摘" " 要" " 目的" " 基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，挖掘超聲造影劑注射用六氟化硫微泡的藥品不良事件（ADE）信號(hào)，為臨床安全用藥提供參考。方法" " 提取2015～2023年FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)所有上報(bào)的注射用六氟化硫微泡相關(guān)ADE報(bào)告，采用報(bào)告比值比（ROR）法、比例報(bào)告比值比（PRR）法、貝葉斯置信度置信遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和經(jīng)驗(yàn)貝葉斯幾何平均數(shù)（EBGM）算法對(duì)ADE進(jìn)行分析，并挖掘其說(shuō)明書未標(biāo)注的ADE。結(jié)果" " 共提取12 178 164份來(lái)自FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的ADE報(bào)告，其中注射用六氟化硫微泡被確定為主要可疑藥品的ADE報(bào)告為1079份。患者性別以男性為主（56.35%），上報(bào)國(guó)籍以美國(guó)為主（86.28%）。導(dǎo)致的ADE主要針對(duì)16個(gè)系統(tǒng)/器官分類，以各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及心臟器官疾病為主，ADE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)與藥品說(shuō)明書基本一致。同時(shí)挖掘到了說(shuō)明書未收錄的不良反應(yīng)，包括眼器官疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、耳及迷路類疾病、感染及侵染類疾?。≧OR=0.61、0.36、0.72、0.03），但高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)均較低。嚴(yán)重ADE結(jié)局多為危及生命（23.2%）及住院治療（23.04%），存在4.69%的死亡ADE報(bào)告情況。結(jié)論" " 超聲造影劑注射用六氟化硫微泡較為安全，實(shí)際應(yīng)用存在部分說(shuō)明書未收錄的不良反應(yīng)，建議臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格把握禁忌證、注意事項(xiàng)及加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

關(guān)鍵詞" " 注射用六氟化硫微泡；FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)；藥品不良事件

［中圖法分類號(hào)］R954" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Signal mining of post-marketing adverse drug events for the ultrasound contrast agent sulphur hexafluoride based on the FAERS database

LIN Xian，CHEN Xuesong，LIU Lijuan，REN Ran，XU Xiaohong

Department of Ultrasound Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Guangdong 524001，China

ABSTRACT" " Objective" " To conduct an analysis based on the U.S. food and drug administration adverse event reporting system（FAERS） to mine the adverse drug event signals of the ultrasound contrast agent sulphur hexafluoride，and to provide the reference for safe clinical use.Methods" " All reported sulphur hexafluoride adverse drug event reports（ADE） from 2015 to 2023 in the FAERS database were extracted，and the ADE were analyzed by the report-to-ratio（ROR） method，the proportionate report-to-ratio（PRR） method，the Bayesian confidence propagation neural network（BCPNN） method，the empirical Bayesian geometric mean（EBGM） algorithm，and the ADE that not labelled in the instructions were explored.Results" " A total of 12 178 164 ADE from the FAERS database were extracted.Of these ADE，sulphur hexafluoride was identified as the main suspected drug in 1079 ADE.Patient gender was predominantly male（56.35%） and reported nationality was predominantly American（86.28%）.The resulting ADE were mainly for 16 system-organ classifications，with various neurological disorders，systemic disorders and various reactions at the site of administration，respiratory system，immune system disorders，and cardiac organ disorders being the main ones，and the ADE risk signals were generally consistent with the drug instructions.While adverse reactions not included in the instructions were extracted，including eye organ diseases，renal and urinary system diseases，ear and labyrinthine disorders and infections and invasive diseases（ROR=0.61，0.36，0.72，0.03），but the high risk signals were low.Severe ADE outcomes were mostly life-threatening（23.2%） and hospitalisation（23.04%），and there were 4.69% of fatal ADE.Conclusion" " Contrast agent sulphur hexafluoride is relatively safe，and the actual application of some of the instructions are not included in the adverse reactions，and it is recommended that contraindications，precautions，and supervision should be strictly grasped in the process of actual clinical application.

KEY WORDS" " Sulfur hexafluoride；FAERS database；Adverse drug events

注射用六氟化硫微泡（商品名：聲諾維，SonoVue）是全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的超聲造影劑，2014年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于腹部、乳腺、甲狀腺、心血管等的超聲造影［1］。注射用六氟化硫微泡凍干粉末輔料由二硬脂酰磷脂酰膽堿（DSPC）、二棕櫚磷脂酰甘油鈉（DPPG-Na）、棕櫚酸、聚乙二醇4000組成［2-3］。將以上成分經(jīng)過(guò)溶解、冷凍、干燥，生成的空心粉末以六氟化硫氣體飽和后密封保存，在使用時(shí)將其與5 ml氯化鈉注射液混合，配制成六氟化硫微泡混懸液靜脈注射使用［4］。臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示其安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，微泡大小與血液中紅細(xì)胞相仿，進(jìn)入人體后經(jīng)體循環(huán)隨呼吸排出，半衰期極短。相較于碘油造影劑，具有安全性高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。自進(jìn)入我國(guó)以來(lái)，其在超聲臨床診斷中發(fā)揮著重要作用［5］。根據(jù)中文藥品說(shuō)明書收錄，5341名成年受試者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛（1.1%）、注射部位反應(yīng)（0.8%）、惡心（0.5%）［6］。但其在真實(shí)世界的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）情況尚待進(jìn)一步探索。美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（food and drug administration adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）因具備大量自愿呈報(bào)的真實(shí)世界ADE信息、每季度的ADE通報(bào)及時(shí)的優(yōu)點(diǎn)，有利于挖掘藥品上市后潛在的ADE［6-9］。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘真實(shí)世界自愿呈報(bào)的安全信號(hào)，再次評(píng)估注射用六氟化硫微泡潛在ADE的可能信號(hào)，旨在為臨床安全用藥提供參考及新思路。

資料與方法

一、數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究的數(shù)據(jù)均提取自美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，其ADE數(shù)據(jù)按季度更新，ADE由報(bào)告者（患者本人或醫(yī)務(wù)人員）自愿呈報(bào)，包括患者身體情況、使用的藥品、事件描述、提交時(shí)間和國(guó)家或地區(qū)等信息。所有ADE數(shù)據(jù)均采用了24.0版本的國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（medical dictionary for drug regulatory activities，MedDRA）的首選術(shù)語(yǔ)（preferred terms，PT）編碼?？紤]到該藥物的上市時(shí)間，本研究提取了2015年第1季度至2023年第4季度美國(guó)信息交換標(biāo)準(zhǔn)代碼（ASCⅡ碼）下FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADE報(bào)告。

二、數(shù)據(jù)處理

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入MySQL 15.0并使用Navicat Premium 15軟件進(jìn)行處理，篩選關(guān)鍵詞“Sulfur Hexafluoride”相關(guān)的ADE。剔除拼寫錯(cuò)誤藥品報(bào)告、重復(fù)報(bào)告，以及無(wú)關(guān)ADE后，將ADE采用MedDRA的PT進(jìn)行編碼，按照系統(tǒng)/器官分類（system organ class，SOC）進(jìn)行分類，且對(duì)“Sulphur Hexafluoride”為首要懷疑藥品的報(bào)告進(jìn)行分析，篩選挖掘目標(biāo)藥物相關(guān)的ADE報(bào)告。這些報(bào)告涵蓋了各類基本信息，如報(bào)告日期、患者的年齡和性別、報(bào)告者和國(guó)家或地區(qū)。

三、ADE信號(hào)挖掘

本研究采用比值失衡測(cè)量法挖掘安全信號(hào)，其為ADE信號(hào)挖掘最常用的方法，分為頻數(shù)法和貝葉斯法兩種［10-13］。頻數(shù)法主要包含報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法，ROR的優(yōu)點(diǎn)是可以糾正目標(biāo)事件因報(bào)告數(shù)量少而造成的偏差，而PRR較ROR具有更高的特異度。PRR和ROR越大，研究的目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADE之間的關(guān)聯(lián)性則越強(qiáng)，方法結(jié)合的目的是為減少樣本的偏差，且本研究還組合了貝葉斯置信度置信遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和經(jīng)驗(yàn)貝葉斯幾何平均數(shù)（EBGM）算法的應(yīng)用，互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，拓寬檢測(cè)范圍。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用工具BioPortal及Excel 2019對(duì)ADE信號(hào)挖掘結(jié)果按照SOC進(jìn)行整理分析。

結(jié)" 果

一、注射用六氟化硫微泡的ADE基本信息

2015～2023年共提取12 178 164份來(lái)自FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的ADE報(bào)告。其中，注射用六氟化硫微泡被確定為主要可疑藥物的ADE報(bào)告有1079份。注射用六氟化硫微泡自上市后ADE上報(bào)數(shù)量逐年增加，各年度分布時(shí)間見(jiàn)圖1。在涉及注射用六氟化硫微泡的ADE報(bào)告中，男性患者占比高于女性患者（56.35% vs. 37.53%）。關(guān)于年齡分布，排除部分報(bào)告者對(duì)年齡進(jìn)行保密及數(shù)據(jù)缺失的情況，60歲以上為ADE常見(jiàn)年齡段。值得注意的是，絕大多數(shù)報(bào)告來(lái)自美國(guó)，占總數(shù)的86.28%。就嚴(yán)重程度而言，發(fā)現(xiàn)存在導(dǎo)致住院或住院延長(zhǎng)及危及生命的ADE，也有部分出現(xiàn)死亡相關(guān)報(bào)告（4.69%）。見(jiàn)表1。

二、ADE發(fā)生頻次

注射用六氟化硫微泡導(dǎo)致的ADE主要針對(duì)16個(gè)SOC，其中PT報(bào)告數(shù)前5位的SOC為重點(diǎn)SOC，包括各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?83個(gè)）、 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（441個(gè)）、呼吸系統(tǒng)（388個(gè)）、免疫系統(tǒng)疾?。?53個(gè)）、皮膚及皮下組織類疾?。?38個(gè)）；具備較強(qiáng)信號(hào)的SOC有免疫系統(tǒng)疾病、心臟器官及血管淋巴類疾病，PT報(bào)告數(shù)占比與說(shuō)明書提及的主要不良反應(yīng)記錄相符，表明數(shù)據(jù)的可信度很高。值得注意的是，SOC挖掘到了部分說(shuō)明書未收錄的不良反應(yīng)，包括眼器官疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、耳及迷路類疾病、感染及侵染類疾病（ROR=0.61、0.36、0.72、0.03），但高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)均較低。見(jiàn)表2。

三、嚴(yán)重ADE信號(hào)挖掘

本研究進(jìn)一步分析注射用六氟化硫微泡引發(fā)嚴(yán)重ADE的程度，以信號(hào)強(qiáng)度前5排序，從高到低依次為瀕死期呼吸、造影劑反應(yīng)、血壓不可測(cè)、脈搏消失和造影劑過(guò)敏。見(jiàn)表3。

討" 論

一、ADE報(bào)告的基本信息

FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)在藥物監(jiān)管、安全評(píng)價(jià)和公眾健康研究方面起著重要作用。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)上報(bào)的真實(shí)世界ADE信息，結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘方法與置信區(qū)間相評(píng)價(jià)，盡可能減少數(shù)據(jù)偏倚，可以客觀、有效地分析注射用六氟化硫微泡的ADE潛在信號(hào)。通過(guò)分析FAERS中的數(shù)據(jù)，可以識(shí)別出藥品的潛在安全問(wèn)題，監(jiān)測(cè)藥品的使用和效果，并針對(duì)潛在的ADE信號(hào)采取必要的監(jiān)管措施，保障臨床用藥安全。本研究從FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)提取2015～2023年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，注射用六氟化硫微泡被確定為主要可疑藥物品的ADE報(bào)告有1079份；自其上市后ADE上報(bào)數(shù)量逐年增加，提示其在臨床中的應(yīng)用得到了認(rèn)可，但是隨著臨床應(yīng)用的增加，ADE報(bào)告也隨之增加。其中，男性患者數(shù)量明顯多于女性患者（56.35% vs. 37.53%），60歲以上是ADE發(fā)生的常見(jiàn)年齡段，不排除高齡患者合并基礎(chǔ)疾病增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)的可能性［11］。就嚴(yán)重程度而言，發(fā)現(xiàn)存在導(dǎo)致住院或住院延長(zhǎng)及危及生命的ADE，也有部分出現(xiàn)死亡相關(guān)報(bào)告（4.69%），提示高齡男性患者在注射用六氟化硫微泡使用期間應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重點(diǎn)關(guān)注可能致死的ADE。

二、已知ADE分析

結(jié)合本研究結(jié)果并回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，2001年4月1日至2010年12月31日意大利國(guó)家藥物警戒網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，1 651 451例使用注射用六氟化硫微泡患者中共報(bào)告ADE 217例（0.013%），最常報(bào)告的事件為皮膚和皮下癥狀、血管病變、心臟病變、呼吸、胸部和縱隔病變、注射部位的全身病理和狀況、神經(jīng)系統(tǒng)病理等，與本研究挖掘的數(shù)據(jù)基本一致，表明數(shù)據(jù)的可信度高。造影劑過(guò)敏屬常見(jiàn)不良反應(yīng)，如皮膚紅斑和輕度竇性心動(dòng)過(guò)速，一般視為輕度過(guò)敏反應(yīng)。本研究挖掘的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)屬于罕見(jiàn)信號(hào)，但其發(fā)生率較既往文獻(xiàn)［12-13］報(bào)道（0.086%）高。臨床注射用六氟化硫微泡引起的過(guò)敏反應(yīng)較為常見(jiàn)，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，過(guò)敏反應(yīng)可能是由藥品中的聚乙二醇引起的［14-15］，也有研究［16］認(rèn)為可能是致敏原直接激活肥大細(xì)胞、補(bǔ)體激活、5-羥色胺釋放增加或膽堿酯酶抑制引起。

就嚴(yán)重程度而言，本研究挖掘的數(shù)據(jù)提示死亡相關(guān)ADE的發(fā)生率為4.69%，心臟器官病例如血壓不可測(cè)，心臟并發(fā)癥及心電圖改變均為嚴(yán)重ADE相關(guān)信號(hào)。既往文獻(xiàn)［17-18］報(bào)道存在超敏致死的病例中，大多數(shù)伴有繼發(fā)性心血管問(wèn)題的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。在ADE的發(fā)生中，患者的不良基礎(chǔ)條件是其主要原因。在所有存在使用注射用六氟化硫微泡發(fā)生死亡的病例中，多數(shù)患者已經(jīng)處于嚴(yán)重心臟并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，這可能是死亡的主要原因，心臟病應(yīng)被視為用藥管理中的一個(gè)負(fù)面預(yù)后因素［19］。Geleijnse等［20］回顧性分析274例發(fā)生的ADE，其中3例出現(xiàn)了導(dǎo)致非致命性休克的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，但另有多中心研究［21］回顧2006～2019年發(fā)生的ADE情況，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADE發(fā)生率并不高（0.004%）。關(guān)于注射用六氟化硫微泡在健康受試者和特殊患者群體中的安全性和耐受性的回顧性研究［22］顯示，ADE報(bào)告率實(shí)際非常低，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)較少。表明注射用六氟化硫微泡是一種安全且耐受性良好的藥品。

三、新的ADE分析

本研究發(fā)現(xiàn)了新的可能造成嚴(yán)重?fù)p害且未被記錄在藥品說(shuō)明書中的潛在ADE，如眼器官、腎臟及泌尿系統(tǒng)、耳及迷路類和感染類系統(tǒng)檢出的SOC信號(hào)，屬于新檢出的ADE信號(hào)，均未被其藥品說(shuō)明書收錄，這對(duì)藥品說(shuō)明書的更新提供了參考依據(jù)?？傊瑢?duì)于說(shuō)明書中已提及的ADE，臨床需早期識(shí)別，盡早干預(yù)與治療。對(duì)于未提及的潛在ADE，臨床實(shí)際應(yīng)用中需給予關(guān)注，盡量避免嚴(yán)重ADE的發(fā)生，提高臨床用藥的安全性。

四、ADE的應(yīng)對(duì)措施

注射用六氟化硫微泡的實(shí)際應(yīng)用相對(duì)安全，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)，建議臨床應(yīng)用可參考以下步驟：①檢查前需詳細(xì)詢問(wèn)患者病史，臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循說(shuō)明書禁忌證，詢問(wèn)患者有無(wú)超聲造影劑過(guò)敏史及心臟病，避免用于高危人群；②告知患者及家屬檢查注意事項(xiàng)，簽署超聲造影知情同意書；③建立造影劑ADE應(yīng)急預(yù)案，定期開展人員急救培訓(xùn)及應(yīng)急演練［23］；④定期檢查備好的急救器械及藥品，保證正常使用及在有效期內(nèi)；⑤維持患者外周靜脈通路，以便突發(fā)情況下可實(shí)施快速有效的治療［24］；⑥成立完善的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，造影過(guò)程中除超聲檢查醫(yī)師外，還應(yīng)配備熟練掌握急救技能的醫(yī)師或護(hù)士；⑦患者檢查結(jié)束后30 min無(wú)不適，方可讓患者離開，若發(fā)現(xiàn)ADE需積極上報(bào)。

五、局限性

本研究的局限性：①納入的上報(bào)病例以美國(guó)為主，未見(jiàn)其他亞洲國(guó)家具體報(bào)告，存在不可避免的數(shù)據(jù)偏倚；②ROR的計(jì)算是基于報(bào)告數(shù)量，藥品與ADE之間無(wú)必然的生物學(xué)關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果可能存在假陽(yáng)性；③ADE報(bào)告的上報(bào)人群包括非專業(yè)人員，其規(guī)范性可能存在欠缺，如可能存在質(zhì)量不佳、關(guān)鍵信息少報(bào)及漏報(bào)等情況；④臨床收集數(shù)據(jù)存在選擇性報(bào)告、漏報(bào)、誤報(bào)等可能性［25］。

綜上所述，臨床使用超聲造影劑注射用六氟化硫微泡時(shí)應(yīng)警惕各種ADE發(fā)生的可能。使用前應(yīng)做好患者使用指征的篩查，避免高危人群使用，詢問(wèn)近期用藥史，掌握注射技巧，設(shè)立完善的應(yīng)急預(yù)案。

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（收稿日期：2024-03-27）