+0.665×高增強(qiáng)+1.875×局灶性充盈缺損；其預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的ROC曲線下面積為0.772。結(jié)論" " 基于多模態(tài)超聲圖像特征的Logistic 回歸模型對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs表達(dá)有一定的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞" " 超聲檢查，多模態(tài)；乳腺癌，三陰性；腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)；Logistic回歸模型

［中圖法分類號(hào)］R445.1；R737.9" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Clinical value of a Logistic regression model based on multimodality ultrasound image characteristics in predicting the expression of tumor-infiltrating lymphocytes in triple negative breast cancer

SUN Na，LI Ming，ZAN Xingyou，ZHOU Fengsheng，DONG Fenglin

Department of Ultrasound，the First Affiliated Hospital of Soochow University，Jiangsu 215006，China

ABSTRACT" " Objective" " To investigate the clinical value of a Logistic regression model based on multimodality ultrasound［including two-dimensional ultrasound，shear wave elastography，contrast-enhanced ultrasound（CEUS） and automated breast volume scanning］ image characteristics in predicting the expression of tumor-infiltrating lymphocytes（TILs） in triple-negative breast cancer（TNBC） preoperatively.Methods" " Ninety-nine female patients" with TNBC confirmed by pathology were divided into the TILs low expression group（lt;20%，n=41） and the TILs high expression group（≥20%，n=58） according to the expression of TILs.The shape，orientation，margin，internal echo，posterior echo and calcifications were obtained by two-dimensional ultrasound，and the mean shear wave velocity（SWV） was obtained by shear wave elastography（SWE），the convergence sign，halo sign and catheter change were obtained by automated breast volume scanner（ABVS），and the initial enhancement time，enhancement intensity，enhancement direction，enhancement mode，perfusion defects，peripheral vascularity and extent of lesions after enhancement were obtained by CEUS.The differences in multimodality ultrasound image characteristics between the two groups were compared.Multivariate Logistic regression was applied to analyze the independent influencing factors for predicting the high expression of TILs in TNBC，and a regression model was established.Receiver operating characteristic（ROC） curve was drawn to analyze the regression model in predicting the high expression of TILs in TNBC.Results" " In the TILs high expression group，the proportion of regular shape，circumscribed margin，enhanced posterior echo and heterogeneous echo pattern in two-dimensional ultrasound image characteristics as well as hyperenhancement and perfusion defects in CEUS image characteristics were higher than those in the TILs low expression group，and the differences were statistically significant（all Plt;0.05）.The differences were not statistically significant in SWV and ABVS image characteristics.Multivariate Logistic regression analysis showed that regular shape，circumscribed margin and enhanced posterior echo in two-dimensional ultrasound image characteristics and hyperenhancement and perfusion defects in CEUS image characteristics were all independent influencing factors for predicting the high expression of TILs in TNBC（OR=6.858，3.824，5.909，1.945，6.522，all Plt;0.05）.The established prediction model was：Logit（P）=-2.989+1.925×regular shape+1.341×circumscribed margin+1.776×enhanced posterior echo+0.665×hyperenhancement+1.875×perfusion defects，and the sensitivity，specificity，accuracy and AUC for predicting the high expression of TILs in TNBC were 68.3%，27.6%，76.0% and 0.772，respectively.Conclusion" " Logistic regression model based on multimodality ultrasound image characteristics has certain value in predicting TILs expression in TNBC preoperatively.

KEY WORDS" " Ultrasonography，multimodality；Breast cancer，triple negative；Expression of tumor-infiltrating lymphocytes；Logistic regression model

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，且無法從靶向及內(nèi)分泌治療中獲益，如何精準(zhǔn)診治TNBC成為臨床熱點(diǎn)。研究［1-3］證實(shí)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）高表達(dá)與TNBC良好的臨床預(yù)后密切相關(guān)，且在新輔助化療后獲得病理完全緩解（pathological complete response，PCR）的可能性更高。因此術(shù)前能否準(zhǔn)確評(píng)估TILs表達(dá)是目前研究熱點(diǎn)之一［4-5］。超聲具有無創(chuàng)、無輻射、可重復(fù)性好等優(yōu)勢(shì)，在乳腺癌診治中具有重要價(jià)值。本研究擬基于二維超聲、剪切波彈性成像、超聲造影及自動(dòng)乳腺全容積成像（automated breast volume scanner，ABVS）的多模態(tài)超聲圖像特征構(gòu)建Logistic 回歸模型，探討其預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs表達(dá)的臨床價(jià)值，以期為術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估TILs表達(dá)提供影像學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2023年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的TNBC女性患者99 例，年齡25～78歲，平均（45.2±10.8）歲。均為單發(fā)病灶，其中浸潤性導(dǎo)管癌93例，浸潤性小葉癌、黏液癌各2例，髓樣癌、化生性癌各1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)術(shù)后免疫組化檢查證實(shí)為TNBC；②超聲影像學(xué)資料及術(shù)后病理資料均完整，且乳腺病灶超聲表現(xiàn)為腫塊；③均為原發(fā)病灶，且均為初次手術(shù)者；④所有患者在超聲檢查前均未接受任何臨床干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有全身性感染和皮膚病、存在自身免疫系統(tǒng)缺陷性疾病、多病灶或轉(zhuǎn)移性乳腺癌等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，為回顧性研究故免除患者知情同意。

二、儀器與方法

1.儀器及試劑：使用西門子Acuson S3000、西門子Acuson Antares、Philips iU22、GE Voluson E8等彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率8～14 MHz。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司）

2.多模態(tài)超聲檢查：患者取平臥位，雙手臂置于頭頂上方，充分暴露胸部，檢查方法和圖像采集均根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院超聲常規(guī)診療，并依據(jù)美國放射學(xué)會(huì)制定的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）超聲詞典為參考［6］，首先二維超聲觀察病灶形態(tài)、方位、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化等特征；然后在VTIQ模式下，避開強(qiáng)化區(qū)及囊性區(qū)域，在相對(duì)較硬區(qū)域（彈性彩色分布圖中暗紅色）分別進(jìn)行10個(gè)點(diǎn)位的剪切波速度（SWV）測(cè)量，取其平均值為最終檢測(cè)數(shù)據(jù)，若系統(tǒng)顯示SWV為“高”，此情況與分析最大值10 m/s等同［7］。ABVS觀察病灶有無匯聚征、暈環(huán)征、導(dǎo)管改變等［8］。超聲造影獲取起始增強(qiáng)時(shí)間、增強(qiáng)強(qiáng)度、增強(qiáng)方向、增強(qiáng)模式、局灶性充盈缺損、周圍血管征、增強(qiáng)后病變范圍等［9］。以上操作均由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師在未知病理結(jié)果的情況下獨(dú)立完成，若有分歧與第3名高年資醫(yī)師討論達(dá)成統(tǒng)一。

3.TILs表達(dá)水平的檢測(cè)及分組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國際乳腺癌免疫腫瘤學(xué)生物標(biāo)志物工作組［3］的建議對(duì)TILs表達(dá)水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體為：采用HE染色方法對(duì)腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行染色，200高倍鏡視野下計(jì)算腫瘤間質(zhì)中含TILs的面積與間質(zhì)總面積的百分比，取10個(gè)視野均值定義為TILs表達(dá)水平。本研究參考文獻(xiàn)［10］，將TILs表達(dá)水平lt;20%納入TILs低表達(dá)組，TILs表達(dá)水平≥20%納入TILs高表達(dá)組。結(jié)果判定均由我院2名高年資的病理科醫(yī)師以雙盲法進(jìn)行，若有分歧與第3名高年資醫(yī)師討論達(dá)成統(tǒng)一。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以x±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素 Logistic 回歸分析篩選預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立影響因素，并建立回歸模型。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析回歸模型預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的診斷效能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)" 果

一、兩組多模態(tài)超聲圖像特征比較

TILs高表達(dá)組二維超聲圖像特征形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、后方回聲增強(qiáng)、內(nèi)部回聲不均勻，以及超聲造影圖像特征高增強(qiáng)、局灶性充盈缺損占比均高于TILs低表達(dá)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組ABVS圖像特征及SWV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1～3和圖1，2。

二、多因素Logistic回歸分析

將兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的多模態(tài)超聲圖像特征納入多因素 Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、后方回聲增強(qiáng)、高增強(qiáng)及局灶性充盈缺損均為預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=6.858、3.824、5.909、1.945、6.522，均Plt;0.05）。見表4。建立的回歸模型方程式為：Logit（P）=-2.989+1.925×形態(tài)規(guī)則+1.341×邊緣光整+1.776×后方回聲增強(qiáng)+0.665×高增強(qiáng)+1.875×局灶性充盈缺損。

三、ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，回歸模型預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的曲線下面積為0.772（95%可信區(qū)間：0.676～0.867）。見圖3。

討" 論

TILs是一群以淋巴細(xì)胞為主的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群體，存在于腫瘤的癌巢內(nèi)及間質(zhì)中，分布于腫瘤組織周圍，是機(jī)體抗擊腫瘤而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的一種方式，具有殺傷腫瘤細(xì)胞及減少腫瘤轉(zhuǎn)移的能力［3］。TILs作為早期 TNBC 預(yù)后生物標(biāo)志物的臨床有效性已在多項(xiàng)研究［1-2］中得到充分證實(shí)。 TILs不僅是無病生存期、總生存期等終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也與新輔助治療后PCR相關(guān)。因此，探討術(shù)前TNBC病灶TILs表達(dá)對(duì)臨床工作的指導(dǎo)意義重大。超聲檢查具有無創(chuàng)、無輻射、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，可以提供更完整的腫瘤及其周圍環(huán)境評(píng)估，在鑒別其良惡性方面有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。其中，二維超聲可用于觀察病灶方位、形態(tài)、大小、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲及鈣化等特征。超聲造影能清晰顯示直徑lt;100 μm的微小血管，對(duì)腫瘤微血管的灌注過程進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)觀察，使得微血管檢出水平顯著提高；剪切波彈性成像依據(jù)不同組織的彈性信息對(duì)腫瘤的軟硬度進(jìn)行定性、定量分析；ABVS除了可以顯示二維超聲橫、縱切面的聲像圖特征外，還能重建與皮膚平行的冠狀面的聲像圖特征，使二維超聲圖像特征信息量更豐富。本研究基于上述多模態(tài)超聲圖像特征建立TNBC的Logistic 回歸模型，探討其術(shù)前預(yù)測(cè)TILs表達(dá)的臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，TILs高表達(dá)組病灶形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、后方回聲增強(qiáng)、內(nèi)部回聲不均勻占比均高于TILs低表達(dá)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），與既往研究［4，10-11］結(jié)果一致。表明與低表達(dá)TILs的TNBC相比，高表達(dá)TILs病灶更易表現(xiàn)為乳腺良性病變的形狀及邊緣特征，分析原因可能與TILs具有殺傷腫瘤細(xì)胞及減少腫瘤轉(zhuǎn)移的能力［12］，使腫瘤的局部浸潤能力減弱有關(guān)。本研究內(nèi)部回聲不均勻的TNBC病灶TILs表達(dá)水平高，與?elebi等［4］研究結(jié)論一致，其機(jī)制可能與TILs高表達(dá)的TNBC中聚集大量淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，使細(xì)胞之間更為致密，導(dǎo)致病灶邊緣新生血管較難向病灶內(nèi)部延伸，出現(xiàn)營養(yǎng)不足性壞死有關(guān)；液化壞死又使病灶透聲性增加，故表現(xiàn)為后方回聲增強(qiáng)。本研究中TILs高表達(dá)組超聲造影圖像特征高增強(qiáng)和局灶性充盈缺損占比均高于TILs低表達(dá)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。與既往研究［13-14］結(jié)果一致，推測(cè)可能與TNBC新生血管在病灶邊緣分布而中央血供少，且其惡性程度高，生長迅速，腫瘤細(xì)胞生長所需的營養(yǎng)因供給不足導(dǎo)致部分區(qū)域出現(xiàn)缺血壞死有關(guān)［15］；另外，TILs高表達(dá)病灶因大量淋巴細(xì)胞浸潤可能導(dǎo)致上述情況加劇。TNBC病灶血管生成較早，通過隨血流運(yùn)行的造影劑可以觀察到病灶浸潤生長的新生血管，TILs高表達(dá)病灶多表現(xiàn)為高增強(qiáng)，與乳腺癌TILs高表達(dá)病灶在動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI檢查中更易表現(xiàn)出均勻高增強(qiáng)的研究［16］結(jié)論相符。

目前國內(nèi)外尚無有關(guān)ABVS特征與TNBC病灶TILs表達(dá)相關(guān)性的研究報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，TILs高表達(dá)組與TILS低表達(dá)組ABVS圖像特征（匯聚征、暈環(huán)征、導(dǎo)管改變）及SWV比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明ABVS與剪切波彈性成像在診斷TNBC病灶TILs表達(dá)方面價(jià)值不高，分析原因?yàn)椋孩偃橄賽盒圆≡钤贏BVS冠狀面上出現(xiàn)特征性表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)為腫瘤細(xì)胞快速增殖向周圍組織浸潤過程中，引起纖維組織增生，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)締組織回縮產(chǎn)生，但這些病理變化與TILs表達(dá)關(guān)系不大［17］，因此ABVS在提示TNBC病灶TILs表達(dá)方面存在困難；②乳腺惡性病灶硬度增高與膠原纖維含量增加密切相關(guān)［18］，與TILs表達(dá)高低無關(guān)，因此剪切波彈性成像在預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs表達(dá)方面也存在困難。

本研究選取兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的多模態(tài)超聲圖像特征為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示形態(tài)規(guī)則、邊緣光整、后方回聲增強(qiáng)、高增強(qiáng)及局灶性充盈缺損均為預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立影響因素（OR=6.858、3.824、5.909、1.945、6.522，均Plt;0.05）。提示這些征象出現(xiàn)越多，越有可能表現(xiàn)為TILs 高表達(dá)。TNBC腫瘤細(xì)胞生長迅速、惡性度高，表現(xiàn)為“膨脹性”“推擠性”生長的特點(diǎn)，導(dǎo)致其與周圍正常組織的分界較清楚，因此形態(tài)更規(guī)則［19］；另外較高水平的TILs分布于腫瘤組織周邊，能消減腫瘤細(xì)胞、遏制腫瘤的局部浸潤及遠(yuǎn)處擴(kuò)散［20］，因此形態(tài)被局限，二維超聲表現(xiàn)更規(guī)則、邊緣更光整；?elebi等［4］研究分析了158例浸潤性乳腺癌患者超聲和MRI圖像特征，同樣發(fā)現(xiàn)TILs高表達(dá)與圓形腫瘤形狀和局限腫瘤邊緣相關(guān)。由于膠原纖維對(duì)超聲波有較強(qiáng)的吸收作用，導(dǎo)致在膠原纖維比例較高的腫瘤病灶后方回聲較周圍組織回聲減低；由于TNBC是富細(xì)胞性、少膠原纖維成分的腫瘤，病灶較均勻一致而反射較少；加之隨著 TILs 表達(dá)的升高，相對(duì)而言膠原纖維成分比例更低，因此后方回聲增強(qiáng)為TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究［11］結(jié)論一致。本研究中超聲造影圖像特征高增強(qiáng)為TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測(cè)可能與TILs高表達(dá)病灶間質(zhì)內(nèi)較多淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)，廣泛分布在乳腺癌病灶內(nèi)的浸潤淋巴細(xì)胞通常與病灶微血管密度相關(guān)，從而間接影響造影劑進(jìn)入細(xì)胞外間隙的量和速度。本研究基于TNBC病灶TILs高表達(dá)的獨(dú)立影響因素建立Logistic回歸模型，并繪制 ROC 曲線分析回歸模型的診斷效能，其預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs高表達(dá)的AUC 為 0.772（95%可信區(qū)間：0.676～0.867），表明基于多模態(tài)超聲圖像特征的Logistic 回歸模型具有較好的診斷效能。

本研究的局限性：①為回顧性、單中心研究，且樣本量偏小，對(duì)靜態(tài)圖像特征的分析存在某些信息的遺漏；②雖然多數(shù)研究［10，21-22］將TILs表達(dá)水平臨界值定義為20%；但也有研究［23］以50%為臨界值，本研究結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證；③TILs的檢測(cè)依賴于病理學(xué)醫(yī)師的專業(yè)知識(shí)，有一定的主觀性。

綜上所述，基于多模態(tài)超聲圖像特征的Logistic 回歸模型對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)TNBC病灶TILs表達(dá)有一定的臨床價(jià)值，可為術(shù)前無創(chuàng)評(píng)估TILs表達(dá)提供影像學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2024-04-06）