［摘 要］帕金森?。≒D）是一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，其患病人數(shù)逐年增多，脂質(zhì)既具有結(jié)構(gòu)功能又具有生理作用，在大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育過程以及維持神經(jīng)細(xì)胞的正常生理活動中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。脂質(zhì)代謝參與了PD的病理進(jìn)展。綜述主要總結(jié)了PD中的脂代謝異常及其造成的病理損傷，以及基于脂類代謝的治療、相關(guān)藥物研究方向的進(jìn)展和未來的前景。

［關(guān)鍵詞］帕金森?。恢|(zhì)成分；脂質(zhì)代謝；神經(jīng)退行性疾病

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.06.015

Insights into Lipid Metabolism and Composition in Parkinson’s Disease Pathogenesis

Pei Xiaoxue^1，2 ，Chen Jiaxuan^1，2 ，Song Chuanjin^1，2 ，Wang Shaosong2 ，Cui Yingxue2

1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029;

2Acupuncture and Moxibustion Center in Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine of Capital Medical University，Key Laboratory of Acupuncture and Moxibustion Neuromodulation in Beijing， Beijing 100010^**Corresponding author： Cui Yingxue， email：yingxuecui@163.com

［Abstract］ Parkinson’s disease （PD） is a chronic degenerative disorder of the nervous system. Lipids， as fundamental components of cells， are integral to both structural functions and physiological roles. They are essential for the development of brain structures and the maintenance of normal physiological activity in nerve cells. Lipid metabolism is intricately involved in the pathological progression of PD. This review primarily summarizes the abnormalities in lipid metabolism observed in PD， the resultant pathological damage， and lipid metabolism-based therapeutic strategies. Additionally， it discusses recent advancements in related drug research and explores future prospects in this field.

［Key words］ Parkinson’s disease; Lipid components; Lipid metabolism; Neurodegenerative diseases

帕金森?。≒arkinson’s disease， PD）是一種主要在中老年人群中出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central neurol system， CNS）慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病理特征是路易小體形成、膠質(zhì)細(xì)胞增生以及黑質(zhì)紋狀體中多巴胺能神經(jīng)的進(jìn)行性缺失^［1］。PD是全球第二大慢性神經(jīng)退行性疾病，全人群患病率約為0.3%^［2］。神經(jīng)退行性疾病與代謝性失代償之間存在相關(guān)性，代謝綜合征患者PD的發(fā)病率是無代謝綜合征患者的1.23倍^［3］。而脂質(zhì)代謝作為機(jī)體能量代謝調(diào)控的重要環(huán)節(jié)之一，脂質(zhì)及其衍生物在細(xì)胞膜信號傳遞、受體激活和調(diào)控生物活性脂質(zhì)介質(zhì)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這表明，脂質(zhì)代謝的紊亂可能是引發(fā)多種神經(jīng)退行性疾病的一個關(guān)鍵風(fēng)險因子^［4］。近年來，國內(nèi)外越來越多的研究表明脂質(zhì)代謝與PD的發(fā)生密切相關(guān)，并且高度參與了PD的病理進(jìn)展，但其研究結(jié)果尚未達(dá)成共識。本文將綜述當(dāng)前的研究動態(tài)，探討脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、基因變異和脂質(zhì)代謝酶與PD之間的聯(lián)系。

1 PD中的脂代謝異常

脂質(zhì)是保證細(xì)胞功能正常運(yùn)行的重要成分，它們在細(xì)胞膜的構(gòu)建、細(xì)胞間的信號傳遞、能量儲備和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持中起著重要作用，其在人體中的分子種類總數(shù)估計超過10萬。目前，人們通過脂質(zhì)組學(xué)的研究對脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)相關(guān)疾病有了更深入的理解，并發(fā)現(xiàn)了其中可用于疾病診斷和預(yù)后監(jiān)測的生物標(biāo)志物。由于易于采樣，血液中的脂質(zhì)一直是主要的研究目標(biāo)。血脂組學(xué)研究已經(jīng)能夠成功檢測代謝性疾病，如糖尿病、癌癥、傳染病和神經(jīng)退行性疾病^［5］。而腦脊液（Cerebrospinal fluid，CSF）中通常含有從大腦擴(kuò)散的初級代謝物，是反映腦部相關(guān)疾病病理的獨(dú)特樣本來源。 CSF和血液中的異常脂質(zhì)可能是阿爾茨海默病、PD等神經(jīng)退行性疾病的潛在標(biāo)志物^［6］。除CSF外，大腦中其他組分也富含脂質(zhì)，與外周血相比，這些大腦中的脂質(zhì)特征在描述CNS病理變化方面具有更好的準(zhǔn)確性和敏感性。

1.1 血脂與PD

血脂是血液中脂類物質(zhì)的總稱，參與機(jī)體各種物質(zhì)代謝和能量代謝，因此血脂的組成及含量蘊(yùn)含了機(jī)體脂質(zhì)代謝是否異常的重要信息。血脂代謝的異?？赡芘cPD的發(fā)病存在一定的聯(lián)系。許多回顧性病例對照研究和前瞻性隊列研究顯示，PD患者血脂水平總體低于健康對照組，特別是總膽固醇（Total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），且男性患者血脂降低更顯著^［7］。同時，PD組的載脂蛋白Ａ（Apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）水平也明顯低于健康組^［8］。而血漿及紅細(xì)胞過氧化脂質(zhì)（Plasma-lipid hydroperoxide，P-LPO；Erythrocyte-lipid hydroperoxide，E-LPO）水平則顯著增高^［9］。有研究表明，低膽固醇血癥與患PD的風(fēng)險呈正相關(guān)，且高脂血癥患者使用他汀類藥物降低膽固醇水平會導(dǎo)致PD風(fēng)險增加^［10］。一項基于人群的載脂蛋白相關(guān)死亡風(fēng)險研究中，超過60萬的參與者在20年的時間里反復(fù)測量了脂質(zhì)和載脂蛋白代謝的生物標(biāo)志物，在調(diào)整各種潛在混雜因素后發(fā)現(xiàn)，較高水平的TC、LDL-C、TG和ApoB與較低的PD風(fēng)險之間存在統(tǒng)計學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)，孟德爾隨機(jī)化分析進(jìn)一步表明TC、LDL-C和TG與PD風(fēng)險呈因果負(fù)相關(guān)^［11］。

1.2 大腦中的脂質(zhì)與PD

脂質(zhì)代謝失衡與神經(jīng)退行性疾病及其他神經(jīng)病理狀況的發(fā)病機(jī)制和病程進(jìn)展密切相關(guān)。因此，腦脂質(zhì)正在逐步被視為神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期診斷和預(yù)測疾病走向的關(guān)鍵潛在指標(biāo)。在所有人體器官組織中，大腦的脂質(zhì)含量僅次于脂肪組織，占其干重的50%，主要由膽固醇（30%）、甘油磷脂（49%，其中33%為磷脂酰膽堿，16%為磷脂酰乙醇胺）以及6%鞘脂等組成。由于血腦屏障阻止了血液中的甾醇進(jìn)入大腦，CNS中的大多數(shù)甾醇都是在原位合成的。另外，游離膽固醇（主要是24-羥基膽固醇）穿過血腦屏障滲漏到CNS，是維持膽固醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵過程^［12］。

1.2.1 膽固醇與PD 腦是人體中膽固醇含量最豐富的器官之一，其膽固醇含量大約占人體總膽固醇的1/5～1/4。膽固醇主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，通過形成富含膽固醇的脂蛋白轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元，膽固醇穩(wěn)態(tài)的改變可影響神經(jīng)細(xì)胞膜及其突觸的結(jié)構(gòu)和功能^［12］。一項關(guān)于PD患者CSF脂質(zhì)組改變的研究根據(jù)神經(jīng)病理分期對PD組進(jìn)行了分類：路易體?。↙ewy body disease，LBD）邊緣期（Limbic stage，LBDL）、LBD早期新皮質(zhì)期和LBD新皮質(zhì)期，發(fā)現(xiàn)膽固醇酯在LBDL中升高最為顯著^［6］。該研究表明，膽固醇酯在PD患者的CSF中高于對照組。

1.2.2 甘油磷脂與PD 甘油磷脂主要包括磷脂酰膽堿（Phosphotidylcholine，PC）和磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE），它們是細(xì)胞膜的主要磷脂成分，因此，其組成的改變會影響神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、滲透性和流動性，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。除此之外，甘油磷脂還包括磷脂酰絲氨酸（Phosphatidylserine，PS）和磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol，PI）等。研究顯示，與對照組相比，在PD患者的CSF中，PC的含量顯著增加；在PD患者的腦額葉皮質(zhì)中，PC的含量顯著下降；在PD患者的視覺皮質(zhì)中，PC的種類減少；在PD患者的腦黑質(zhì)中，PC 和PE的含量下降^［13-14］。α-突觸核蛋白（ Alpha synuclein，α-Syn）位于突觸前末梢，是PD特征性包涵體——路易小體的主要成分，在PD皮質(zhì)神經(jīng)元中表達(dá)增加。過表達(dá)α-Syn的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中，PI的含量顯著下降^［14］。一項關(guān)于PD患者黑質(zhì)和殼核脂質(zhì)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析的研究表明，與對照組相比，PD患者樣本中PC、PE、PS含量顯著減少^［13］。甘油磷脂的減少，使得膜脂穩(wěn)態(tài)以及神經(jīng)元分化過程受阻，也可能導(dǎo)致α-Syn破壞脂質(zhì)雙層的保護(hù)作用削弱，從而增加PD的患病風(fēng)險。

1.2.3 鞘脂類與PD 鞘磷脂作為細(xì)胞膜的重要組成部分，在神經(jīng)系統(tǒng)中尤為常見，對于維持大腦的功能至關(guān)重要，尤其是在神經(jīng)細(xì)胞的生成和突觸的形成過程中發(fā)揮作用。在細(xì)胞膜的脂筏結(jié)構(gòu)中，鞘脂與膽固醇相互作用，共同影響跨膜蛋白的功能。此外，突觸膜中的鞘脂與神經(jīng)遞質(zhì)受體相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)這些受體的活性。鞘脂包括鞘磷脂（Sphingomyelin， SM）、神經(jīng)節(jié)苷脂類、腦苷脂類和硫脂類，它們都來源于神經(jīng)酰胺（N-乙酰鞘脂）^［15-16］。 在人腦黑質(zhì)和人類前扣帶回皮層中，與健康組相比，PD患者的SM含量顯著降低；而在人腦視覺皮層中，PD患者的SM含量明顯高于健康組^［14］。神經(jīng)酰胺在PD患者的CSF和人腦視覺皮層中含量顯著升高；但是在人類前扣帶回皮層中，則顯著降低^［13-14］。鞘磷脂在人類前扣帶回皮層及黑質(zhì)和殼核脂質(zhì)中含量顯著降低^［13］。同時，鞘脂在PD患者中的變化或許存在性別差異性，與正常組相比，PD男性患者神經(jīng)節(jié)苷脂腦含量降低22%，但PD女性患者中則未發(fā)現(xiàn)此異常^［17］。由此可見，雖然PD患者的鞘脂含量與健康人群相比存在差異，但這種差異在人腦的不同區(qū)域表現(xiàn)出不同的趨勢，目前對于這些差異的生物學(xué)機(jī)制，科學(xué)界尚未形成共識。

1.3 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因、酶與PD

PD患者的脂質(zhì)代謝改變與脂質(zhì)代謝相關(guān)酶的基因突變有關(guān)，這些突變顯著增加了PD的風(fēng)險，與PD相關(guān)的突變基因包括常染色體顯性基因（α-Syn、LRRK2、VPS35、EIF4G1等）以及隱性遺傳突變（PARK2、PINK1、DJ-1、SynJ1和PLA2G6等）^［18］。值得注意的是，大多數(shù)PD患者（約56%）表現(xiàn)出至少一種基因突變，21%的人有兩種或兩種以上^［19］。同時，脂質(zhì)的功能調(diào)控與機(jī)體內(nèi)酶的調(diào)控密不可分，酶活性的改變直接或間接影響脂質(zhì)水平的調(diào)節(jié)，同時PD相關(guān)突變基因也通過增強(qiáng)或抑制通路上相關(guān)酶的活性而導(dǎo)致PD發(fā)病。

葡糖腦苷脂酶（Glucocerebrosidase，GCase），是一種參與鞘脂代謝的溶酶體酶，催化的化學(xué)反應(yīng)為水解D-葡糖-N-?；拾贝?，生成D-葡萄糖和N-酰基鞘氨醇。PD患者的黑質(zhì)和海馬體中GCase活性降低^［13］。在散發(fā)性PD患者的大腦中，GCase的活性減弱或表達(dá)水平降低；在細(xì)胞或動物模型中，缺失GCase會導(dǎo)致溶酶體功能異常，特別是自噬溶酶體通路的障礙，進(jìn)而導(dǎo)致α-Syn的堆積^［20］。錯誤折疊的GCase與α-Syn相互作用，誘導(dǎo)α-Syn積累和聚集^［13］。其編碼基因GBA的變異是PD發(fā)展中最關(guān)鍵的遺傳風(fēng)險因素之一，占所有PD病例的5%～15%^{［18，20］}。輕度GBA突變攜帶者（N370S）患PD的風(fēng)險增加3倍，較嚴(yán)重的GBA突變攜帶者（L444P或84GG）患PD的風(fēng)險增加15倍^［18］。在與PD相關(guān)的不同基因中，GBA明顯且直接地與脂質(zhì)代謝有關(guān)。重要的是，沒有GBA突變的PD患者CNS 的GCase活性水平也較低，進(jìn)一步證實(shí)了GBA基因在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用^［21］。由于葡萄糖腦苷脂酶1（Glucocerebrosidase 1，GBA1）缺乏可促進(jìn)α-Syn的聚集，并引起包括神經(jīng)節(jié)苷脂在內(nèi)的神經(jīng)鞘糖脂代謝異常，因此有推測認(rèn)為GBA1的缺乏可能影響α-Syn四聚體的形成^［20］。

富含亮氨酸重復(fù)激酶2（Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2），催化的化學(xué)反應(yīng)是將磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到其他蛋白的特定氨基酸殘基上，如絲氨酸/蘇氨酸殘基，從而調(diào)節(jié)這些蛋白的活性， 其基因突變常見于散發(fā)性和家族性PD。使用靶向脂質(zhì)組學(xué)方法， 與野生型小鼠相比，LRRK2 基因敲除小鼠鞘脂的神經(jīng)酰胺含量明顯更高 ^［22］。包括PD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病中常見神經(jīng)酰胺水平升高^［18］。LRRK2活性的升高促進(jìn)了PD發(fā)病，提示LRRK2抑制劑在PD治療中具有潛在用途^［23］。

PLA2G6基因編碼的蛋白質(zhì)是非鈣依賴性磷脂酶，水解細(xì)胞膜中的磷脂，特別是PC，釋放出脂肪酸和溶血腦磷脂。對來自兩個不相關(guān)家族的3例成人發(fā)病性肌亢-PD患者的突變分析，首次發(fā)現(xiàn)PLA2G6與PD相關(guān)，即使在磁共振成像上沒有鐵沉積，PLA2G6突變也可能與成人發(fā)病的肌張力障礙-PD有關(guān)^［18］。PLA2G6純合突變的PD患者表現(xiàn)為年輕發(fā)病、進(jìn)行性認(rèn)知能力下降和肌張力障礙^［18］。 PLA2G6的缺失會導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)過氧化升高和線粒體功能障礙，從而導(dǎo)致PD^［24］。

根據(jù)常染色體顯性PD患者的流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究，高達(dá)10%的患者出現(xiàn)ATXN2基因CAG 三堿基的重復(fù)擴(kuò)增異常。ATXN2基因編碼的蛋白質(zhì)為Ataxin-2，然而其具體催化化學(xué)反應(yīng)尚未明確。在全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，人類ATXN2基因位點(diǎn)變異與肥胖、1型糖尿病和高血壓有關(guān)。同時，關(guān)于小鼠的研究表明，ATXN2基因敲除可導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和血脂異常，由于ATXN2基因的CAG 三堿基（編碼谷氨酰胺）重復(fù)序列異常擴(kuò)增導(dǎo)致Ataxin-2蛋白聚谷氨酰胺鏈過長，引發(fā)其過度活躍，導(dǎo)致特定神經(jīng)元群體的細(xì)胞萎縮，而ATXN2的多基因擴(kuò)增導(dǎo)致蛋白質(zhì)不溶性和聚集形成，在整個神經(jīng)系統(tǒng)中具有潛在的毒性^［25］。Ataxin-2可影響神經(jīng)酰胺-鞘磷脂代謝，可能進(jìn)而導(dǎo)致PD的發(fā)生^［13］。

PD患者大腦中鞘磷脂酶的活性上升，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺含量的增加，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡；另外，通過抑制調(diào)控鞘磷脂平衡的鞘氨醇激酶，可以促進(jìn)α-Syn的分泌及其在細(xì)胞間的傳播^［26］。

由SMPD1編碼的酸性鞘磷脂酶可將鞘磷脂水解成神經(jīng)酰胺和PC，該酶活性的降低與較早發(fā)病PD患者的SMPD1變異相關(guān)^［27］。

PD患者的CSF和血液中，β-半乳糖苷酶和組織蛋白酶E的活性增高，而β-己糖苷酶的活性降低^［28-29］。在由 PRKN 基因突變引起的PD衍生的成纖維細(xì)胞或來自 GBA 基因上的 N370S 突變引起的PD的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元中，組織蛋白酶D的活性增加^［13］。

2 脂類物質(zhì)代謝產(chǎn)物異常導(dǎo)致的PD病理損傷

脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的進(jìn)展揭示了脂肪酸代謝的復(fù)雜性和脂肪酸脂質(zhì)組在CNS疾病中的作用。雖然還沒有明確結(jié)論，但目前一致認(rèn)為PD的主要原因是氧化應(yīng)激、炎癥、溶酶體破壞、線粒體損傷和蛋白質(zhì)異常聚集等。在生理和病理活動中，脂類水平的變化會影響膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的形成、完整性和功能。

2.1 氧化應(yīng)激與神經(jīng)炎癥誘發(fā)PD

給予嚙齒類動物富含脂肪的飲食，可導(dǎo)致其大腦黑質(zhì)區(qū)的熱休克蛋白表達(dá)下調(diào)，并激活核因子κB抑制因子Α蛋白，從而增加氧化應(yīng)激的發(fā)生^［30］。高脂飲食可加劇嚙齒類PD動物模型中由毒素引起的紋狀體多巴胺和皮層5-羥色胺的缺失。此外，高脂飲食還增強(qiáng)了PD模型中嚙齒類動物α-Syn的免疫反應(yīng)性，并降低黑質(zhì)紋狀體區(qū)域酪氨酸羥化酶的免疫反應(yīng)性^［30-31］。大腦中過量的膽固醇會導(dǎo)致活性氧和脂質(zhì)過氧化標(biāo)志物（如丙二醛）的生成增多，以及線粒體復(fù)合物Ⅰ的功能受損。此外，膽固醇過多還可能消耗掉抗氧化分子（例如還原型谷胱甘肽）和多種抗氧化酶，包括谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶，從而進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激的程度^［30］。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的增加在PD的黑質(zhì)中也很明顯^［32］。當(dāng)自由基等氧化劑與含有碳-碳雙鍵的脂肪酸，特別是多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid，PUFAs）相互作用時，脂質(zhì)過氧化過程就會發(fā)生。這種相互作用涉及氫與碳和氧的分離，并導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化自由基和氫過氧化物的形成。寡聚體α‐Syn可誘導(dǎo)反應(yīng)活性氧的產(chǎn)生和脂質(zhì)膜內(nèi)PUFAs殘基的過氧化。α-Syn誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物隨之增加，這種增加的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物也是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的一個因素^［32］。

2.2 溶酶體的破壞導(dǎo)致PD

溶酶體是大分子降解的中心，在代謝和調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都涉及溶酶體成分。越來越多的證據(jù)表明，溶酶體功能障礙在PD的病理生理學(xué)中占據(jù)核心地位。因此，溶酶體基因突變導(dǎo)致的溶酶體功能障礙可能會增加α-Syn在大腦中的積聚，從而導(dǎo)致早發(fā)性腦損傷。脂質(zhì)參與的溶酶體破壞導(dǎo)致了 PD 的發(fā)生。膽固醇水平的上升可干擾晚期內(nèi)含體向溶酶體轉(zhuǎn)化的正常成熟過程，而溶酶體功能的下降又可導(dǎo)致α-Syn的清除受阻及其積累增多^［33］。上文述及編碼GCase的GBA基因突變可導(dǎo)致溶酶體貯存病，促進(jìn)α-Syn的聚集。PD患者黑質(zhì)中一些溶酶體標(biāo)志物減少，溶酶體數(shù)量也減少^［34］。PD的早期階段，可觀察到α-Syn聚集區(qū)域中溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Lysosome-associated membrane protein 2，LAMP2）和GCase的選擇性減少，表明溶酶體功能發(fā)生改變，包括伴侶介導(dǎo)的自噬途徑改變^［35］。一些家族性PD相關(guān)基因與內(nèi)溶酶體和自噬途徑密切相關(guān)^［36］。不同的神經(jīng)元群體可能對溶酶體功能障礙敏感性不一。因此，在PD患者的黑質(zhì)和尾狀核中觀察到GCase活性的選擇性喪失，但在額葉皮質(zhì)、海馬、小腦或殼核中未觀察到^［37］。

2.3 膜脂筏功能的干擾與PD

膜脂筏（Membrane lipid raft，MLR）是細(xì)胞膜上富含膽固醇和鞘脂的微結(jié)構(gòu)域，提供一個高度飽和和黏性的物理化學(xué)微環(huán)境，以促進(jìn)蛋白質(zhì)-脂質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用。因此，促進(jìn)生存和生長的神經(jīng)元信號通路依賴于MLR內(nèi)脂質(zhì)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)作用，以至于大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病都與這些微結(jié)構(gòu)域的特性改變有關(guān)。PD中α-Syn與MLR特異性相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)是α-Syn正常突觸定位所必需的^［38］。與PD相關(guān)的Parkin蛋白（一種E3泛素蛋白連接酶，可促進(jìn)靶蛋白的蛋白酶體降解）的A30P突變破壞了α-Syn與MLR的相互作用，促進(jìn)了PD發(fā)病^［39］。膽固醇能夠影響細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)的分布，包括離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體等，這些蛋白質(zhì)并不均勻地分布在細(xì)胞膜上，而是集中在MLR中^［33］。家族性PD連鎖蛋白（如α-Syn、LRRK2、Parkin 和DJ-1）也與MLR有著很高的相關(guān)性^［33］。隨著疾病的進(jìn)展，變化的脂質(zhì)基質(zhì)成分可能會改變MLR的物理化學(xué)特性，從而影響其正常功能。這種變化可能導(dǎo)致突觸前小泡融合的減少和神經(jīng)遞質(zhì)釋放的中斷，最終可能引發(fā)多種類型的神經(jīng)退行性變^［40］。

2.4 線粒體功能障礙與PD

通過線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生能量和線粒體自噬是PD中受影響的兩個重要過程。心磷脂（Cardiolipin，CL）是線粒體膜的主要成分。外源性CL能夠促進(jìn)線粒體外膜α-Syn的再折疊。CL介導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)α-Syn與線粒體膜物理結(jié)合并破壞其完整性可能是線粒體自噬的一個重要病理機(jī)制，線粒體功能受損最終導(dǎo)致細(xì)胞生物能量危機(jī)和凋亡死亡^［41］。在過度表達(dá)α-Syn的小鼠中，線粒體功能障礙優(yōu)先發(fā)生在黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元中，比14月齡紋狀體多巴胺丟失早幾個月，這可能導(dǎo)致更高水平的氧化應(yīng)激，破壞這些神經(jīng)元的抗氧化防御，導(dǎo)致它們在PD中的易感性增加^［42］。家族性PD的隱性形式（如PINK1基因、PRKN基因和PARK7基因）與疾病的早期發(fā)病有關(guān)，相關(guān)基因參與線粒體質(zhì)量控制。在PD患者的黑質(zhì)區(qū)域，線粒體復(fù)合體Ⅰ缺失，線粒體電子傳遞鏈的功能出現(xiàn)障礙^［43］。輔酶Q10作為線粒體呼吸鏈中復(fù)合體Ⅰ和Ⅱ的關(guān)鍵電子載體，其生物合成過程與血清膽固醇的合成過程一致。在血漿中，輔酶Q10主要與脂蛋白結(jié)合，尤其是LDL-C。在PD小鼠模型中，輔酶Q10有助于降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕線粒體復(fù)合體Ⅰ的功能障礙，進(jìn)而對抗PD發(fā)病，這包括黑質(zhì)致密部α-Syn包涵體的形成、酪氨酸羥化酶神經(jīng)元的損失以及多巴胺的耗竭^［33］。因此可以推測，高膽固醇水平可能通過增強(qiáng)輔酶Q10的保護(hù)作用，對降低PD的發(fā)病風(fēng)險具有潛在的積極影響^［44］。

3 基于脂類代謝的治療前景

飲食療法可以多攝入短鏈脂肪酸、單不飽和長鏈脂肪酸、ω3 PUFAs、類黃酮和由PUFAs衍生的生物活性脂質(zhì)，可以緩解神經(jīng)炎癥，防止神經(jīng)退行性變，甚至刺激CNS修復(fù)。因此，在飲食中補(bǔ)充這些脂肪酸可以降低CNS疾病的嚴(yán)重程度。相反，考慮到它們的炎癥和神經(jīng)毒性，應(yīng)避免過量攝入中鏈脂肪酸、飽和長鏈脂肪酸和超長鏈脂肪酸^［32］。 研究表明，PD患者聯(lián)合補(bǔ)充魚油中的ω3 PUFAs與維生素E可減輕抑郁癥狀，但不會影響殘疾水平；而將亞麻籽油中的ω3 PUFAs和維生素E聯(lián)合使用可以降低PD患者的殘疾水平^［32］。

其他基于脂質(zhì)代謝的治療方案還包括類花生酸，由ω3 PUFAs制成的生物活性化學(xué)信使，對缺氧或葡萄糖剝奪或受體介導(dǎo)的興奮性毒性的神經(jīng)元培養(yǎng)物具有保護(hù)作用，并且在實(shí)驗(yàn)性缺血性卒中模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用^［34］。提示它們在PD治療的潛在價值。PD患者的膽固醇代謝后產(chǎn)生的衍生物27-羥基膽固醇在血漿和CSF中的濃度顯著增加，有潛力成為PD的生物標(biāo)志物，并可能成為治療的新目標(biāo)^［45］。中性脂質(zhì)脂肪酶，可以降解脂質(zhì)產(chǎn)生不飽和脂肪酸，是細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的主要來源之一，不飽和脂肪酸的累積可以促進(jìn)α-Syn聚集，引起PD，因此中性脂質(zhì)脂肪酶也可作為潛在的治療靶點(diǎn)^［46］。

在PD/LBD的脂質(zhì)變化中確定了一種新的脂肪酸相關(guān)靶點(diǎn)，即硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl-CoA desaturase，SCD），抑制該酶可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞和PD小鼠模型中的許多PD相關(guān)表型^［46］。SCD抑制劑現(xiàn)已進(jìn)入PD治療的人體臨床試驗(yàn)階段。雖然脂肪酸去飽和的抑制劑在抑制神經(jīng)炎癥方面具有很大的治療前景，但它們也會降低神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化和完整性，通過使用脂質(zhì)體或納米顆粒，可以專門針對免疫細(xì)胞，從而繞過這些抑制劑的神經(jīng)毒性^［41］。

目前，PD的治療主要依靠增加CNS多巴胺水平或刺激多巴胺受體來緩解運(yùn)動癥狀。為了恢復(fù)能量傳遞，外源性負(fù)載多巴胺的聚合物納米顆粒已被用于治療PD的常見癥狀^［47］。脂質(zhì)納米顆粒具有多種優(yōu)勢，其生物利用度、無毒特性、與藥物結(jié)合的能力和靶向性使得脂質(zhì)納米系統(tǒng)成為抗PD治療中治療性化合物的精確遞送^［48］。這些治療性化合物包括羅匹尼羅、阿波啡、溴隱亭、蝦青素、白藜蘆醇、多巴胺、單油酸甘油、左旋多巴、N- 3，4-二（戊酰氧基）-多巴胺和成纖維細(xì)胞生長因子，它們在治療早期PD方面具有顯著的潛力^［47］。

4 小結(jié)

盡管PD的成因和病理機(jī)制極為復(fù)雜，但脂質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、基因變異以及參與代謝過程的酶類在PD的發(fā)病和發(fā)展中發(fā)揮了一定程度的作用。然而，這些因素作用于PD的具體分子機(jī)制，仍需通過廣泛的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證和闡明。 通過飲食以及糾正脂代謝紊亂可以延緩PD的發(fā)生發(fā)展，調(diào)控脂質(zhì)代謝的酶和基因可作為潛在的治療靶點(diǎn)。

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