［摘 要］口腔微生物失調(diào)是口腔感染性疾病的初始因素，但牙周組織的破壞程度由微生物與宿主免疫反應(yīng)之間的相互作用決定。細(xì)胞焦亡作為重要的天然免疫反應(yīng)，在口腔感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制，不同口腔微生物引起焦亡的通路及組織破壞的病理生理機(jī)制作一綜述，為防治口腔感染性疾病提供新思路。

［關(guān)鍵詞］細(xì)胞焦亡；口腔感染性疾??；牙周炎

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.06.017

The Role of Pyroptosis in Oral Infectious Diseases： Current Research Progress

Yang Qijing，Zhang Hongpu，Yue Liang，Li Chunyan

Department of Prosthodontics， School and Hospital of Stomatology， Jilin University，

Changchun 130021^**Corresponding author： Li Chunyan，email： cyli@jlu.edu.cn "［Abstract］ In oral infectious diseases， the imbalance of oral microorganisms is considered a primary factor， however， the extent of periodontal tissue destruction is determined by the interaction between microbiota and the host immune response. Pyroptosis， a crucial innate immune response， plays a significant role in the onset and progression of oral infectious diseases. This paper reviews the molecular mechanisms of pyroptosis， the pyroptosis pathways triggered by various oral microorganisms， and the pathophysiological mechanisms of tissue destruction. The aim is to offer novel insights for the prevention and treatment of oral infectious diseases.

［Key words］ Pyroptosis；Oral infectious diseases；Periodontitis

程序性細(xì)胞死亡是指為了保持細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)定而自主控制的細(xì)胞死亡，涉及一系列基因和蛋白的表達(dá)和調(diào)控^［1］。細(xì)胞焦亡是一種新發(fā)現(xiàn)的特殊的程序性細(xì)胞死亡，主要由消皮素家族蛋白（Gasdermin，GSDM）調(diào)控，其特征表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、膜孔形成和細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，包括白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18， IL-18）和IL-1β，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)^［2］。細(xì)胞焦亡具有雙重作用，適當(dāng)?shù)慕雇鲇兄谘泳徃腥具M(jìn)程，但過(guò)度的細(xì)胞焦亡和通過(guò)膜孔釋放的炎癥因子可能導(dǎo)致難以修復(fù)的組織損傷，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和免疫失衡。

口腔內(nèi)存在多種微生物，包括細(xì)菌、真菌和病毒，這些微生物在口腔疾病中發(fā)揮免疫刺激作用?？谇桓腥拘约膊≈饕晌⑸锶郝涫Ш庖?，例如牙周炎、根尖周炎、口腔黏膜疾病和種植體周圍炎等^［3］。微生物引起的細(xì)胞焦亡可能引發(fā)過(guò)度的炎癥和免疫反應(yīng)，加重口腔感染。因此，在口腔感染性疾病的發(fā)生及發(fā)展中，細(xì)胞焦亡扮演著重要角色。本文就細(xì)胞焦亡的分子調(diào)控機(jī)制及其在口腔感染性疾病中的作用進(jìn)行綜述，以期為口腔感染性疾病的治療提供新方向。

1 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

GSDM是細(xì)胞焦亡的重要執(zhí)行蛋白，目前已知的焦亡機(jī)制主要分為由消皮素D（Gasdermin-D， GSDMD）、消皮素E（Gasdermin-E， GSDME）和其他GSDM家族蛋白介導(dǎo)的途徑，同時(shí)也與含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase， Caspase）的調(diào)節(jié)有關(guān)。

1.1 GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡

1.1.1 GSDMD 介導(dǎo)的經(jīng)典途徑 依賴 Caspase-1的 GSDMD 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡稱為經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡，這是最早被發(fā)現(xiàn)的焦亡途徑^［4］。模式識(shí)別受體（Pattern recognition receptor，PRR）識(shí)別內(nèi)源性和外源性的信號(hào)分子，激發(fā)炎癥小體的組裝。目前，與經(jīng)典途徑細(xì)胞焦亡相關(guān)的炎癥小體有核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列的受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域的蛋白3 （Nucleotide-binding oligomeric domain leucine-rich repeat-containing receptors family pyrin domain-containing protein 3， NLRP3）、黑素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma 2， AIM2）和膿素等^［5］。在經(jīng)典焦亡途徑中，PRR能直接或間接地通過(guò)含有凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（Apoptosis associated speck like protein containing caspase recruitment domain， ASC）募集Caspase-1前體。隨后，Caspase-1前體被水解形成活化的Caspase-1^［6］。一方面，Caspase-1裂解GSDMD形成GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域（GSDMD amino termina，GSDMD-NT），靶向細(xì)胞膜并形成膜孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡；另一方面， IL-18和IL-1β前體被 Caspase-1切割形成成熟的IL-18和IL-1β，隨后通過(guò)膜孔分泌至細(xì)胞外，啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)^［7］。

1.1.2 GSDMD 介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑 在非經(jīng)典途徑中，Caspase-4/5或小鼠同源的Caspase-11能直接識(shí)別并與細(xì)胞內(nèi)的脂多糖（Lipopolysaccharide， LPS）結(jié)合^［8］?；罨腃aspase-4/5/11可直接與GSDMD作用，形成 GSDMD-NT，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡^［9］。此外，活化的Caspase-4/5/11還可激活鉀離子通道 Pannexin-1，使鉀離子外流并釋放ATP，觸發(fā)P₂X₇受體開放，進(jìn)而引起鈣離子內(nèi)流并觸發(fā)NLRP3炎癥小體激活，最終激活 NLRP3/Caspase-1/GSDMD的經(jīng)典焦亡途徑^［10］。

1.2 GSDME 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡

GSDME是一種將凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡的關(guān)鍵蛋白，能被Caspase-3切割并特異性激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡^［11］。化療藥物和鐵激活的高水平活性氧能夠通過(guò)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因拮抗因子/殺手（B-cell lymphoma-2 antagonist/killer，BAK）/B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X-protein，BAX）-Caspase-3-GSDME 信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡^［12］。細(xì)胞應(yīng)激后，線粒體外膜通透性增加，細(xì)胞色素c被釋放至細(xì)胞質(zhì)中，從而激活Caspase-9，進(jìn)而切割Caspase-3，啟動(dòng) Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。GSDME 被活化的Caspase-3切割，棕櫚?；纬?GSDME- NT，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。最新的研究表明，顆粒酶B（Granzyme B， GzmB）能直接切割GSDME，說(shuō)明GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可以不依賴于活化的Caspase-3^［13］。

1.3 其他途徑的細(xì)胞焦亡

GSDM-A/B/C/D/E均具有膜穿孔活性，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。GSDMA可作為鏈球菌熱原外毒素B（Streptococcal pyrogenic exotoxin B，SpeB）的感受器和底物，在感染過(guò)程中被特異性裂解，形成GSDMA-NT，破壞酸性脂質(zhì)膜，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡^［14］。GSDMB主要表達(dá)于氣道和胃腸道上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和不同的腫瘤細(xì)胞，包括宮頸癌、乳腺癌和肝癌等^［15］。自然殺傷細(xì)胞或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放的顆粒酶A（Granzyme A，GzmA）可在第244位的賴氨酸處切割GSDMB^［16］。GSDMB的表達(dá)可被多種干擾素（Interferon， IFN）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α， TNF-α）上調(diào)，其中IFN-γ能廣泛地上調(diào)多種細(xì)胞的GSDMB表達(dá)，增加靶細(xì)胞被殺傷的敏感性。在腫瘤微環(huán)境的缺氧條件下，信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活蛋白3與程序性死亡受體配體1相互作用，增強(qiáng)GSDMC的表達(dá)。同時(shí)，在 TNF-α刺激下，Caspase-8特異性地切割GSDMC，引起細(xì)胞焦亡^［17］。此外，GSDMC也可被Caspase-6裂解，但細(xì)胞焦亡是否發(fā)生在活性氧和 DNA 損傷等Caspase-6活化的微環(huán)境中仍需要進(jìn)一步研究。

2 細(xì)胞焦亡與口腔感染性疾病

口腔是一個(gè)多種微生物共存的復(fù)雜生態(tài)環(huán)境，口腔微生物的穩(wěn)態(tài)影響口腔健康。一旦口腔微生物失衡，致病菌可引起多種口腔感染性疾病，例如牙周炎、牙髓炎、根尖周感染以及口腔黏膜病等?？谇恢虏【T導(dǎo)的細(xì)胞焦亡引發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及過(guò)度免疫，可加速炎癥進(jìn)展。

2.1 細(xì)胞焦亡與牙周炎

牙周炎是一種慢性感染性疾病，由牙菌斑和多種因素相互作用引起。牙菌斑是牙周炎的啟動(dòng)因子，與宿主細(xì)胞相互作用并釋放炎癥介質(zhì)。牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）和齒垢密螺旋體（Treponema denticola， T. denticola）常見于牙周病患者的齦下微生物群，其中，牙齦卟啉單胞菌是牙周病的主要致病菌。

在牙齦卟啉單胞菌及代謝產(chǎn)物的刺激下，牙周組織中的免疫細(xì)胞、牙齦成纖維細(xì)胞和牙齦上皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞均可通過(guò)不同途徑發(fā)生細(xì)胞焦亡，從而導(dǎo)致上皮屏障破壞，炎癥浸潤(rùn)和骨流失，加劇牙周炎。大量研究證實(shí)，牙齦卟啉單胞菌及其外膜囊泡（Outer membrane vesicles， OMVs）可通過(guò) NLRP3或AIM2等炎癥小體在巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞中激活Caspase-1，促進(jìn)具有成孔活性的GSDMD-NT 形成，導(dǎo)致焦亡和細(xì)胞內(nèi)容物釋放^［18］。此外，牙齦卟啉單胞菌也可誘導(dǎo)牙周基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生焦亡。在牙齦成纖維細(xì)胞中，牙齦卟啉單胞菌可激活NLRP6炎癥小體并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，釋放IL-1β和IL-18^［19］。牙齦卟啉單胞菌的LPS 可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體和Caspase-1活化，并引起IL-1β釋放，導(dǎo)致牙周膜成纖維細(xì)胞遷移障礙。然而，牙周膜成纖維細(xì)胞炎癥因子的釋放是否伴有細(xì)胞焦亡尚不清楚。此外，牙齦卟啉單胞菌還可誘導(dǎo)牙周膜干細(xì)胞發(fā)生Caspase-4依賴的細(xì)胞焦亡，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，加速骨質(zhì)流失^［20］。

齒垢密螺旋體是一種革蘭陰性厭氧菌，在成熟牙菌斑中占比較高。在巨噬細(xì)胞中，齒垢密螺旋體的表面蛋白Td92與細(xì)胞膜整合素α5β1直接作用，引起ATP釋放和鉀離子外流，激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌，最終加劇牙周炎癥^［21］。此外，Td92還可通過(guò)活化的組織蛋白酶G激活Caspase-4并誘導(dǎo)人牙周成纖維細(xì)胞發(fā)生GSDMD介導(dǎo)的焦亡^［22］。

2.2 細(xì)胞焦亡與根尖周炎

牙髓腔原本是一個(gè)封閉的無(wú)菌環(huán)境，但在醫(yī)源性或病理性因素的刺激下，微生物進(jìn)入開放的牙髓腔導(dǎo)致牙髓感染。一旦感染的牙髓未得到及時(shí)治療，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)散至根尖周組織，進(jìn)而引起根尖周組織發(fā)生病理改變，導(dǎo)致根尖周炎。根據(jù)根尖周炎與治療的關(guān)系可分為原發(fā)性和繼發(fā)性根尖周炎。具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum， F.nucleatum）在原發(fā)感染的根管中占主導(dǎo)地位，而持續(xù)性或繼發(fā)性的根內(nèi)感染與糞腸球菌（Enterococcus faecalis， E.faecalis）相關(guān)。

具核梭桿菌是一種革蘭陰性專性厭氧菌，廣泛存在于感染的根管和其他口腔感染性疾病中。當(dāng)牙齦上皮細(xì)胞識(shí)別到具核梭桿菌后，Caspase-1被激活，導(dǎo)致IL-1β分泌，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)^［23］。具核梭桿菌還可在巨噬細(xì)胞中引起NLRP3炎癥小體活化和 IL-1β 的分泌。被具核梭桿菌感染的巨噬細(xì)胞的核苷結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體4（Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor 4，NLRC4）炎癥小體及其下游的 Caspase-1/GSDMD 通路被激活，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，并伴隨 IL-1β 的表達(dá)和釋放^［24］。此外，當(dāng)巨噬細(xì)胞與具核梭桿菌共培養(yǎng)時(shí)，Z-DNA結(jié)合蛋白1（Z-DNA binding protein 1， ZBP1）活化并使 Caspase-3 表達(dá)增加，引發(fā)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡^［25］。具核梭桿菌誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞死亡不僅局限于細(xì)胞焦亡，還包括凋亡和壞死性凋亡。

糞腸球菌是治療失敗的牙髓腔內(nèi)最常檢出的細(xì)菌之一，其定植于深部的牙本質(zhì)小管中。通過(guò)激活Caspase-1和NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，這一過(guò)程涉及P₂X₇受體的開放和鉀離子外流。糞腸球菌在根管內(nèi)能夠長(zhǎng)期存活，因此，除引起細(xì)胞焦亡和炎癥外，是否影響成骨細(xì)胞也備受關(guān)注。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，糞腸球菌顯著抑制成骨細(xì)胞增殖并通過(guò)NLRP3/Caspase-1途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞焦亡^［26］。然而，何種GSDM參與成骨細(xì)胞焦亡仍不清楚。因此，糞腸球菌不利于根尖周圍組織的愈合與重建，而調(diào)控類腸球菌誘導(dǎo)的焦亡有望解決持續(xù)性根尖周炎。

2.3 細(xì)胞焦亡與口腔黏膜病

口腔菌群與黏膜免疫屏障之間的失衡和交互作用導(dǎo)致口腔黏膜病的發(fā)生?？谇火つじ腥拘约膊“▎渭儼捳睢畎捳?、手足口病、口腔念珠菌病、口腔結(jié)核和口腔炎等。這些口腔黏膜感染性疾病與特定的口腔微生物有關(guān)，如白色念珠菌、皰疹病毒和結(jié)核分枝桿菌。這些口腔黏膜菌群的紊亂不僅會(huì)影響免疫細(xì)胞的功能，還會(huì)損害黏膜上皮的完整性和屏障功能。

皰疹病毒是DNA病毒的一個(gè)大家族，與口腔黏膜疾病相關(guān)的主要包括α皰疹病毒中的單純皰疹病毒1型（Herpes simplex virus-1，HSV-1）和水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-zoster virus， VZV）。HSV-1或VZV感染后，口腔黏膜和口周皮膚出現(xiàn)成簇水皰伴疼痛，導(dǎo)致黏膜和皮膚損傷。在巨噬細(xì)胞中，HSV-1首先激活A(yù)IM2，隨后驅(qū)動(dòng)Caspase-1活化，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡及IL-18和IL-1β釋放^［27］。此外，VZV可能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，抑制細(xì)胞焦亡可緩解帶狀皰疹癥狀^［28］。實(shí)際上，上皮細(xì)胞是病毒更常見的宿主，然而，關(guān)于皰疹病毒是否能引起上皮細(xì)胞焦亡的研究尚未見報(bào)道。

白色念珠菌是一種機(jī)會(huì)致病性真菌，是口腔念珠菌病中最具代表性的微生物。白色念珠菌在巨噬細(xì)胞中能激活多種炎癥小體，如NLRP3和NLRC4，導(dǎo)致IL-18和IL-1β的分泌。白色念珠菌誘導(dǎo)GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡有助于白色念珠菌從巨噬細(xì)胞中逃逸，引發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)。因此，GSDMD 可能是口腔念珠菌病潛在的治療靶點(diǎn)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在白色念珠菌感染的早期階段，NLRP3炎癥小體活化觸發(fā)Caspase-1依賴性的細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞膜完整性的喪失和炎癥因子的釋放^［29］。在進(jìn)一步的研究中Z-DNA和ZBP1被鑒定為白色念珠菌感染的頂端感受器。在ZBP1缺陷的巨噬細(xì)胞中，Caspase-1的活化和GSDMD的裂解減少，細(xì)胞焦亡受到抑制^［30］。輔助性17型T細(xì)胞識(shí)別白色念珠菌后，NLRP3、Caspase-8和Caspase-3被級(jí)聯(lián)激活，觸發(fā)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致IL-1α釋放。因此，白色念珠菌誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的機(jī)制并不只局限于GSDMD，而深入的機(jī)制研究將有利于確定口腔念珠菌病的治療靶點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

口腔感染性疾病涉及復(fù)雜的微生物環(huán)境及宿主免疫，而細(xì)胞焦亡在口腔感染性疾病中發(fā)揮重要作用。多種口腔微生物可誘導(dǎo)不同的組織細(xì)胞發(fā)生GSDMD或GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。然而，對(duì)于口腔感染性疾病中細(xì)胞焦亡的研究仍然有限，是否存在其他細(xì)胞程序性死亡的串?dāng)_有待確認(rèn)，此外，GSDM在口腔組織中表達(dá)的廣譜研究也相對(duì)缺乏。因此，未來(lái)仍需對(duì)細(xì)胞焦亡機(jī)制進(jìn)行深入研究，可能為口腔感染性疾病的治療和新藥的開發(fā)提供新靶點(diǎn)和優(yōu)化策略。

參考文獻(xiàn)

［1］ Lockshin R A. Programmed cell death 50 （and beyond）［J］. Cell Death Differ， 2016，23（1）：10-17.

［2］ 胡欣欣， 郭兆安. 細(xì)胞焦亡在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2023，44 （5）：617-620.

Hu X X， Guo Z A. Research progress of pyroptosis in diabetes nephropathy pathogenesis and development［J］.Int J Geriatr，2023，44 （5）：617-620.

［3］ Lamont R J， Koo H， Hajishengallis G. The oral microbiota： dynamic communities and host interactions［J］. Nat Rev Microbiol， 2018，16 （12）：745-759.

［4］ Xia X， Wang X， Cheng Z， et al. The role of pyroptosis in cancer： pro-cancer or pro-“host”？［J］. Cell Death Dis， 2019，10 （9）：650.

［5］ Martinon F， Pétrilli V， Mayor A， et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome［J］. Nature， 2006，440 （7081）：237-241.

［6］ Broz P， Dixit V M. Inflammasomes： mechanism of assembly， regulation and signalling［J］. Nat Rev Immunol， 2016，16 （7）：407-420.

［7］ Malik A， Kanneganti T D. Inflammasome activation and assembly at a glance［J］. J Cell Sci， 2017，130 （23）：3955-3963.

［8］ Deng M， Tang Y， Li W， et al. The endotoxin delivery protein HMGB1 mediates caspase-11-dependent lethality in sepsis［J］. Immunity， 2018，49 （4）：740-753.e7.

［9］ Aglietti R A， Estevez A， Gupta A， et al. GsdmD p30 elicited by caspase-11 during pyroptosis forms pores in membranes［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2016， 113（28）：7858-7863.

［10］Pelegrin P. P2X7 receptor and the NLRP3 inflammasome： partners in crime［J］. Biochem Pharmacol， 2021，187：114385.

［11］Wang Y， Gao W， Shi X， et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin［J］. Nature， 2017，547 （7661）：99-103.

［12］Bhat A A， Thapa R， Afzal O， et al. The pyroptotic role of Caspase-3/GSDME signalling pathway among various cancer： a review［J］. Int J Biol Macromol， 2023，242 （Pt 2）：124832.

［13］Zhang Z， Zhang Y， Xia S， et al. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity［J］. Nature， 2020，579 （7799）：415-420.

［14］Deng W， Bai Y， Deng F， et al. Streptococcal pyrogenic exotoxin B cleaves GSDMA and triggers pyroptosis［J］. Nature， 2022， 602（7897）：496-502.

［15］Das S， Miller M， Beppu A K， et al. GSDMB induces an asthma phenotype characterized by increased airway responsiveness and remodeling without lung inflammation［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2016， 113（46）：13132-13137.

［16］Zhou Z， He H， Wang K， et al. Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells［J］. Science， 2020，368 （6494）：eaaz7548 ［pii］.

［17］Hou J， Zhao R， Xia W， et al. PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis［J］. Nat Cell Biol， 2020，22 （10）：1264-1275.

［18］Fleetwood A J， Lee M， Singleton W， et al. Metabolic remodeling， inflammasome activation， and pyroptosis in macrophages stimulated by porphyromonas gingivalis and its outer membrane vesicles［J］. Front Cell Infect Microbiol， 2017，7：351.

［19］Liu W， Liu J， Wang W， et al. NLRP6 induces pyroptosis by activation of caspase-1 in gingival fibroblasts［J］. J Dent Res， 2018， 97（12）：1391-1398.

［20］Chen Q， Liu X， Wang D， et al. Periodontal inflammation-triggered by periodontal ligament stem cell pyroptosis exacerbates periodontitis［J］. Front Cell Dev Biol， 2021，9：663037.

［21］Jun H K， Lee S H， Lee H R， et al. Integrin α5β1 activates the NLRP3 inflammasome by direct interaction with a bacterial surface protein［J］. Immunity， 2012， 36（5）：755-768.

［22］Jun H K， Jung Y J， Ji S， et al. Caspase-4 activation by a bacterial surface protein is mediated by cathepsin G in human gingival fibroblasts［J］. Cell Death Differ， 2018，25 （2）：380-391.

［23］Bui F Q， Johnson L， Roberts J， et al. Fusobacterium nucleatum infection of gingival epithelial cells leads to NLRP3 inflammasome-dependent secretion of IL-1β and the danger signals ASC and HMGB1［J］. Cell Microbiol， 2016，18 （7）：970-981.

［24］Jiang W， Deng Z， Zhao W. NLRC4 plays a regulatory role in F. nucleatum-induced pyroptosis in macrophages［J］. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao， 2022，42 （10）：1560-1565.

［25］Liu H， Liu Y， Fan W， et al. Fusobacterium nucleatum triggers proinflammatory cell death via Z-DNA binding protein 1 in apical periodontitis［J］. Cell Commun Signal， 2022，20 （1）：196.

［26］Ran S， Chu M， Gu S， et al. Enterococcus faecalis induces apoptosis and pyroptosis of human osteoblastic MG63 cells via the NLRP3 inflammasome［J］. Int Endod J， 2019，52 （1）：44-53.

［27］Lee S， Karki R， Wang Y， et al. AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence［J］. Nature， 2021，597 （7876）：415-419.

［28］Zhu Y， Zhang S， Wu Y， et al. P2X7 receptor antagonist BBG inhibits endoplasmic reticulum stress and pyroptosis to alleviate postherpetic neuralgia［J］. Mol Cell Biochem， 2021，476 （9）：3461-3468.

［29］Kasper L， K nig A， Koenig P A， et al. The fungal peptide toxin candidalysin activates the NLRP3 inflammasome and causes cytolysis in mononuclear phagocytes［J］. Nat Commun， 2018，9 （1）：4260.

［30］Banoth B， Tuladhar S， Karki R， et al. ZBP1 promotes fungi-induced inflammasome activation and pyroptosis， apoptosis， and necroptosis （PANoptosis）［J］. J Biol Chem， 2020， 295（52）：18276-18283.（2024-03-27收稿）