【摘要】目的 分析慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者應(yīng)用異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋治療的效果，以及對其肝功能、肝纖維化指標的影響。方法 選取鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院于2020年5月至2023年5月收治的CHB患者78例，以隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組（39例）患者行恩替卡韋治療，觀察組（39例）患者行異甘草酸鎂聯(lián)合恩替卡韋治療。兩組患者均持續(xù)治療3個月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后肝功能指標，治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復常率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）及乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉(zhuǎn)陰率，以及治療前后肝纖維化指標水平。結(jié)果 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組；治療后兩組患者血清總膽紅素（TBiL）、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組；治療后觀察組患者ALT復常率、

HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對照組；治療后兩組患者血清Ⅲ型前膠原、層黏連蛋白及透明質(zhì)酸水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。結(jié)論 在CHB患者的治療中，應(yīng)用異甘草酸鎂與恩替卡韋的聯(lián)合治療效果顯著，可增強抗病毒作用，有效抑制HBV的復制，減輕肝組織損傷，并抑制肝纖維化，促進患者肝功能的恢復。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型病毒性肝炎 ; 異甘草酸鎂 ; 恩替卡韋 ; 肝纖維化

【中圖分類號】R512.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0026.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.009

在多因素的聯(lián)合推動下，慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）已發(fā)展為我國常見且普遍的傳染性疾病。研究表明，CHB以母嬰、血液、性接觸為主要傳播途徑，在我國約有10%的人群攜帶有乙型肝炎病毒（HBV）[1]。CHB會攻擊免疫系統(tǒng)而損害肝臟，且病情加重會導致患者出現(xiàn)惡心、腹部脹痛、肝區(qū)疼痛等癥狀，最終會導致肝硬化甚至肝癌[2]。因此，臨床治療CHB的核心目標在于抑制HBV病毒活性、緩解肝細胞炎癥反應(yīng)及抑制肝纖維化，最大限度地降低患者的肝硬化和肝癌發(fā)生風險。恩替卡韋是高效的抗病毒藥物，可抑制HBV的DNA合成，降低病毒載量，減輕肝臟炎癥。但恩替卡韋半衰期較短，對肝臟無保護作用，長期服用易引起患者肝、腎損傷，且單獨治療無法清除受感染肝細胞內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA，其效果欠佳[3]。因此，治療CHB時需要將抗病毒藥物與護肝類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。異甘草酸鎂是甘草酸的一種異構(gòu)體，具有抗炎、抗氧化、保護肝細胞等作用，其注射液作為一種肝細胞膜保護劑，在治療慢性肝損傷方面具有獨特優(yōu)勢，可有效抑制肝組織纖維化和減輕炎癥反應(yīng)，促進患者肝功能恢復[4]?；诖耍狙芯窟x取鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院收治的78例CHB患者，旨在分析在恩替卡韋治療的同時，聯(lián)合應(yīng)用異甘草酸鎂治療的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2023年5月鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院收治的CHB患者78例，以隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組（39例）患者中男、女性分別為23、16例；病程2～10年，平均（6.47±1.66）年；年齡23～50歲，平均（36.45±5.69）歲。觀察組（39例）患者中男、女性分別為25、14例；病程3～10年，平均（6.59±1.25）年；年齡22～50歲，平均（36.33±5.74）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》 [5]中關(guān)于CHB的診斷標準；⑵經(jīng)相關(guān)檢查后確診；⑶治療前3個月內(nèi)未接受過相關(guān)治療。排除標準：⑴患有惡性腫瘤；⑵對本研究中使用的藥物過敏；⑶患有藥物性肝??；⑷患有免疫性疾病；⑸患有丙型或丁型病毒性肝炎。本研究經(jīng)鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號20200115），且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受馬來酸恩替卡韋片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20120039，規(guī)格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d。在對照組的基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合靜脈滴注100 mg異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20051942，規(guī)格：10 mL∶50 mg/支）+250 mL 5%葡萄糖注射液，

1次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療后上腹不適、食欲減退、肝區(qū)痛等癥狀基本消失，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，肝功能指標恢復正常判定為顯效；上腹不適、食欲減退、肝區(qū)痛等癥狀有所緩解，HBV-DNA水平下降，肝功能指標出現(xiàn)改善判定為有效；臨床癥狀、肝功能指標、HBV-DNA水平無明顯改善判定為無效[6]?？傆行?顯效率+有效率。⑵肝功能。治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清，應(yīng)用全自動生化分析儀[東芝醫(yī)療系統(tǒng)（中國）有限公司，型號：Accute TBA-40FR]檢測血清總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。⑶臨床治愈指標。①ALT復常率：治療后，采集血樣與處理方法同⑵，應(yīng)用全自動生化分析儀測定患者血清ALT，計算ALT復常率。ALT復常：男性為9～50 U/L，女性為7～40 U/L。②HBeAg轉(zhuǎn)陰率：治療后，采集血樣與離心處理方法同⑵，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HBeAg水平，并計算轉(zhuǎn)陰率。HBeAg轉(zhuǎn)陰：HBeAg檢測結(jié)果為陰性，出現(xiàn)乙型肝炎e抗體。③HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：治療后，采集血樣方法同⑵，應(yīng)用實時定量聚合酶鏈式反應(yīng)檢測血液HBV-DNA水平，并計算轉(zhuǎn)陰率。治療過程中患者的HBV-DNA水平持續(xù)下降，至檢測不到后判定為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。⑷肝纖維化指標。治療前后，采集血樣與離心處理方法同⑵，應(yīng)用化學發(fā)光法檢測血清Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 28.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標比較 兩組患者治療后肝功能指標水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床治愈指標比較 觀察組患者臨床治愈指標水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者肝纖維化指標比較 兩組患者治療后肝纖維化指標均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表4。

3 討論

CHB是臨床上常見的一種傳染病，較難治愈。當機體感染HBV后，病毒會進入肝細胞并開始復制，而患者的免疫系統(tǒng)難以完全清除病毒，導致病毒持續(xù)存在，并引發(fā)肝臟炎癥和肝纖維化，常伴有肝區(qū)疼痛、惡心等癥狀，影響患者生活質(zhì)量。目前，臨床上治療CHB主要是通過抑制病毒復制來控制疾病進展，以核苷酸類、干擾素等藥物為主。恩替卡韋作為鳥嘌呤核苷類似物，能夠抑制HBV復制，延緩肝纖維化進程，進而降低肝癌的發(fā)生風險，目前已被廣泛應(yīng)用于治療CHB。但單一應(yīng)用恩替卡韋治療CHB的效果不甚理想，停藥后易復發(fā)，而長期服用則易導致病毒產(chǎn)生耐藥性，且恩替卡韋是處方藥，價格相對較高，長期治療會對患者造成較大的經(jīng)濟負擔[7]。

甘草類藥物作為常用的保肝、降酶類藥物，對延緩患者肝臟病變、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)有積極影響，且安全性較好。異甘草酸鎂是從甘草中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定細胞膜、抗病毒等多重生物活性，且起效迅速、半衰期長、應(yīng)用范圍廣、不良反應(yīng)較少，其肝臟靶向性較高，42de0015feddf3d8b2f0e16b16f0a22ef732353c0e2d62f751a65caa84f8ba23在防治肝損傷方面的優(yōu)勢更顯著[8]。在CHB的治療中，應(yīng)用異甘草酸鎂能夠促使血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降，減輕患者的肝臟炎癥，減少肝細胞壞死，并增強肝臟的解毒能力，從而改善肝功能。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，這提示相較于單一恩替卡韋用藥，聯(lián)合異甘草酸治療CHB能夠提高治療效果。分析原因為，恩替卡韋是一種強效的抗病毒藥物，能阻斷病毒DNA合成，有效抑制HBV復制，減少機體HBV的數(shù)量，進而減輕肝臟的炎癥反應(yīng)和損傷。此外，異甘草酸鎂通過降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平、保護肝細胞膜、促進肝細胞再生等多種途徑減輕肝臟炎癥反應(yīng)，改善肝臟微循環(huán)[9]。因此，恩替卡韋和異甘草酸鎂之間發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合使用能夠增強抗病毒、抗炎及保肝作用，提高治療效果。

HBV病毒感染會引發(fā)患者肝臟炎癥和肝纖維化，導致肝細胞損傷和肝功能障礙，進而導致患者血清TBiL、ALT、AST水平異常升高。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者肝功能指標均低于對照組，這提示在恩替卡韋的基礎(chǔ)上，聯(lián)合異甘草酸鎂可有效改善CHB患者的肝功能。分析其原因為，HBV快速復制會引發(fā)肝損傷，而恩替卡韋可阻斷病毒DNA正鏈合成，終止DNA鏈的延伸過程，有效阻止HBV的復制，并抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，降低血清中HBV病毒載量，減輕肝細胞損傷[10]；同時聯(lián)合異甘草酸鎂保護肝細胞，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性，發(fā)揮抗氧化作用，減輕D-氨基半乳糖對肝細胞的損傷，抑制肝細胞壞死和凋亡，促進肝功能恢復[11]。

血清ALT水平異?？煞从掣渭毎麚p傷程度，HBV-DNA與HBeAg是反映病毒活性的重要指標；慢性肝病患者的肝細胞持續(xù)受損后會導致細胞外基質(zhì)的沉積，還伴隨著多種細胞因子的異常表達，這一過程會導致肝纖維化，其中血清HA、LN及PCⅢ均為肝纖維化過程中的產(chǎn)物，其表達水平升高反映了肝纖維化的進展。本研究中，治療后觀察組患者臨床治愈指標水平均高于對照組，且肝纖維化指標均低于對照組，這提示在CHB患者的治療中，應(yīng)用恩替卡韋與異甘草酸鎂可有效抑制HBV病毒活性，減輕炎癥反應(yīng)對肝細胞的損傷，抑制肝纖維化。分析其原因為，恩替卡韋能夠轉(zhuǎn)化成三磷酸鹽形式，競爭性地抑制HBV的DNA聚合酶結(jié)合底物，有效抑制病毒聚合酶的活性，阻斷病毒DNA的合成過程，有助于改善機體免疫功能，促進血清HBeAg的清除；還能夠抑制炎癥因子激活肝內(nèi)星狀細胞，減少膠原細胞外基質(zhì)的沉積，從而延緩肝纖維化，降低肝硬化發(fā)生風險[12]。異甘草酸鎂不僅能夠保護肝細胞膜，抑制血清ALT水平的升高，改善肝功能，還能促使一氧化氮水平下降，清除氧自由基，發(fā)揮抗氧化作用，減輕肝細胞的損傷和炎癥細胞浸潤，進而減輕肝組織的炎癥反應(yīng)和纖維化程度，預防免疫性肝損傷[13]。同時，異甘草酸鎂藥物的半衰期長達24 h，對肝臟組織具有高靶向性，能夠在患者體內(nèi)長時間保持有效濃度，更持久地控制肝臟炎癥反應(yīng)，并有助于增強恩替卡韋藥物抗病毒的活性，調(diào)節(jié)機體免疫功能，促進患者肝功能恢復，從而有效改善肝纖維化[14-15]。因此，在恩替卡韋治療CHB的基礎(chǔ)上，聯(lián)合異甘草酸鎂可有效抑制HBV活性，提高血清HBeAg清除率，控制肝纖維化進展，有助于患者肝功能恢復。

綜上，異甘草酸鎂聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的效果顯著，可增強抗病毒作用，并減輕肝細胞損傷和抑制肝纖維化，有助于改善患者肝功能。但本研究仍存在一定的局限性，未考察炎癥反應(yīng)指標、不良反應(yīng)發(fā)生情況等，后續(xù)應(yīng)針對相應(yīng)不足深入研究。

參考文獻

豐淑英， 高怡， 張改萍， 等. HBsAg陽性孕婦產(chǎn)前注射乙肝免疫球蛋白對于阻斷乙肝宮內(nèi)傳播作用的Meta分析[J]. 中國藥物與臨床， 2021， 21（5）： 841-844.

謝露，劉光偉，郭會軍. HBV DNA載量水平與乙型肝炎相關(guān)肝癌指標的相關(guān)性分析及其對預后的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志， 2023， 33（10）： 925-929.

程家喜， 王萬黨， 石梅彬， 等. 恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及富馬酸丙酚替諾福韋治療慢性乙型肝炎的療效及安全性分析[J]. 傳染病信息， 2024， 37（1）： 11-15.

王浩楠， 梁士兵， 姚曉玲， 等. 復方甘草酸苷注射液改善慢性乙型肝炎肝損傷療效和安全性的系統(tǒng)評價與Meta分析[J]. 中國中藥雜志， 2021， 46（3）： 694-702.

中華醫(yī)學會感染病學分會， 中華醫(yī)學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中華傳染病雜志， 2019， 37（12）： 711-736.

中華醫(yī)學會感染病學分會， 中華醫(yī)學會肝病學分會. 慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識[J]. 中華臨床感染病雜志， 2019， 12（4）： 241-252.

尤越， 錢磊， 徐小菊， 等. 異甘草酸鎂聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有效性與安全性的系統(tǒng)評價及試驗序貫分析[J]. 中南藥學， 2021， 19（2）： 290-297.

卓婷婷. 異甘草酸鎂治療慢性病毒性肝炎的臨床效果[J]. 中國臨床藥學雜志， 2019， 28（3）： 180-183.

楊蘭， 李軍婷. 拉米夫定聯(lián)合異甘草酸鎂治療高病毒載量慢性乙型病毒性肝炎的療效及對T淋巴細胞亞群的影響研究[J]. 湖南師范大學學報（醫(yī)學版）， 2018， 15（6） ： 66-70.

陳梅花. 核苷類藥物用于慢性乙型病毒性肝炎治療的療效分析[J/CD]. 現(xiàn)代醫(yī)學與健康研究電子雜志， 2023， 7（19）： 35-37.

徐彩霞.異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎的效果及對肝纖維化指標的影響[J].醫(yī)藥論壇雜志， 2021， 42（8）： 49-51， 56.

唐新華， 唐慧京， 黃成軍， 等. 恩替卡韋治療血清HBeAg陽性高病毒載量乙型肝炎病毒攜帶者合并肺結(jié)核患者預防抗癆治療引起的藥物性肝損傷效果研究[J]. 實用肝臟病雜志， 2023， 26（4）： 516-519.

胡平平， 朱傳龍. 不同劑量異甘草酸鎂治療ALT升高慢性肝病療效的meta分析[J]. 中華肝臟病雜志， 2023， 31（8）： 835-841.

梅冬雪， 張國順， 楊學慧， 等. 雙環(huán)醇聯(lián)合異甘草酸鎂對BHV感染失代償期肝硬化患者臨床療效及對肝功能、血清炎性因子、Toll樣受體4和谷草轉(zhuǎn)氨酶-血小板比值指數(shù)的影響[J]. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志， 2023， 26（2）： 209-214.

劉峰， 聶仁麗， 蔡博， 等. 異甘草酸鎂注射液聯(lián)合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者肝功能和sICAM-1、sFas水平的影響[J].藥物評價研究， 2021， 44（7）： 1449-1452.