摘" " 要" " 目的" " 系統(tǒng)評價超聲造影（CEUS）定量評價同種異體腎移植術后腎皮質功能的臨床價值。方法" " 計算機檢索Cochrane Library、Embase、Medline、Web of Science、中國知網、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，搜索CEUS定量評價同種異體腎移植術后腎皮質微循環(huán)的相關文獻，檢索時間均為2000年1月1日至 2023年 6月30日。由2名研究人員依據(jù)納入和排除標準篩選文獻，使用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）及診斷準確性研究質量評價量表-2（QUADAS-2）評價納入文獻質量。采用 RevMan 5.4.1、R 4.0.3軟件進行Meta分析。結果" " 最終納入11篇文獻，共計977例腎移植患者，其中腎功能障礙組340例，腎功能穩(wěn)定組637例。NOS量表評價文獻質量為6～8分。QUADAS-2評價文獻總體質量為中至高等。Meta分析顯示，與腎功能穩(wěn)定組比較，腎功能障礙組曲線下面積、峰值強度均減低，達峰時間延長，差異均有統(tǒng)計學意義［SMD=-1.01（95%可信區(qū)間：-1.38～-0.63）、-0.75（95%可信區(qū)間：-1.07～-0.43）、0.33（95%可信區(qū)間：0.02～0.63），均Plt;0.05］。結論" " CEUS可定量評價腎皮質微灌注的變化，為腎移植術后腎功能障礙的早期診斷提供參考。

關鍵詞" " 超聲檢查；造影劑；移植腎；腎皮質；微循環(huán)灌注；Meta分析

［中圖法分類號］R445.1" " " ［文獻標識碼］A

Quantitative assessment of cortical function after allogeneic kidney transplantation by contrast-enhanced ultrasound：

a systematic review and Meta-analysis

ZHANG Rong，LI Yini，TANG Bin，DAI Yan，LI Mingxing，XIA Jizhu

Department of Ultrasound Medicine，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan 646000，China

ABSTRACT" " Objective" " To systematically evaluate the clinical value of contrast-enhanced ultrasound（CEUS）in quantitative assessment of cortical function after allogeneic kidney transplantation.Methods" " Databases including Cochrane Library，Embase，Medline，Web of Science，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang and VIP were searched for relevant studies on quantitative assessment of renal cortical microcirculation after allogeneic kidney transplantation by CEUS，covering the period from January 1，2000 to June 30，2023.Two researchers independently screened literature based on inclusion and exclusion criteria，and study quality was assessed by the Newcastle Ottawa Scale（NOS） and the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2（QUADAS-2）.Meta-analysis was performed by RevMan 5.4.1 and R 4.0.3 software.Results" " A total of 11 studies involving 977 kidney transplant patients were enrolled，including renal dysfunction group（340 cases） and stable renal function group（637 cases）.The quality of the studies assessed by the NOS ranged from 6 to 8 points.The overall quality of the studies was assessed as medium to high by QUADAS-2.Meta-analysis showed that compared with the stable renal function group，the area under the curve and peak intensity in the renal dysfunction group were reduced，and the peak time was prolonged，with statistically significant differences ［SMD=-1.01（95%CI：-1.38～-0.63），-0.75（95%CI： -1.07～ -0.43），0.33（95%CI：0.02～0.63），all Plt;0.05］.Conclusion" " CEUS can quantitatively assess the changes in renal cortical microperfusion，providing a basis for early diagnosis of post-transplant renal dysfunction.

KEY WORDS" " Ultrasonography；Contrast agent；Transplanted kidney；Renal cortex；Microcirculation perfusion；Meta-analysis

同種異體腎移植術是延長慢性終末期腎病患者生存時間最有效的措施之一［1］。近年來，隨著腎移植術技術的不斷發(fā)展，免疫抑制劑方案有所改進并在臨床推廣，患者術后生存率不斷提高［2］。然而，腎移植術后急性排斥反應、慢性移植腎功能不全或移植腎帶功能死亡等并發(fā)癥仍然嚴重影響著患者遠期存活率。移植腎功能延遲恢復（delayed graft function，DGF）是指移植腎的有效容量灌注不足，無法滿足受者正常的生活，主要表現(xiàn)為移植術后少尿或者無尿，血肌酐水平升高。發(fā)生DGF的受者排斥反應和移植物丟失的風險均相應增加，而且術后半年內的死亡率也會升高［3-4］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）能實時、動態(tài)顯示臟器血流灌注情況，且通過時間-強度曲線可定量分析組織微循環(huán)灌注，是一種無創(chuàng)評價臟器微灌注情況的檢查方法［5-7］。本研究通過Meta分析探討CEUS在定量評價腎移植術后腎皮質功能的臨床價值，旨在為臨床腎移植術后腎功能障礙的早期診斷提供參考。

資料與方法

一、文獻檢索

計算機檢索Cochrane Library、Embase、Medline、Web of Science、中國知網、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索時間設置為2000年1月1日至 2023年 6月30日。搜索CEUS定量評價同種異體腎移植術后腎皮質功能的相關文獻，語種包括中、英文。將主題詞與相關自由詞組合，中文檢索主題詞包括：腎移植、超聲造影；英文檢索主題詞包括：Kidney Transplantation、 Contrast enhanced ultrasound。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的檢索要求調整檢索式。本Meta分析已在國際前瞻性系統(tǒng)評價登記冊登記（編號：CRD42023480807），并遵循系統(tǒng)評審和Meta分析的優(yōu)選報告項目（PRISMA）中的聲明［8］。

二、納入及排除標準

1.納入標準：①應用CEUS定量分析腎移植術后腎皮質功能的前瞻性或回顧性文獻；②中文或英文文獻。

2.排除標準：①腎移植術后發(fā)生腎動脈狹窄、腎周血腫、輸尿管狹窄、腎臟腫瘤等并發(fā)癥的相關文獻；②綜述、會議摘要、致編輯的信、無全文的摘要、期刊評論、動物研究、個案報道、個人交流等；③重復發(fā)表的文獻。

三、文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

1.文獻篩選：將檢索到的文獻導入 Zotero文獻管理軟件中，使用軟件自動篩選重復文獻，然后閱讀文獻標題、摘要或全文篩選符合要求的文獻。文獻的篩選均由2名研究員各自獨立完成，若結果出現(xiàn)分歧時，與第3名研究員協(xié)商決定。

2.文獻數(shù)據(jù)提取包括：①基本信息：包括納入文獻的基本信息（第一作者、發(fā)表年份、研究類型、國家、樣本量、分組情況、分組依據(jù)）、病例特征（性別、年齡）、是否進行腎組織活檢、供腎來源、CEUS檢查時間、CEUS設備及參數(shù)設置［CEUS設備、定量分析軟件、探頭頻率、機械指數(shù)、造影劑劑量、感興趣區(qū)（ROI）位置和面積、超聲圖像錄制時間］；②CEUS定量參數(shù)：到達時間（AT）、上升時間（RT）、峰值強度（PI）、達峰時間（TTP）、平均渡越時間（MTT）、曲線下面積（AUC）。

3.分組：因納入的各項文獻分組依據(jù)略有不同，為了結合數(shù)據(jù)進行定量分析，本Meta分析將患者分為腎功能障礙組和腎功能穩(wěn)定組，腎功能障礙組包括DGF和/或腎功能障礙病例，腎功能穩(wěn)定組包括腎功能正常和/或腎功能穩(wěn)定病例；同時根據(jù)造影劑劑量進行亞組分析。

4.缺失數(shù)據(jù)處理：對于符合納入標準但數(shù)據(jù)不完整，即文獻中缺少CEUS檢測到的確切病例數(shù)或參考的“金標準”的文獻，通過發(fā)送電子郵件聯(lián)系文獻的通訊作者及第一作者，如果3周后未收到回復，則排除該文獻；除此之外，還對納入的文獻進行了敘述綜合。

四、文獻質量評價

由2名研究員根據(jù)量表評估納入文獻的證據(jù)質量和偏倚風險，若意見不統(tǒng)一，則與第3名研究員協(xié)商決定。納入文獻采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）證據(jù)質量評價工具，主要從選擇（selection）、可比性（comparability）和結果（outcome）三方面對納入文獻的質量進行評估，最高得分為9分，得分越高，表示偏倚風險越低。此外，使用診斷準確性研究質量評價量表-2（QUADAS-2）對納入文獻的質量進行評價。QUADAS-2 由4個部分組成，依次為病例的選擇、待評價試驗、金標準、病例流程及進展，其內共包含條目17項，條目的評價結果分為“是”“否”“不確定”。納入文獻至少滿足5個QUADAS-2領域的文獻被認為是高質量［9］。本Meta分析文獻質量評價圖使用Rev Man 5.4.1軟件輸出。

五、統(tǒng)計學處理

應用RevMan 5.4.1統(tǒng)計軟件和R 4.0.3語言，腎功能障礙組與腎功能穩(wěn)定組比較結果以標準化均數(shù)差（SMD）表示。異質性分析采用χ2檢驗和I2檢驗，若Pgt;0.1，I2lt;50%，使用固定效應模型進行敏感性分析；I2gt;50%認為異質性較高，使用隨機效應模型進行敏感性分析；若Plt;0.1，則無法確定異質性的來源，采用描述性分析。當納入文獻的原始數(shù)據(jù)以［M（Q1，Q3）］表示，提取和錄入數(shù)據(jù)時統(tǒng)一用均數(shù)和標準差（SD）表示。根據(jù)Cochrane手冊的建議，均數(shù)近似等于中位數(shù)，SD=（Q3?Q1）/1.3。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結" 果

一、文獻檢索結果

初步檢索共獲得901篇文獻（其中包含中文259篇，英文642篇），經過篩選后最終納入11篇文獻，包含 5篇英文文獻［10-14］ 及6篇中文文獻［15-20］。

二、納入文獻的基本信息和病例特征

共納入腎移植患者977例。8篇文獻招募了來自中國的病例，其余3篇文獻［10-12］涉及來自印度、巴西和羅馬尼亞的病例。1篇文獻［10］為前瞻性研究，其余均為回顧性研究。其中涉及的病例平均年齡lt;50歲，所有文獻均描述了其分組依據(jù)及腎功能障礙的診斷標準。納入文獻的一般信息和病例特征見表1。所有納入文獻的超聲造影劑均使用聲諾維（SonoVue，意大利Bracco公司）。ROI位置選擇時均包括了腎皮質部分，但是ROI的大小不盡相同。所有文獻均未報道超聲造影劑引發(fā)的相關不良事件。納入文獻的CEUS設備及參數(shù)設置見表2。

三、文獻質量評估

NOS量表評估納入文獻質量得分6～8分。見表3。所有文獻均有可靠的CEUS結果記錄。影響結果的主要混雜因素為入組患者的年齡、性別、體質量指數(shù)、是否高血壓、既往腎透析時間、供腎來源、冷缺血時間。其中，1篇文獻［12］控制了兩組患者間的年齡、性別等混雜因素；4篇文獻［10-11，14，19］控制了供腎來源，全部來源于活體或尸體；5篇文獻［12-13，15，17-18］描述了CEUS檢查由固定的高年資醫(yī)師完成，并完成CEUS數(shù)據(jù)的分析，控制了操作者因素的影響。QUADAS-2評價文獻總體質量為中至高等，偏倚風險低且臨床適用性高。納入的所有文獻均清晰描述了病例的來源及選擇過程，其中3篇文獻［12，14，20］因進行了部分活檢具有較高的偏倚風險，1篇文獻［18］l因未描述CEUS檢查時間在流域和時間域存在很大的偏倚風險。見圖1。

四、Meta分析結果

1.分組及CEUS定量參數(shù)比較：納入的11篇文獻中，腎功能障礙組340例，腎功能穩(wěn)定組637例。與腎功能穩(wěn)定組比較，腎功能障礙組AUC、PI均減低，TTP延長，差異均有統(tǒng)計學意義［SMD=-1.01（95%可信區(qū)間：-1.38～-0.63）、-0.75（95%可信區(qū)間：-1.07～ -0.43）、0.33（95%可信區(qū)間：0.02～0.63），均Plt;0.05］；兩組AT、RT、MTT比較差異均無統(tǒng)計學意義。見圖2。

2.亞組分析：根據(jù)使用造影劑劑量的不同對CEUS參數(shù)PI進行亞組分析，結果顯示，使用大劑量造影劑（≥2.4 ml，大劑量組）的3篇文獻［13，15，18］及小劑量造影劑（lt;2.4 ml，小劑量組）的4篇文獻［14，16，19-20］中，腎功能障礙組PI均仍低于腎功能穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計學意義［SMD=-0.49（95%可信區(qū)間：-0.83～-0.14）、-0.98（95%可信區(qū)間： -1.22～-0.73），均Plt;0.05］。見圖3。

3.敏感性分析：采用分段排除法對基本特性和CEUS定量參數(shù)進行敏感性分析，排除張意珍等［19］文獻后，CEUS定量參數(shù)AUC、PI、TTP的I2值分別由61%、74%、65%降低為38%、46%、22%，表明該文獻可能是異質性的來源。排除該文獻后，與腎功能穩(wěn)定組比較，腎功能障礙組AUC、PI仍減低，TTP延長，差異均有統(tǒng)計學意義［SMD=-0.89（95%可信區(qū)間：-1.06～ -0.71）、 -0.58（95%可信區(qū)間：-0.74～-0.42）、0.21（95%可信區(qū)間：0.02～0.39），均Plt;0.05］。見圖4。

討" 論

腎組織穿刺活檢被認為是腎移植術后腎功能障礙病因診斷“金標準”，但其屬于有創(chuàng)操作，可能會加劇移植腎損傷，且腎組織穿刺活檢獲取腎組織較為局限，可能無法代表整個移植腎的病變程度。磁共振血管成像可以評估移植腎血管有無狹窄，核素腎動態(tài)顯像可以顯示分腎功能，然而這兩種檢查費用昂貴，且后者還具有電離輻射、造影劑有腎毒性等，限制了其臨床應用。因此，移植術后早期通過無創(chuàng)檢查技術評價移植腎功能十分重要。研究［21-22］表明，CEUS在診斷腎移植術后腎皮質功能方面具有較高的準確性。本研究通過Meta分析CEUS在定量評價腎移植術后腎皮質功能的臨床價值，旨在為臨床早期診斷腎移植術后腎功能障礙提供參考。

本研究通過Meta分析結合現(xiàn)有的前瞻性及回顧性研究，對腎移植術后患者的腎皮質微循環(huán)灌注變化進行分析。使用全面的檢索策略，經過篩選后納入了中至高等質量的文獻，并使用2個統(tǒng)計軟件，以確保匯總分析結果的可靠性。結果顯示，與腎功能穩(wěn)定組比較，腎功能障礙組AUC、PI均減低，TTP延長，差異均有統(tǒng)計學意義［SMD=-1.01（95%可信區(qū)間：-1.38～-0.63）、 -0.75（95%可信區(qū)間：-1.07～-0.43）、0.33（95%可信區(qū)間：0.02～0.63），均Plt;0.05］；兩組AT、RT、MTT比較差異均無統(tǒng)計學意義，表明TTP、PI、AUC較AT、RT、MTT變化更敏感，是早期診斷腎功能不全的有效指標。提示移植腎功能下降時，腎皮質時間-強度曲線上升緩慢，皮質區(qū)域整體灌注總量減少。分析原因為腎移植術后早期腎小球毛細血管袢內皮下新基底膜形成、內皮下間隙增寬，以及微循環(huán)血管內血栓導致皮質血流灌注阻力增加，故表現(xiàn)為PI 、AUC均減低。AUC是對腎皮質灌注全過程的整體定量評估，與其他灌注參數(shù)相比參考價值更高。腎功能障礙患者TTP較腎功能穩(wěn)定患者明顯延長的原因可能為腎功能障礙時腎內腎單位缺血病變，腎內微血管受損皺縮，微循環(huán)阻力增加，導致對比劑顯影延遲。因此，CEUS定量參數(shù)可用于預測腎功能障礙的發(fā)生，降低移植腎失功等不良事件發(fā)生的風險。

本研究Meta分析結果的異質性較高，CEUS定量參數(shù)AUC、PI、TTP的I2值分別為61%、74%、65%。在排除張意珍等［19］文獻后，I2值降低為38%、46%、22%，表明該文獻可能是異質性的來源。分析原因為張意珍等［19］研究中腎功能障礙組與腎功能穩(wěn)定組CEUS定量參數(shù)AUC、PI、TTP的SMD均較其他文獻更大。同時亞組分析結果顯示，在大劑量組及小劑量組中I2值未見明顯減少，異質性仍較大，說明造影劑劑量并非異質性產生的來源。綜合分析后考慮與下列原因有關：①不同研究使用的超聲設備品牌、探頭頻率不同，且進行CEUS檢查的醫(yī)師工作經驗不同；②納入的文獻多為回顧性研究，在選擇病例及分析CEUS定量參數(shù)時多未說明是否使用盲法，可能會導致病例的選擇偏倚；③各文獻中ROI大小未統(tǒng)一，可能影響CEUS檢測結果。

本研究的局限性：①僅納入了中、英文文獻，可能導致語言偏倚；②部分納入文獻［10-11］的樣本量lt;50例，可能導致研究結果偏倚；③僅2篇文獻［14，16］的CEUS參數(shù)齊全。

綜上所述，CEUS可定量評價腎皮質微灌注的變化，為移植術后腎功能障礙的早期診斷提供參考。

參考文獻

［1］ 張小燕，王國輝，韓士超，等.國內外異種器官移植的現(xiàn)狀及進展［J］.器官移植，2024，15（2）：276-281.

［2］ Vink P，Ramon Torrell JM，Sanchez Fructuoso A，et al.Immunogenicity and safety of the adjuvanted recombinant zoster vaccine in chronically immunosuppressed adults following renal transplant：a phase 3，randomized clinical trial［J］.Clin Infect Dis，2020，70（2）：181-190.

［3］ Etta PK.Delayed graft function complicated by anuria in a kidney transplant patient［J］.Kidney360，2022，3（4）：788-789.

［4］ Winther S，Svensson M，J?rgensen HS，et al.Diagnostic performance of coronary ct angiography and myocardial perfusion imaging in kidney transplantation candidates［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2015，8（5）：553-562.

［5］ 李建華，馮蕾.超聲造影評價腎臟實質血流灌注的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2010，16（14）：2225-2227.

［6］ 張華，梁偉翔，余江秀，等.超聲造影定量分析對移植腎排斥反應的診斷價值［J］.中國醫(yī)學影像學雜志，2014，22（9）：678-680，685.

［7］ Lerchbaumer MH，F(xiàn)ischer T，Uluk D，et al.Diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound（CEUS） in kidney allografts——12 years of experience in a tertiary referral center［J］.Clin Hemorheol Microcirc，2022，82（1）：75-83.

［8］ Page MJ，McKenzie JE，Bossuyt PM，et al.The PRISMA 2020 statement：an updated guideline for reporting systematic reviews［J］.BMJ，2021，372：n71.

［9］ 唐亮，潘夢文，崔其亮，等.應用TRECs篩查新生兒嚴重聯(lián)合免疫 缺陷的Meta分析［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2023，23（6）：665-671.

［10］ Araújo NC，Suassuna JHR.Time-intensity curve analysis of contrast-enhanced ultrasound is unable to differentiate renal dysfunction in the early post-transplant period——a prospective study［J］.BMC Nephrol，2018，19（1）：351.

［11］ Elec FI，Elec AD，Bolboaca S，et al.Contrast-enhanced ultrasonography in the initial evaluation of the kidney graft function：a pilot study［J］.Med Ultrason，2020，22（3）：272-278.

［12］ Goyal A，Hemachandran N，Kumar A，et al.Evaluation of the graft kidney in the early postoperative period：performance of contrast-enhanced ultrasound and additional ultrasound parameters［J］." J Ultrasound Med，2021，40（9）：1771-1783.

［13］ Song J，Yao Y，He Y，et al.Contrast-enhanced ultrasonography value for early prediction of delayed graft function in renal transplantation patients［J］.J Ultrasound Med，2023，42（1）：201-210.

［14］ Yang W，Mou S，Cui X，et al.Value of conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound for the assessment of renal allograft dysfunction and prognosis［J］.Clin Transplant，2023，37（9）：e14999.

［15］ 張蔚藍，李鳳，黃偉俊，等.基于常規(guī)超聲及超聲造影定量參數(shù)的Logistic回歸模型預測移植腎功能延遲恢復的臨床價值［J］.臨床超聲醫(yī)學雜志，2023，25（5）：378-383.

［16］ 戴云，徐超麗，宋秋怡，等.常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影定量評價移植腎血流灌注對生存預后的預測價值［J］.東南國防醫(yī)藥，2022，24（6）：596-601.

［17］ 馮梓燕，梁思宇，韓偉，等.超聲造影在移植腎功能延遲恢復中的應用［J］.暨南大學學報（自然科學與醫(yī)學版），2022，43（4）：412-418.

［18］ 李鳳，張蔚藍，黃偉俊，等.超聲及超聲造影定量分析在移植腎術后腎功能延遲恢復評價中的應用［J］.海南醫(yī)學，2022，33（4）：494-497.

［19］ 張意珍，馬蘇亞，謝曉紅，等.超聲造影定量參數(shù)早期診斷心臟死亡供體腎移植術后功能延遲的價值［J］.現(xiàn)代實用醫(yī)學，2021，33（10）：1313-1315，1402.

［20］ 劉洪，劉東亮，周果，等.CEUS對早期移植腎功能延遲恢復預測價值的臨床研究［J］.實用器官移植電子雜志，2021，9（5）：364-371.

［21］ 黃偉俊，李鳳，張蔚藍，等.超聲造影在移植腎功能延遲恢復中的應用［J］.中國超聲醫(yī)學雜志，2016，32（10）：914-917.

［22］ 宋潔瓊，張錦程，林世龍，等.超聲造影對移植腎功能延遲恢復的早期預測價值［J］.中國臨床醫(yī)學，2021，28（2）：278-282.

（收稿日期：2024-03-27）