摘要：抗菌藥物耐藥是全球現(xiàn)代醫(yī)學中的嚴峻挑戰(zhàn)。然而口腔細菌的耐藥問題被嚴重忽略。人類口腔中有大量細菌定居，這些細菌能夠播散至機體其他部位并引發(fā)致死性感染性疾病。除此，口腔菌斑生物膜還能夠促進抗菌藥物耐藥基因（antibiotic resistance genes， ARG）的水平基因轉(zhuǎn)移（horizontal gene transfer， HGT）?？谇豢漆t(yī)生的抗菌藥物使用量被嚴重低估，并存在許多不合理應用。與此一致，日益增多的研究發(fā)現(xiàn)口腔細菌出現(xiàn)抗菌藥物耐藥，并檢測到ARG在人類口腔中的存在。因此，本文旨在回顧口腔細菌中的抗菌藥物耐藥問題，以提高對口腔醫(yī)學中抗菌藥物使用的重視。

關(guān)鍵詞：抗菌藥物耐藥；口腔細菌；生物膜；抗菌藥物耐藥基因；水平基因轉(zhuǎn)移

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

A review on antibiotic resistance in oral bacteria

Abstract Antibiotic resistance continues to be a daunting challenge in modern health care worldwide. However， the antibiotic resistance of oral bacteria has been surprisingly neglected. There are numerous bacteria inhabiting the oral cavity of humans， and they are able to spread to various sites of the host， leading to fatally infectious diseases. Furthermore， oral plaque biofilms can promote the horizontal gene transfer （HGT） of antibiotic resistance genes （ARG）. In clinical practice， the use of antibiotics by dentists has been far underestimated， and the problem of irrational antibiotic prescriptions is severe. Consistently， increasing research has observed emerging antibiotic resistance in oral bacteria and identified the existence of ARG in the human oral cavity. Thus， this review aimed to provide information on the antibiotic resistance of oral bacteria to raise awareness of antibiotic application in dentistry.

Key words Antibiotic resistance; Oral bacteria; Biofilm; Antibiotic resistance gene; Horizontal gene transfer

隨著日益增多的多重耐藥菌株的出現(xiàn)，而新型抗菌藥物的研發(fā)進展緩慢，全球人類面臨無有效抗菌藥物可用的威脅。目前每年約有70萬人死于細菌耐藥，如目前的細菌耐藥問題無法得到改善，截至2050年可能導致每年一千萬人死亡并造成100萬億美元的經(jīng)濟損失[1]?？咕幬锬退幨?種古老的細菌保護機制，其發(fā)生的根本原因為ARG的存在。ARG被證實存在于3萬年的永凍層樣本中[2]。同時，ARG也廣泛存在于人類機體多個部位、動物、食品、土壤及水流等環(huán)境中[3]。而醫(yī)療、農(nóng)業(yè)及水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)等領(lǐng)域日益增多以及不合理的抗菌藥物使用加劇了不同環(huán)境中細菌面對的選擇性壓力，促進了細菌耐藥的發(fā)生[3]。

而口腔細菌中的耐藥問題被嚴重忽視。一方面，約有超過700種細菌定植在人類口腔中。刷牙等日?？谇槐＝〈胧┘翱谇辉\療操作等可引發(fā)口腔細菌播散至機體其他的組織器官，在免疫缺陷狀態(tài)下能夠引起如感染性心內(nèi)膜炎等多種致命性感染性疾病[4]。因此，口腔細菌的耐藥問題與臨床多個學科息息相關(guān)。另一方面，口腔科醫(yī)生的抗菌藥物使用量約占全部門診抗菌藥物應用總量的10%[5-6]，其中約有80%的抗菌藥物應用為非必要或不合理的[7-8]。新冠病毒流行期間，口腔患者就醫(yī)受到限制，增加了口腔領(lǐng)域抗菌藥物的用量因此加劇了口腔細菌的耐藥問題[5，9]。除此，大量研究證實口腔細菌也出現(xiàn)抗菌藥物耐藥，人類口腔是重要的潛在ARG積蓄地。因此，從事口腔醫(yī)學的專業(yè)人員對預防及對抗細菌耐藥負有重要責任。本文旨在回顧口腔醫(yī)學中的抗菌藥物使用情況及口腔細菌中的耐藥問題，以提高口腔科醫(yī)生對抗菌藥物耐藥問題的認識。

1 口腔常見菌群

人類口腔細菌數(shù)量龐大且種類繁多，目前估計口腔中有約超過700種細菌定居?？谇患毦芍饕ㄟ^黏膜附著及固體表面定植兩種方式定植于口腔黏膜、唾液及牙齒表面等部位[10]。在健康人群中，口腔唾液菌群與舌部菌群的構(gòu)成基本一致，主要包括鏈球菌、韋榮球菌、奈瑟菌、放線菌屬、普氏菌及梭桿菌屬等[11]。而牙齒表面的細菌常形成生物膜，被稱作牙菌斑。牙菌斑可分為齦上菌斑及齦下菌斑，齦上菌斑中的優(yōu)勢菌主要為革蘭陽性鏈球菌如血鏈球菌、唾液鏈球菌、變異鏈球菌、緩癥鏈球菌及乳桿菌等。其中，變異鏈球菌是齲病的重要致病菌，可引發(fā)牙體硬組織持續(xù)性破壞。而齦下菌斑以革蘭陰性厭氧菌為主，包括伴放線桿菌、福賽斯坦納菌、彎曲桿菌、二氧化碳噬纖維菌、嚙蝕艾肯菌、具核梭桿菌、牙齦卟啉單胞菌及中間普氏菌等。這些細菌是重要的牙周致病菌，可引發(fā)牙周支持組織的炎癥，造成軟硬組織的破壞。

口腔細菌可通過多種方式播散至機體其他組織器官。目前研究發(fā)現(xiàn)多種口腔正常菌群，可播散至機體其他部位，在免疫缺陷患者中成為機會感染致病菌，引發(fā)多種感染性疾病[12-13]。例如，附著于口腔黏膜表面的口腔細菌可脫落進入唾液，并可隨唾液吞咽直接進入消化道，影響腸道微生物群落，促進如炎性腸病等腸道疾病的發(fā)生[14]?？谇患毦€可隨呼吸播散至呼吸系統(tǒng)，侵入并定植于呼吸道上皮細胞中，成為如呼吸機相關(guān)性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的重要風險因素[15]。除此，齦下菌斑中的牙周致病菌還可通過損傷的牙周組織上皮播散至循環(huán)系統(tǒng)，定植于機體多個組織器官，與心血管疾病、風濕性關(guān)節(jié)炎及阿爾茨海默病等多種系統(tǒng)性疾病密切相關(guān)[16]。

2 口腔領(lǐng)域中抗菌藥物的應用

口腔領(lǐng)域中抗菌藥物的應用主要包括治療性應用及預防性應用，來自不同國家的數(shù)據(jù)表明，口腔領(lǐng)域最常應用的抗菌藥物為阿莫西林及阿莫西林/克拉維酸[17-21]。口腔領(lǐng)域的抗菌藥物應用量被嚴重低估[5-6]。

一項英國的研究報道，在口腔常規(guī)診療受到限制后，口腔醫(yī)生的抗菌藥物使用量增加了49%[22]。除此，在口腔科抗菌藥物治療性應用及預防性應用中均存在大量不合理應用。一項英國的橫斷面研究評估了口腔臨床中抗菌藥物的處方情況，研究結(jié)果顯示在568名患者中抗菌藥物處方率為57.4%，其中有81%的抗菌藥物處方為非必要的[7]。相比于發(fā)達國家，欠發(fā)達國家的抗菌藥物消耗量更大，相應的細菌耐藥問題也更加嚴峻[23]。一項印度的系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，口腔門診中成人抗菌藥物處方率為56%至88%，這一數(shù)據(jù)顯著高于世界衛(wèi)生組織推薦的門診處方率[17]。

2.1 治療性應用

口腔科中抗菌藥物治療性應用的適應癥主要包括具有明確診斷的口腔頜面部感染例如急性根尖周膿腫、急性牙周膿腫、蜂窩織炎、重度冠周炎、局限性骨炎、急性壞死性牙齦炎、重度牙周炎及侵襲性牙周炎等[19]。根據(jù)我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》，口腔頜面部感染治療原則應以局部治療為主，如開髓、牙周袋引流、切開等操作及時清除病灶；而應以抗菌藥物治療為輔?？谇活I(lǐng)域的抗菌藥物應用一般為經(jīng)驗性治療，需要采取經(jīng)驗性抗菌藥物治療的臨床情況僅限于具有感染系統(tǒng)性擴散跡象的口腔感染患者如出現(xiàn)體溫升高及淋巴結(jié)腫大等癥狀，或患者由于特殊原因如免疫缺陷或糖尿病控制不佳等無法立即采取手術(shù)治療時，才符合抗菌藥物治療性應用的適應癥。除此，一些特定的口腔頜面部非牙源性感染例如細菌性唾液腺炎、骨髓炎及放線菌病等也通常需要采取抗菌藥物治療。而對于大部分口腔局部性感染通常僅需要進行口腔操作處理例如拔除患牙來清除感染源，而不需要采取抗菌藥物治療[24]。

口腔領(lǐng)域中，經(jīng)常采用抗菌藥物治療牙髓感染引發(fā)的牙痛但該應用并不合理。由于牙髓疾病的病理生理學特點，根管內(nèi)缺乏血液循環(huán)，抗菌藥物無法抵達牙髓并清除病原菌[25]。因而，抗菌藥物無法緩解不可逆牙髓炎的疼痛，只有口腔醫(yī)生采取牙髓開放等治療操作才能夠緩解癥狀并清除感染[26]。然而，來自全球多個國家的口腔醫(yī)生持續(xù)開具抗菌藥物用于不可逆性牙髓炎的治療。一項納入了403名口腔科醫(yī)生的調(diào)查顯示，超過三分之一（39.3%）的醫(yī)生傾向于開具抗菌藥物用于恒牙中不可逆性牙髓炎的治療[27]。除此，在許多國家及地區(qū)，還存在患者自行購買并服用抗菌藥物用于牙痛治療的現(xiàn)象，這一潛在問題也加劇了口腔領(lǐng)域抗菌藥物的過度及不合理應用[17，28]。

2.2 預防性應用

另一方面，除治療性應用外，口腔領(lǐng)域中的抗菌藥物預防性應用也存在嚴重不合理現(xiàn)象[22，29]。口腔領(lǐng)域抗菌藥物預防性應用的主要目的包括預防細菌性心內(nèi)膜炎以及手術(shù)部位感染[30-31]。在保證臨床無菌操作狀態(tài)下，免疫健全人群在進行包括簡單的牙齒拔除及口腔修復等操作時不需采取抗菌藥物預防性應用。用于防止手術(shù)部位感染的抗菌藥物預防性應用的適應癥包括第三磨牙的手術(shù)拔除、下頜骨粉碎性骨折、顳下頜關(guān)節(jié)置換及復雜口腔種植體植入術(shù)，而大部分的簡單牙槽外科手術(shù)不需要進行抗菌藥物預防性應用[30，32]。目前研究支持在存在嚴重的基礎(chǔ)疾病或免疫缺陷例如接受放化療的患者接受口腔頜面部手術(shù)前進行抗菌藥物預防性應用[33-35]。對于細菌性心內(nèi)膜炎的預防，抗菌藥物預防性應用僅被建議用于高風險如有人工心臟瓣膜、心內(nèi)膜炎病史等患者在接受高風險口腔操作如牙齒拔除、齦下刮治術(shù)[31]。然而，口腔醫(yī)生在實際臨床診療中存在大量不合理的抗菌藥物預防性應用。一項美國的回顧性隊列研究評估了2011—2015年之間口腔門診患者中抗菌藥物應用的合理性[8]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中有80.9%的抗菌藥物預防性應用是不必要的。另外一項意大利的橫斷面研究對563名口腔醫(yī)生進行問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)72.3%的醫(yī)生在無適應癥情況下，對進行一般口腔操作的健康患者進行了抗菌藥物預防性應用[29]。尤其在健康人群接受常規(guī)牙齒拔除或種植體植入術(shù)時，包括我國在內(nèi)的多個國家的口腔醫(yī)生也經(jīng)常采取抗菌藥物預防性用藥，加劇了口腔領(lǐng)域的抗菌藥物不合理應用[36]。

3 口腔細菌中的抗菌藥物耐藥

口腔領(lǐng)域中廣譜抗菌藥物的不合理應用使得口腔細菌暴露于抗菌藥物選擇壓力下。近期研究證實，人類口腔中的正常菌群及口腔疾病重要致病菌均出現(xiàn)抗菌藥物耐藥[37]。一項回顧性研究揭示了牙周相關(guān)致病菌的抗菌藥物敏感性變化，這一研究納入了收集自2008—2015年之間7804名德國成年牙周炎患者牙周袋內(nèi)的菌株[38]。分離菌株包括一系列重要牙周致病菌如具核梭桿菌、福賽坦氏菌、齒垢密螺旋體、牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌及伴放線桿菌等。結(jié)果顯示，在63.5%的患者中，至少一株分離菌株對至少一種抗菌藥物不敏感。且牙周致病菌中的抗菌藥物敏感性逐年下降。在2008年，僅在37%患者中檢測到抗菌藥物不敏感菌株。然而2015年，這一數(shù)據(jù)上升至70%。這一結(jié)果證實了牙周致病菌中耐藥表型的出現(xiàn)，并呈逐年遞增的趨勢。除此，變異鏈球菌不僅是齲病的主要致病菌，還能夠播散至心血管組織并與感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生相關(guān)[39]。一項墨西哥的橫斷面研究檢測了收集自59名成人急性牙源性感染患者的口腔鏈球菌屬菌株的抗菌藥物敏感性包括阿莫西林/克拉維酸、克林霉素及莫西沙星[40]。其中變異鏈球菌對克林霉素及莫西沙星耐藥率分別為37.8%及8.1%。Kiros等[41]收集了2019年9月—2020年10月之間來自齲病患者的327株口腔細菌菌株，經(jīng)鑒定其中196株（46.4%）為變異鏈球菌。變異鏈球菌中70.4%菌株對青霉素耐藥，63.7%菌株對四環(huán)素耐藥。除此，41.3%的菌株為多重耐藥菌株。與此結(jié)果一致，Süzük等[42]收集了來自土耳其有感染性心內(nèi)膜炎患病風險患者的變異鏈球菌口腔分離菌株，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中66.7%及50%的菌株分別對青霉素及氨芐西林不敏感。

另一方面，除口腔疾病致病菌外，口腔正常菌群也出現(xiàn)抗菌藥物耐藥。例如，咽峽炎鏈球菌群通常被認為是人類口腔的正常菌群。然而近期研究表明，咽峽炎鏈球菌群可播散至機體多個部位例如頭部、肺部、心臟及肝部，并成為機會感染致病菌引發(fā)多個組織器官的化膿性感染[13]。Süzük等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，咽峽炎鏈球菌群中有54.25%及68.75%分離菌株分別對青霉素及氨芐西林不敏感?？谇绘溓蚓脖徽J為是人類口腔中最常見、數(shù)量最多的正常菌群之一[43]。然而隨著分子微生物學的發(fā)展，大量研究證實口腔鏈球菌可作為機會感染致病菌引發(fā)腦膜炎、眼部感染、心內(nèi)膜炎及腹膜炎等多種感染性疾病[44-47]。Loyola-Rodriguez等[40]報道口腔鏈球菌中2.7%菌株對克林霉素耐藥，14.9%菌株對莫西沙星耐藥。

除口腔細菌中抗菌藥物耐藥表型的出現(xiàn)，已有研究證實ARG在口腔細菌中的存在。一項系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)口腔細菌中最常見的ARG為四環(huán)素耐藥基因tet（M）[48]。尤其在糞腸球菌菌株中，tet（M）的檢出率高達60%，紅霉素ARG erm（B）檢出率高達61.9%。而在牙周致病菌樣本菌株中β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物ARG如blaZ及cfxA檢出率高達90%～97%。除此，口腔正常菌群如唾液鏈球菌菌株中紅霉素ARG mef（A/E）的檢出率也高達65%[48]。

4 口腔細菌耐藥機制

細菌耐藥機制主要可分為天然耐藥及獲得性耐藥。天然耐藥是由細菌天然的生理特性所導致。例如，大腸埃希菌由于細胞外膜中的膜孔蛋白通道狹窄使得萬古霉素分子無法通過，從而導致的萬古霉素耐藥。而獲得性耐藥是通過變異或HGT發(fā)生。其中，HGT是ARG在人類正常菌群與病原菌中播散的最為常見及靈活的通路[49-50]。HGT的發(fā)生機制主要包括轉(zhuǎn)化（獲得外源性DNA）、接合（質(zhì)粒以及轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)移）及轉(zhuǎn)導（通過噬菌體發(fā)生的染色體DNA轉(zhuǎn)移）。除此，HGT還可通過外膜囊泡介導的DNA釋放發(fā)生，包含DNA的囊泡可作為其他細菌的底物用以獲取DNA[51]。

人類口腔細菌中的ARG也被推測來源于環(huán)境，即使在并沒有暴露于抗菌藥物或在孤立區(qū)域生活的人群如美洲印第安人群口腔菌群中也存在ARG[51]。環(huán)境中低濃度的抗菌藥物是促進ARG發(fā)生HGT的關(guān)鍵信號。一些微生物結(jié)構(gòu)例如生物膜也有利于HGT的發(fā)生?？谇痪呱锬し€(wěn)定的結(jié)構(gòu)特性及生物膜內(nèi)細菌細胞的密集性為HGT的發(fā)生創(chuàng)造了完美的環(huán)境，可促進生物膜內(nèi)發(fā)生ARG的傳播[52]?？谇患毦凶畛Ｒ姷腁RG之一tet（M），與多種細菌中這一基因的核酸相似性超過95%，這一結(jié)果說明口腔細菌中這一ARG是通過HGT獲得[51，53]。

口腔菌斑生物膜的結(jié)構(gòu)及生理特性嚴重加劇了抗菌藥物耐藥問題。對于同一菌種的細菌，存在于生物膜內(nèi)其對抗菌藥物的耐藥程度高于浮游狀態(tài)細菌的100～1000倍[54]。在結(jié)構(gòu)特性方面，革蘭陰性及陽性菌最外層均有厚度為0.2～1.0 μm的多糖或糖蛋白莢膜（capsule）。細菌可通過莢膜黏附至固體表面，進而形成細菌生物膜。細菌生物膜內(nèi)莢膜的存在，可通過積累最高達其自身重量的25%的抗菌藥物分子，阻礙抗菌藥物滲入細菌生物膜內(nèi)。另一方面，細胞膜是大多數(shù)抗菌藥物的主要靶向部位。而細菌生物膜中細菌的細胞膜通透性及膜孔蛋白的表達發(fā)生改變，也阻礙了抗菌藥物的進入，從而導致了抗菌藥物耐藥的發(fā)生[52]。

在生理特性方面，細菌生物膜內(nèi)存在營養(yǎng)及氧氣的濃度梯度，也加劇了抗菌藥物耐藥。在細菌生物膜的表層中氧氣一般較為充足，但在深層中常形成厭氧環(huán)境。一方面，氧氣的缺乏導致一些抗菌藥物無法滲入到細菌細胞內(nèi)，從而影響了抗菌藥物的活性。另一方面，細菌生物膜深層由于氧氣及營養(yǎng)的匱乏導致細菌生長緩慢甚至停滯，從而導致抗菌藥物的活性下降?？咕幬镆话銓ιL活躍的細菌活性較強，而對處于休眠狀態(tài)的細菌不敏感，這些細菌在抗菌藥物消失后可再次迅速繁殖，因而被稱作滯留菌[55]。細菌生物膜中滯留菌的存在也嚴重影響了抗菌藥物的有效性[56]。

除此，細菌生物膜中主動外排泵的過度表達及群體感應系統(tǒng)也是抗菌藥物耐藥發(fā)生的重要機制。主動外排泵是能夠?qū)⒁幌盗杏泻ξ镔|(zhì)如抗菌藥物及重金屬等轉(zhuǎn)運至細胞外的膜蛋白。因此這些主動外排泵的過度表達可通過限制抗菌藥物在細胞內(nèi)積累，從而導致抗菌藥物耐藥的發(fā)生。相比于浮游狀態(tài)的細菌，存在于生物膜中細菌的多種主動外排泵出現(xiàn)表達上調(diào)[57]。且已有研究證實，敲除主動外排泵基因或應用主動外排泵抑制劑可阻礙細菌生物膜的形成進而逆轉(zhuǎn)抗菌藥物耐藥[58]。而群體感應系統(tǒng)是一種依賴信號分子進行微生物細胞間通訊，以發(fā)揮細胞密度調(diào)節(jié)功能的系統(tǒng)。這一系統(tǒng)能夠?qū)ξ⑸锏纳锬ば纬?、抗菌藥物耐藥及毒力因子等多種特性產(chǎn)生調(diào)控作用[59]。目前已有研究證實群體感應抑制劑能夠通過阻斷細菌細胞間的通訊來降低抗菌藥物耐藥[60]。然而，上述機制在口腔細菌中的具體作用機制尚未解明，仍待進一步研究。

5 結(jié)論與展望

口腔細菌能夠播散至機體多種組織器官，與系統(tǒng)性疾病密切相關(guān)?？谇活I(lǐng)域中抗菌藥物的不合理使用，使得口腔細菌暴露于抗菌藥物的選擇壓力下。口腔細菌中抗菌藥物耐藥的出現(xiàn)，對人類健康造成巨大威脅。然而，口腔細菌的耐藥問題并未得到重視。一方面，應明確口腔醫(yī)生對于細菌耐藥負有的重要責任，制定詳細完善的口腔科抗菌藥物應用指南，并加強口腔醫(yī)生對抗菌藥物合理應用的學習，以遏制口腔細菌耐藥問題。另一方面，目前缺乏對口腔細菌抗菌藥物敏感性的監(jiān)控，口腔菌斑生物膜的耐藥機制也尚未解明，如主動外排泵及群體感應系統(tǒng)在口腔細菌中的具體機制仍待進一步研究。

參 考 文 獻

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