【摘要】 目的：探討晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療緩慢進(jìn)展后不同治療方案的應(yīng)用效果。方法：回顧性分析2022年3月—2023年12月桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的84例晚期NSCLC患者。依照治療方案的不同分為A組（單純?？颂婺嶂委煟組（單純化療）、C組（?？颂婺崧?lián)合化療）。比較三組的臨床療效、腫瘤因子指標(biāo)和毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：三組疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，B組和C組癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）指標(biāo)均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。B組和C組惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制發(fā)生率均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療緩慢進(jìn)展后，給予化療或給予?？颂婺崧?lián)合化療可提升部分疾病控制率，但也會(huì)帶來(lái)惡心、嘔吐與輕度骨髓移植等不良反應(yīng)情況的增加，所以，對(duì)耐受性差或高齡患者仍可維持EGFR-TKI治療，在其耐藥后可改為化療，以克服耐藥性。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 埃克替尼 培美曲塞

Analysis of Different Treatment Plans after Slow Progression of First-line EGFR-TKI Treatment for Advanced NSCLC/YANG Jinghuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： 0-070

[Abstract] Objective： To investigate the application effect of different treatment plans after the slow progression of first-line epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKI） in advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A retrospective analysis was performed on 84 patients with advanced NSCLC admitted to the Guilin Medical College Affiliated Hospital from March 2022 to December 2023. They were divided into group A （simple Icotinib treatment）， group B （simple chemotherapy） and group C （Icotinib+chemotherapy） according to different treatment plans. The clinical efficacy， tumor factors and occurrence of toxic and side effects of the three groups were compared. Result： There was no significant difference in disease control rate among the three groups （Pgt;0.05）. After treatment， carcinoembryonic antigen （CEA） and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） indexes in group B and group C were lower than those in group A， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of nausea， vomiting and mild myelosuppression in group B and group C were higher than those in group A， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： After the slow progression of first-line EGFR-TKI treatment in advanced NSCLC， chemotherapy or Icotinib combined chemotherapy can improve part of the disease control rate， but it also leads to an increase in adverse reactions such as nausea， vomiting and mild bone marrow transplantation. Therefore， EGFR-TKI treatment can still be maintained for poorly tolerated or elderly patients. After its resistance can be changed to chemotherapy to overcome drug resistance.

[Key words] Non-small cell lung cancer Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors Icotinib Pemetrexed

臨床中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是一種發(fā)病率及病死率均較高的惡性腫瘤疾病，該疾病在發(fā)病初期的癥狀并不明顯，致使大多患者在確診后就已處于疾病的中晚期[1]。在晚期NSCLC的治療中，化療是其主要實(shí)施方案，但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該療法在患者生存期的改善當(dāng)中，雖可獲得一定效果，但伴隨患者用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其毒副反應(yīng)也會(huì)隨之加重，此外，近年來(lái)，關(guān)于化療藥物在臨床療效方面的研究很難再取得進(jìn)一步的提升，加之藥物毒副作用的存在，使得這種方法的應(yīng)用與推廣也受到了諸多的限制[2]。當(dāng)前，在分子生物技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，個(gè)體化分子靶向治療已成為對(duì)晚期NSCLC患者的首選方案，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的使用可使得表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變情況得到進(jìn)一步改善，從而延長(zhǎng)患者生存期[3]。但大多患者在治療一段時(shí)間后均會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥性，對(duì)于處于疾病緩慢進(jìn)展期的患者，在后續(xù)治療的循證醫(yī)學(xué)方面仍缺乏有效的理論依據(jù)。鑒于此，本文對(duì)晚期NSCLC患者，施以一線EGFR-TKI治療緩慢進(jìn)展后，采取不同治療方案并探究其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年3月—2023年12月桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的84例晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合疾病診斷，確診后使用一線EGFR-TKI治療；（2）經(jīng)EGFR-TKI治療后疾病緩慢進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）功能器官障礙；（2）化療禁忌；（3）預(yù)計(jì)生存期≤3個(gè)月；（4）資料缺失；（5）中途退出。依照治療方案的不同分為A組、B組、C組，各28例。本研究經(jīng)桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者知情同意。

1.2 方法

A組給予單純鹽酸?？颂婺崞ㄉa(chǎn)廠家：貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格：125 mg）治療，125 mg/次，3次/d，治療42 d。

B組給予單純化療，化療第1天給予注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093996，規(guī)格：0.5 g）0.5 g/m2，靜脈滴注15 min，需在飯前6 h或飯后2 h使用?；煹?天給予卡鉑注射液（生產(chǎn)廠家：上海創(chuàng)諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203353，規(guī)格：10 mL︰100 mg/支）依照體表面積每次0.3～0.4 g/m2，1次/d，靜脈滴注，每3周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程，治療42 d。

C組給予?？颂婺崧?lián)合化療，所用藥物、頻率和治療方式均與前兩組相同，治療42 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效判定 病灶消失，為完全緩解；病灶直徑縮減≥30%，為部分緩解；病灶直徑縮減lt;30%，或增加lt;20%，為穩(wěn)定；病灶直徑增加gt;20%，或有新病灶，為進(jìn)展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤因子水平 分別在治療前后抽取其4 mL空腹靜脈血，離心取血清，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

1.3.3 毒副反應(yīng)發(fā)生狀況 包含惡心、嘔吐、輕度胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

A組年齡41～74歲，平均（53.2±4.1）歲；腫瘤分期：Ⅲb期16例，Ⅲc期8例，Ⅳ期4例。B組年齡43～76歲，平均（53.4±4.3）歲；腫瘤分期：Ⅲb期18例，Ⅲc期7例，Ⅳ期3例。C組年齡42～74歲，平均（53.7±3.8）歲；腫瘤分期：Ⅲb期15例，Ⅲc期10例，Ⅳ期3例。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 三組臨床療效比較

B組和C組疾病控制率略高于A組，但三組疾病控制率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.011，Pgt;0.05），見表1。

2.3 三組腫瘤因子水平比較

治療前，三組腫瘤因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，B組和C組CEA、CYFRA21-1指標(biāo)均低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 三組毒副反應(yīng)比較

B組、C組惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制發(fā)生率均高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

3.1 研究背景

在惡性腫瘤疾病中，肺癌的發(fā)生率較高，也是誘發(fā)死亡的一種常見惡性腫瘤，其中，又以NSCLC最為常見，約占肺癌的80%。在中老年人群中，NSCLC的發(fā)生率相對(duì)較高，因該疾病初期具備隱匿性，導(dǎo)致大部分患者確診后均已處在中晚期，此時(shí)，開展手術(shù)治療的意義已基本喪失，此時(shí)，若不能采取及時(shí)且有效的治療方案，不僅會(huì)導(dǎo)致患者生存期縮短，甚至還會(huì)危及生命[4]。經(jīng)過(guò)多年的研究與發(fā)展，腫瘤的內(nèi)科治療也取得了顯著進(jìn)步，并逐漸邁入了采用選擇性生物靶向藥物治療的時(shí)代。在這當(dāng)中，分析靶向治療的應(yīng)用，是在對(duì)特定靶點(diǎn)功能與結(jié)構(gòu)予以充分認(rèn)識(shí)的前提下開展的，通過(guò)對(duì)藥物與治療方案進(jìn)行科學(xué)化設(shè)計(jì)，以此獲得臨床療效方面的提升[5]。與常規(guī)的化療比較，上述療法的開展優(yōu)勢(shì)為，毒性譜較窄、毒性反應(yīng)程度輕、選擇性強(qiáng)，尤其是對(duì)于身體狀況較弱者，可選擇該療法。但是，經(jīng)實(shí)踐顯示，對(duì)晚期NSCLC患者施以一線EGFR-TKI治療期間，對(duì)于處在疾病緩慢進(jìn)展后的患者，會(huì)有不同程度的耐藥性發(fā)生。其原因可能是與腫瘤異質(zhì)性存在密切聯(lián)系，NSCLC組織中會(huì)有EGFR-TKI敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞存在，若該藥物停止應(yīng)用后，敏感細(xì)胞的敏感性會(huì)對(duì)應(yīng)增加，進(jìn)而影響到總體效果[6]。為此，對(duì)這類患者采取何種臨床治療方案，已成為當(dāng)前臨床工作者研究與關(guān)注的重點(diǎn)所在。

3.2 不同治療方案的臨床療效分析

對(duì)于靶向藥物而言，其作用機(jī)制為，通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞信號(hào)通路的傳導(dǎo)情況實(shí)施有效干擾，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制，從而加速腫瘤細(xì)胞凋亡，該療法的應(yīng)用可使得部分患者的腫瘤明顯縮小[7]。但是，在療效評(píng)估與判定方面，傳統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用可能并不準(zhǔn)確，若處于疾病緩慢進(jìn)展?fàn)顟B(tài)時(shí)，腫瘤內(nèi)仍會(huì)有對(duì)TKI較為敏感的細(xì)胞，若停用原方案治療，則會(huì)誘發(fā)腫瘤進(jìn)展。化療治療中，培美曲塞、順鉑等均為常用藥物[8]。其中，?？颂婺岬膽?yīng)用，是通過(guò)對(duì)三磷酸腺苷與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）結(jié)合情況進(jìn)行選擇性抑制，從而使得EGFR-TK的活性呈現(xiàn)出遞減趨勢(shì)，并能夠?qū)GFR信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行有效阻斷[9]。培美曲塞，則屬于抗葉酸類的一種藥物制劑，通過(guò)該藥物可對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝狀況產(chǎn)生有效破壞，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)與細(xì)胞復(fù)制，該藥物的應(yīng)用效果已得到了廣泛證實(shí)[10]。當(dāng)前，卡鉑是作為第二代鉑類抗腫瘤藥物來(lái)使用的，憑借與脫氧核糖核酸（DNA）雙鏈結(jié)合，使得癌細(xì)胞DNA不能夠進(jìn)行正常的復(fù)制和修復(fù)，進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞增殖發(fā)揮其抑制作用，此外，還可通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路產(chǎn)生有效刺激，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[11]。

本研究顯示：B組和C組疾病控制率均較A組高，但B組和C組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后B組和C組CEA、CYFRA21-1均低于A組（Plt;0.05），但B組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；B組和C組惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制發(fā)生率均高于A組（Plt;0.05），但B組和C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）?？梢?，一線EGFR-TKI治療緩慢進(jìn)展后，不同治療方案的臨床療效相似，但在毒副反應(yīng)方面會(huì)有所差異，需結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行合理方案的針對(duì)性選擇。

一直以來(lái)，不管是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)學(xué)者，均更為重視化療與TKI聯(lián)合的臨床試驗(yàn)。在針對(duì)晚期NSCLC患者緩慢進(jìn)展的研究中，將入選的260例患者分為?？颂婺崧?lián)合含鉑化療、安慰劑聯(lián)合含鉑化療這兩組，經(jīng)隨訪一段時(shí)間后，結(jié)果顯示，兩組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較并無(wú)差異，并且，在客觀緩解率和總緩解率方面，同樣無(wú)差異[12-13]。上述研究的開展，為臨床醫(yī)生在治療方案的確立和實(shí)施方面提供了較好參考，并在該研究的基礎(chǔ)上，對(duì)EGFR-TKI耐藥后的治療中，可能并不適合采用常規(guī)化療的基礎(chǔ)上再次聯(lián)合EGFR-TKI繼續(xù)治療。但是，在上述研究中并未將耐藥患者做出更為細(xì)致的劃分，并未區(qū)別對(duì)待不同耐藥模式的患者，另外，TKI的化療方案聯(lián)合試用期間，設(shè)計(jì)也相對(duì)單一，并未采用序貫、間插等的聯(lián)合方法，從而使得上述結(jié)果仍留有遺憾。

在本研究中C組治療后的總緩解率可達(dá)67.9%，雖然與A組和B組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其部分緩解率相對(duì)較高。在針對(duì)毒副反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，不管是輕度消化道反應(yīng)還是骨髓抑制，均與B組相當(dāng)，而較A組則有所升高。在晚期NSCLC患者的治療中，關(guān)于靶向治療與不同治療方案聯(lián)合使用期間，就不良反應(yīng)方面的研究與分析相對(duì)較多，本研究中是選用的毒副反應(yīng)相對(duì)較輕的化療方案，結(jié)合臨床研究顯示，對(duì)消化道和骨髓抑制方面的影響并不顯著[14-15]。但是，研究中會(huì)有部分患者因治療費(fèi)用而終止治療，這種情況也需要引起高度重視，并將其納入臨床研究當(dāng)中。當(dāng)前，結(jié)合對(duì)我國(guó)醫(yī)療保障制度，以及經(jīng)濟(jì)水平方面的了解發(fā)現(xiàn)，對(duì)于耐藥患者的治療中，化療藥物與靶向治療藥物間的聯(lián)合使用，其適用性是否較高；基于療效角度分析，藥物的聯(lián)合應(yīng)用，能否給患者帶來(lái)長(zhǎng)期益處，本研究當(dāng)中所應(yīng)用的是聯(lián)合與間插治療的方法，但是，因選取病例數(shù)方面的限制，使得其結(jié)果判定仍有局限，還需以擴(kuò)大樣本量的方式，對(duì)臨床獲益加以充分說(shuō)明。所以，對(duì)當(dāng)前來(lái)說(shuō)，基于患者本身經(jīng)濟(jì)狀況與臨床獲益的角度分析，TKI治療與化療聯(lián)合的方案，對(duì)于晚期復(fù)發(fā)耐藥的患者而言，其適配度是相對(duì)較低的。

3.3 EGFR-TKI耐藥的其他嘗試

當(dāng)前，通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TKI與VEGF抑制劑聯(lián)合、化療與貝伐單抗聯(lián)合等的結(jié)果均表明其應(yīng)用的有效性較好，且患者耐受性也較好[16]。結(jié)合對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道的了解，以及對(duì)耐藥分子機(jī)制方面的深入分析與探討，我國(guó)抗癌協(xié)會(huì)結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，有關(guān)專家對(duì)EGFR-TKI耐藥處理方面的共識(shí)也進(jìn)行了更新完善[17-18]。更新后的內(nèi)容為：（1）治療期間，若患者有耐藥情況發(fā)生，需經(jīng)再次的病理活檢，并做基因檢測(cè)進(jìn)行基因分析，了解病理類型是否轉(zhuǎn)化，是否存在新的靶點(diǎn)突變等等，并結(jié)合分析結(jié)果制定更為科學(xué)且針對(duì)性的治療方案，以此達(dá)到個(gè)體化治療的目的[19]。（2）若是患者無(wú)法接受再次活檢，先要對(duì)其疾病進(jìn)展?fàn)顩r予以明確了解，之后再做出治療方案的確立，對(duì)于病情進(jìn)展迅速者，則不建議再繼續(xù)應(yīng)用TKI治療，而可采用單純化療；局部進(jìn)展者，仍可繼續(xù)使用TKI與局部治療相結(jié)合的方案；緩慢進(jìn)展者，可繼續(xù)使用TKI治療，以此來(lái)獲得更多的證據(jù)方面的支持，但是否需要與化療治療相結(jié)合，或者怎樣獲得更為理想的應(yīng)用效果，仍是后期需要研究并深入探討的重點(diǎn)[20-21]。（3）可通過(guò)疾病宣教等方式，積極推薦患者加入臨床試驗(yàn)當(dāng)中，進(jìn)而對(duì)具體的用藥方案和治療效果等做出更為深入的分析與了解。

綜上所述，晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療緩慢進(jìn)展后，加入化療或給予埃克替尼聯(lián)合化療的疾病控制率有所提高，但患者惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制情況會(huì)有所增加，為此，對(duì)耐受性差或高齡患者仍可維持EGFR-TKI治療，在其耐藥后可改為化療治療，以克服耐藥性。

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（本文編輯：馬嬌）

通信作者：楊靜歡