摘" " 要" " 腦深部腫瘤是指生長(zhǎng)于三腦室、松果體區(qū)、鞍區(qū)等深部結(jié)構(gòu)處的腫瘤，周圍毗鄰重要神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)，手術(shù)難度高，術(shù)后并發(fā)癥多，其治療往往是以手術(shù)為主輔以放化療的綜合治療。超聲不僅可以識(shí)別腫瘤的大小、形狀、位置和深度，幫助醫(yī)師更精確地定位和切除腫瘤，減少手術(shù)損傷，還可以輔助腫瘤治療藥物跨越血腦屏障進(jìn)入靶向部位，甚至直接消融腫瘤。本文主要從非手術(shù)應(yīng)用和手術(shù)應(yīng)用兩方面綜述超聲在腦深部腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展。

關(guān)鍵詞" " 超聲；腦深部腫瘤；血腦屏障；術(shù)中導(dǎo)航

［中圖法分類號(hào)］R445.1" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Application progress of ultrasound in the treatment of deep brain tumor

FAN Rui，ZHAO Runsheng，WAN Weiqing

Department of Neurosurgical Oncology 7 Ward，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100071，China

ABSTRACT" " Deep brain tumor refers to the tumor growing in the deep structure of the third ventricle，pineal region，sella region and so on，which is adjacent to important nerve and vascular structures.The operation is difficult and postoperative complications are frequent，and its treatment is usually based on surgery and combined with radiotherapy and chemotherapy.Ultrasound can not only be used to identify the size，shape，location and depth of the tumor，help physicians locate and remove the tumor more accurately，reduce the trauma and injury of surgery，but also assist tumor therapy drugs to cross the blood-brain barrier into the targeted site，or even directly ablate the tumor.This article mainly reviews the auxiliary role of ultrasound in the treatment of deep brain tumor from the aspects of non-surgical application and surgical application.

KEY WORDS" " Ultrasound；Deep brain tumor；Blood-brain barrier；Intraoperative navigation

腦深部腫瘤是指生長(zhǎng)于三腦室、松果體區(qū)、鞍區(qū)等深部結(jié)構(gòu)處的腫瘤，周圍毗鄰重要神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)，手術(shù)難度高，術(shù)后并發(fā)癥多，其治療往往以手術(shù)為主輔以放化療的綜合治療。常見的腦深部腫瘤包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、血管母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤等，其中彌漫性腦膠質(zhì)瘤依然是成人發(fā)病率最高的腦深部腫瘤［1］，最常見于大腦幕上區(qū)域。膠質(zhì)瘤中除了少數(shù)幾個(gè)亞型如毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等邊界相對(duì)清楚外，絕大部分的膠質(zhì)瘤均呈彌漫性、浸潤性生長(zhǎng)，與周圍腦組織無明顯邊界［2］。兒童最常見的惡性腦腫瘤發(fā)病部位是小腦或第四腦室，而良性腦腫瘤則好發(fā)于鞍區(qū)，均位于腦組織深部［3］。手術(shù)切除腫瘤是改善患者臨床癥狀、降低顱內(nèi)壓、提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生命的主要策略。無論是成人還是兒童，這些向腦組織深部彌漫生長(zhǎng)或直接起源于深部腦組織的腫瘤，由于其位置的特殊性給手術(shù)切除造成了困難。近年超聲因其經(jīng)濟(jì)、快速、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)已逐漸用于神經(jīng)外科診療中，其不僅可以識(shí)別腦深部腫瘤的大小、形態(tài)、位置和深度，幫助醫(yī)師更精確地定位和切除腦深部腫瘤，減少手術(shù)損傷，還可以輔助腫瘤治療藥物跨越血腦屏障進(jìn)入靶向部位，甚至直接消融腫瘤。本文主要從非手術(shù)應(yīng)用和手術(shù)應(yīng)用兩方面綜述超聲在腦深部腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展。

一、超聲在腦深部腫瘤非手術(shù)治療中的應(yīng)用進(jìn)展

超聲在腦深部腫瘤非手術(shù)治療方面的應(yīng)用價(jià)值主要體現(xiàn)在輔助治療藥物更高效地遞送至腫瘤組織，以及利用超聲的熱效應(yīng)治療腦腫瘤。在該領(lǐng)域發(fā)揮作用的超聲技術(shù)是聚焦超聲，根據(jù)超聲波能量的不同，其主要分為高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）和微聚焦超聲，其中HIFU在腦深部腫瘤的輔助治療中起著主要作用。

1.輔助藥物遞送：腦深部腫瘤由于手術(shù)顯露的困難或出于保護(hù)神經(jīng)功能的考慮，往往難以完全切除；惡性程度高、易復(fù)發(fā)的腦深部腫瘤常存在對(duì)周圍組織浸潤，故在手術(shù)切除的基礎(chǔ)上術(shù)后輔以藥物治療十分必要。腦深部腫瘤治療藥物包括傳統(tǒng)的小分子藥物（如順鉑和替莫唑胺）和生物大分子藥物（如核酸、肽、蛋白質(zhì)和單克隆抗體［4］）。由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，阻止了98%的小分子藥物和所有大分子藥物進(jìn)入腦組織。BBB是影響治療藥物到達(dá)病變區(qū)域的關(guān)鍵。因此，藥物治療腦深部腫瘤的突破口在于使藥物能通過BBB。1950年Bakay等首次報(bào)道了HIFU可誘導(dǎo)BBB的損傷。2001年，Hynynen等［5］首次將HIFU與微泡聯(lián)合用于兔腦BBB的開放，研究發(fā)現(xiàn)在超聲處理前注射一定劑量的微泡，可以在較低的聲壓下實(shí)現(xiàn)BBB的無創(chuàng)開放，且重復(fù)性較好，不會(huì)對(duì)腦組織造成損傷。2003年Hynynen等［6］再次經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)HIFU聯(lián)合微泡產(chǎn)生的空化效應(yīng)可以安全有效地打開BBB，從而開拓了經(jīng)顱超聲治療腦疾病的新領(lǐng)域?？栈?yīng)是指當(dāng)超聲波強(qiáng)度達(dá)到足夠強(qiáng)時(shí)，液性基質(zhì)中的微泡在超聲波作用下其外膜上各質(zhì)點(diǎn)發(fā)生周期性振動(dòng)，引發(fā)呼吸樣膨脹、壓縮，直至破裂的過程［7］。當(dāng)聲強(qiáng)增高時(shí)，微泡的瞬間崩潰可產(chǎn)生高速?zèng)_擊波和射流，使得空化中心周圍的生物大分子受到的應(yīng)力增加，可出現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷或破壞，以此短暫開放BBB。由于微泡體積較大，應(yīng)用于臨床仍存在風(fēng)險(xiǎn)，故有學(xué)者［8］開展了將納泡作為藥物載體的相關(guān)研究。一方面，納泡的尺寸優(yōu)勢(shì)不僅消除了血管堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，而且顯著提高了藥物穿過各種身體屏障尤其是BBB的效率；另一方面，納泡較微泡具有更靈活的可編輯能力，為氣泡的功能開發(fā)提供了廣泛的可能性。近年研究［9］發(fā)現(xiàn)，納米藥物聯(lián)合微泡可結(jié)合HIFU將藥物遞送至腫瘤部位，提高了藥物進(jìn)入靶向部位的效率，為腦深部腫瘤的藥物治療提供了更廣闊的思路?？傊?，納米藥物聯(lián)合超聲穿透BBB遞送藥物可以安全、有效地治療腦深部腫瘤，具有廣闊臨床應(yīng)用前景，但是其相關(guān)研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

2.熱消融治療腦腫瘤：關(guān)于HIFU在腦深部腫瘤方面的應(yīng)用探索不僅限于開放BBB，利用其對(duì)病變組織進(jìn)行熱消融也是目前的研究熱點(diǎn)。2001年，聚焦超聲的第一項(xiàng)臨床應(yīng)用是切除乳腺纖維腺瘤，證實(shí)了HIFU消融腫瘤的可行性［10］。該治療方法主要利用超聲波的熱效應(yīng)，其作用機(jī)制為超聲波束在靶區(qū)聚焦后，超聲波的能量首先轉(zhuǎn)換成振動(dòng)質(zhì)點(diǎn)的動(dòng)能，彈性質(zhì)點(diǎn)相互摩擦后動(dòng)能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為熱能，焦點(diǎn)處腫瘤組織的瞬間溫度可達(dá)65℃以上，使靶組織發(fā)生凝固性壞死并最終完全消融。HIFU作為一種非侵入性、無放射性的治療方式，在治療腦深部腫瘤方面具有巨大潛力，但其療效因顱骨的存在而受到影響。McDannold等［11］報(bào)道了3例不能手術(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受HIFU消融治療的臨床試驗(yàn)。盡管這是第一個(gè)成功地將超聲束聚焦穿過完整頭骨的報(bào)道，但其使用的設(shè)備無法提供足夠的功率以達(dá)到凝固性壞死的溫度閾值。Ram等［12］通過手術(shù)去除顱骨后，使用經(jīng)MRI引導(dǎo)的HIFU治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，由于聚焦不精確、超聲波強(qiáng)度控制不佳等原因，出現(xiàn)了靶點(diǎn)外局灶性損傷和消融效果不明顯等問題。盡管在腦腫瘤的消融方面表現(xiàn)不佳，但MRI引導(dǎo)的HIFU消融治療特發(fā)性震顫已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。限制該消融系統(tǒng)臨床應(yīng)用的一個(gè)主要障礙是顱骨，其使得聚焦超聲無法聚焦在腦組織深部。有學(xué)者［13］指出可以利用超聲造影劑產(chǎn)生的空化效應(yīng)增強(qiáng)組織消融，從而克服顱骨對(duì)超聲穿透的限制。目前，最具希望的可能解決顱骨阻礙的方法是植入式超聲透明顱骨窗，其是以一種低孔隙率陶瓷材料為基礎(chǔ)的納米級(jí)晶體結(jié)構(gòu)，作為腦治療的聲窗來替代部分頭蓋骨，其將克服顱骨存在帶來的障礙，有助于任何類型的聚焦超聲治療［14］。隨著材料學(xué)及醫(yī)工交叉學(xué)科的不斷發(fā)展與進(jìn)步，超聲有望在腦深部腫瘤的非手術(shù)治療應(yīng)用中發(fā)揮重要作用。

二、超聲在腦深部腫瘤手術(shù)治療中的應(yīng)用進(jìn)展

由于腦深部腫瘤發(fā)生及生長(zhǎng)位置的特殊性，在手術(shù)切除過程中通常需要導(dǎo)航輔助系統(tǒng)以提高手術(shù)成功率，減少術(shù)中副損傷。在多種神經(jīng)外科術(shù)中導(dǎo)航系統(tǒng)中，超聲以其快速、價(jià)廉、實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確、可重復(fù)性好的特點(diǎn)脫穎而出，在神經(jīng)外科手術(shù)中主要起著病灶導(dǎo)航、腦移位監(jiān)測(cè)、腦血流探測(cè)的作用。

（一）病灶導(dǎo)航

目前，術(shù)中超聲已廣泛應(yīng)用于我國多個(gè)神經(jīng)外科中心。根據(jù)術(shù)前腦腫瘤相應(yīng)的影像學(xué)可靈活選擇合適的超聲頻率及探頭，在腫瘤切除過程中對(duì)殘余腫瘤探測(cè)的靈敏度可達(dá)87%［15］，對(duì)于發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)深部殘余病灶具有較好的指導(dǎo)意義。在術(shù)中利用超聲進(jìn)行病灶導(dǎo)航時(shí)，最常用的超聲檢查方法有二維超聲和三維超聲，二者均可以直接與導(dǎo)航CT/MRI融合以提供更好的定向和腫瘤邊界描繪，更準(zhǔn)確地檢測(cè)殘余腫瘤［16］。不同的是，三維超聲檢查由于探頭無需在原位，使得術(shù)者可以自由進(jìn)入手術(shù)區(qū)域，彌補(bǔ)了二維超聲檢查時(shí)視野受限的不足，并允許沿常規(guī)解剖平面進(jìn)行多平面重建，更易于對(duì)腦深部腫瘤的定位和識(shí)別［17］。一項(xiàng)前瞻性研究［18］通過比較腦深部腫瘤手術(shù)中二維與三維超聲導(dǎo)航的效果發(fā)現(xiàn)，二維超聲的圖像質(zhì)量明顯優(yōu)于三維超聲，但二維超聲對(duì)術(shù)野的空間分辨能力低于三維超聲。術(shù)中MRI在很長(zhǎng)一段時(shí)間里被認(rèn)為是腦深部腫瘤術(shù)中導(dǎo)航的金標(biāo)準(zhǔn)，其在病灶探測(cè)尤其是殘余腫瘤探測(cè)方面優(yōu)于術(shù)中超聲［19］，但有研究［20］發(fā)現(xiàn)術(shù)中超聲在區(qū)分腫瘤、腦組織和水腫方面優(yōu)于術(shù)中MRI。高級(jí)別膠質(zhì)瘤實(shí)質(zhì)成分超聲表現(xiàn)為中、高強(qiáng)度回聲，其回聲因其有不同的壞死區(qū)域（中等、低回聲）、囊腫（回聲很低）、出血（回聲多變）和瘤周水腫（高回聲），通常表現(xiàn)為不均勻，而低級(jí)別膠質(zhì)瘤回聲較高級(jí)別膠質(zhì)瘤實(shí)質(zhì)部分回聲稍低，且大多數(shù)情況下回聲均勻，邊界清楚［21］。由于上述回聲特點(diǎn)的存在，術(shù)中超聲可以清晰辨別腫瘤多變的質(zhì)地，而術(shù)中MRI卻無法提供這些信息；且二者在對(duì)病灶定位準(zhǔn)確性方面的差異很小，研究［22］發(fā)現(xiàn)術(shù)中MRI指導(dǎo)下腦腫瘤總切除率為70%，術(shù)中超聲的總切除率為60%。

超聲彈性成像也可用于術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)病灶位置，其通過組織的彈性和硬度區(qū)分正常組織與病理組織。依據(jù)是否需要外力造成組織形變可將其分為應(yīng)變彈性成像和剪切波彈性成像。超聲彈性成像目前已廣泛應(yīng)用于甲狀腺、乳腺等外科手術(shù)［23-24］，在腦深部腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用尚處于初步探索階段。Rey等［25］研究闡述了腦深部腫瘤組織的應(yīng)力/形變特點(diǎn)，證實(shí)了超聲彈性成像在腦深部腫瘤手術(shù)中的適用性。Cepeda等［26］首次將腦深部腫瘤的應(yīng)變超聲彈性圖半定量化，提出了利用平均組織彈性這一概念來描述不同腦深部腫瘤類型，使得術(shù)中應(yīng)用超聲彈性成像辨別腫瘤邊界及范圍成為可能。但目前尚無研究闡述腦深部腫瘤的硬度特性與其類型或惡性程度之間的關(guān)系。由于手術(shù)腔內(nèi)液性空洞的存在及偽影等情況，超聲彈性成像尚未廣泛應(yīng)用于臨床腦深部腫瘤手術(shù)治療。

（二）腦移位監(jiān)測(cè)

在腦深部腫瘤的切除手術(shù)中，神經(jīng)導(dǎo)航一直扮演著“領(lǐng)航員”的角色。其通過與術(shù)前CT、MRI等多模態(tài)的影像數(shù)據(jù)融合定位腦深部腫瘤［27］。然而，腦移位被認(rèn)為是目前神經(jīng)導(dǎo)航的最大障礙，隨著手術(shù)的進(jìn)行，該導(dǎo)航系統(tǒng)的精度會(huì)逐漸下降，可能的情況包括打開硬腦膜釋放腦脊液后、腦壓板使用后、術(shù)中用藥、病變切除后腦膨脹等。術(shù)中MRI雖然可以解決上述問題，但是其操作繁瑣、費(fèi)時(shí)，對(duì)醫(yī)療資源的配置要求也較高。除了一般的病變組織定位，術(shù)中超聲還可以對(duì)實(shí)時(shí)發(fā)生的腦移位進(jìn)行監(jiān)測(cè)，操作簡(jiǎn)便、省時(shí)，真正做到實(shí)時(shí)、可重復(fù)，是目前評(píng)估腦移位的最優(yōu)檢查方法。Bastos等［28］研究指出，與指導(dǎo)最終切除范圍相比，術(shù)中超聲可能更適合監(jiān)測(cè)切除過程。通過進(jìn)一步使用術(shù)中MRI進(jìn)行最終切除范圍的指導(dǎo)，綜合兩種成像方式的優(yōu)勢(shì)，可以精確指導(dǎo)整個(gè)腫瘤切除過程。術(shù)中超聲提供了許多補(bǔ)充的術(shù)中信息，以幫助手術(shù)醫(yī)師識(shí)別腦移位、選擇安全的手術(shù)通道和實(shí)時(shí)指導(dǎo)切除范圍。另外，如將術(shù)前影像學(xué)結(jié)果與術(shù)中二維超聲、彩色多普勒超聲相結(jié)合，利用生物力學(xué)材料構(gòu)建患者大腦幾何模型，模擬大腦的一些內(nèi)在特征（形態(tài)學(xué)、軟組織彈性、與相鄰解剖結(jié)構(gòu)的接觸等），可以補(bǔ)償外科手術(shù)中的實(shí)時(shí)腦移位，具有廣闊的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值［29］。

（三）腦血流探測(cè)

1.超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是在常規(guī)超聲的基礎(chǔ)上使用靜脈注射的充氣微泡作為造影劑，微泡與周圍軟組織相比具有高回聲的特點(diǎn)［30］，通過對(duì)微血管的顯影來突出病變組織與正常組織的差異，實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、全程地顯示組織的血流灌注情況。通常惡性程度較高的腦深部腫瘤如高級(jí)別膠質(zhì)瘤在行CEUS時(shí)可顯示出強(qiáng)烈的對(duì)比度增強(qiáng)，有助于通過對(duì)血管的檢測(cè)判斷病變切除術(shù)后的殘余［31］。在手術(shù)開始前應(yīng)用CEUS可便于主刀醫(yī)師掌握病變組織內(nèi)的血流特點(diǎn)，初步明確病變的惡性程度，結(jié)合術(shù)中冰凍切片病理結(jié)果，以幫助術(shù)者制定手術(shù)決策。

2.多普勒超聲利用多普勒效應(yīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)的血流進(jìn)行成像和參數(shù)測(cè)量，包括彩色多普勒超聲和能量多普勒超聲，其中彩色多普勒超聲最為常用，其可在腦深部腫瘤手術(shù)打開硬腦膜前對(duì)病變血管情況進(jìn)行觀察，可以幫助術(shù)者定位腫瘤中的關(guān)鍵供血?jiǎng)用}和引流靜脈，控制術(shù)中出血量，并避免術(shù)中損傷正常血管。研究［32-34］證實(shí)，彩色多普勒超聲在腦動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤夾閉及腦血管搭橋手術(shù)中均具有重要作用，如辨別病變血管、探測(cè)動(dòng)脈瘤的位置、輔助測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以評(píng)價(jià)搭橋效果等。Liang等［35］研究表明，術(shù)中多普勒超聲對(duì)于腦深部腫瘤手術(shù)中硬腦膜靜脈竇及腦室深層引流靜脈的保護(hù)效果良好，使患者免于術(shù)后發(fā)生腦靜脈梗死的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究表明了超聲在腦深部腫瘤手術(shù)過程中對(duì)于動(dòng)靜脈的探測(cè)及保護(hù)的可靠性。但是，多普勒超聲在組織深部受到疊加偽影的影響較大，對(duì)病變深部的血流成像靈敏度會(huì)降低［36］。

三、總結(jié)及展望

總之，超聲在腦深部腫瘤治療中的應(yīng)用前景廣闊，將為患者帶來更好的治療效果，改善其生活質(zhì)量。然而，超聲在成為腦深部腫瘤綜合治療過程中的常規(guī)方法之前，仍需要大量研究來解決其存在的問題：①腦深部腫瘤術(shù)中超聲檢查需在硬腦膜表面進(jìn)行，不可避免地會(huì)受到骨窗大小限制，使得深部腫瘤探測(cè)欠佳。②超聲結(jié)果的判讀與醫(yī)師的水平直接相關(guān)，尤其是在手術(shù)過程中［37］。因此，構(gòu)建一個(gè)有能力使用超聲輔助治療腦深部腫瘤的團(tuán)隊(duì)是必要的，這可能需要較長(zhǎng)的學(xué)習(xí)時(shí)間。③無論是非手術(shù)應(yīng)用還是手術(shù)中應(yīng)用超聲治療腦深部腫瘤，均迫切需要新的聲學(xué)耦合劑以提高消融的效率和準(zhǔn)確性，以及減少術(shù)中超聲檢查的偽影。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和應(yīng)用的深入，超聲將充分發(fā)揮其無創(chuàng)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，成為腦深部腫瘤治療中不可或缺的一部分。

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（收稿日期：2024-01-15）