【摘 要】骨質(zhì)疏松癥是一種全身性代謝性骨病，可以造成骨密度下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨強度降低，進而增加患者骨折風險。隨著我國人口老齡化形勢的加劇，越來越多的患者正被骨質(zhì)疏松癥所困擾，并且，骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)并發(fā)癥也不斷影響患者日常生活活動能力并降低患者生活質(zhì)量。近年來，國內(nèi)外學者對本病的研究逐漸深入，其發(fā)病機制及臨床診治也取得了一定的進展。文獻檢索發(fā)現(xiàn)，慢性肝腎臟功能障礙、酗酒、內(nèi)分泌功能紊亂等疾病可以通過影響骨代謝而影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病，Wnt信號通路、骨生長因子相關(guān)信號通路、RANKL/RANK/OPG信號通路是影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的較為關(guān)鍵信號通路；而雙膦酸鹽類藥物、地舒單抗等是目前臨床抗骨質(zhì)疏松治療的常用藥物，對于骨質(zhì)疏松性骨折高風險人群可嘗試使用特立帕肽、羅莫單抗等骨形成藥物，合理的藥物序貫治療有助于增強抗骨質(zhì)疏松治療效果。本文將對上述進展展開綜述，以期提高臨床醫(yī)師及社會對本病的認識，并促進臨床醫(yī)師做出更好的治療決策。

【關(guān)鍵詞】骨質(zhì)疏松癥；發(fā)病機制；臨床藥物治療；研究進展；綜述

【中圖分類號】R580 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-04-30

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種常見的慢性代謝性骨病，多見于老年人和絕經(jīng)后女性，其顯著的特征表現(xiàn)為骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨折風險增加[1]。隨著人口老齡化加速和人均壽命的不斷延長，骨質(zhì)疏松癥日益成為一個全球性的流行病。此外，骨質(zhì)疏松性骨折還會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并給國家和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。在澳大利亞，2017年骨質(zhì)疏松癥治療的直接總成本為34.4億美元，較2007年上漲高達3倍之多，其中骨質(zhì)疏松骨折的治療費用占其總費用的68%，而髖部骨折則占骨質(zhì)疏松骨折總費用的43%之多[2]。而從全球來看，目前有超過2億人患有骨質(zhì)疏松癥，到2025年，骨質(zhì)疏松性骨折的治療費用預計將至少達到250億美元[3]。因此，明確骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制并進行針對性治療，這對于降低骨質(zhì)疏松特別是骨質(zhì)疏松性骨折治療的相關(guān)費用具有重要意義。為了提高臨床醫(yī)師及社會對本病的認識，并幫助臨床醫(yī)師做出更好的治療決策，本文就目前骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制及臨床診治研究的現(xiàn)狀進行重點介紹。

1 骨質(zhì)疏松癥的分類

骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多發(fā)于絕經(jīng)后婦女和老年男性，而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多繼發(fā)于影響骨代謝的疾病和（或）藥物。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松多因雌激素缺乏所致，通常導致骨小梁和皮質(zhì)骨的骨質(zhì)流失，進而引起椎體骨折和髖關(guān)節(jié)骨折；大多數(shù)男性的骨骼比女性更大更強壯，在一生中骨質(zhì)流失也更少，但是男性骨質(zhì)流失在70歲以后更為明顯，故老年男性骨質(zhì)疏松的發(fā)病與睪酮芳構(gòu)化導致雌激素水平降低、成骨細胞和骨細胞代謝降低，并主要影響骨小梁，因此，臨床上髖關(guān)節(jié)骨折發(fā)生更為多見[4-6]。此外，多種其他因素也影響著老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病，包括性激素水平的下降、維生素D 的缺乏、活性氧水平的增加、內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平高等[7]。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥多有明確病因，并且繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在男性中比女性更常見[5]。

2 骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制

2.1 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制

對正常成年人而言，成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨吸收處于一種動態(tài)平衡狀態(tài)，隨著年齡的增長這種動態(tài)平衡逐漸被打破，其中女性骨骼密度在20～30歲達到最大值并一直保持在該較高水平，峰值骨量在40歲左右后開始下降，在絕經(jīng)之前下降較為緩慢，絕經(jīng)后則下降更為明顯[8]。機制上，當破骨細胞活性的增加使得骨量的丟失增多，或成骨細胞功能的減弱造成骨量的形成減少，均可以導致骨形成的增加不足以彌補骨吸收的增加，進而導致骨質(zhì)疏松的發(fā)病[9-10]。隨著年齡的增長，骨組織中衰老細胞的聚集和衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory pheno?type，SASP）的積累，可引起骨穩(wěn)態(tài)失衡、骨量減少、骨小梁結(jié)構(gòu)改變和骨脆性增加[11]。近年來隨著骨免疫與骨病關(guān)系研究的不斷深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥與T細胞介導的炎癥和骨免疫失衡密切相關(guān)，這可干擾正常的骨代謝，損害骨形成、促進骨吸收，導致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[12-13]。

此外，骨吸收和骨形成間的平衡還與循環(huán)激素和細胞因子的自分泌和旁分泌作用有關(guān)，并受到機械刺激所觸發(fā)的肌肉和骨骼信號分子的影響。其中，機械應(yīng)力能夠促進骨細胞和成骨細胞的增殖，觸發(fā)骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）依賴性和非依賴性的成骨反應(yīng)，而機械應(yīng)力刺激的缺乏可引起骨細胞產(chǎn)生核因子κB受體活化因子配體（receptor activator ofnuclear factor-κB ligand，RANKL）[14]。老年男性多合并肌少癥，而肌少癥與跌倒、脆性骨折和無法進行日常活動之間的聯(lián)系被稱為“運動障礙綜合征”，因此，肌肉力量低和身體狀況差也成為骨折的獨立風險因素[6]。此外，雌激素缺乏也是導致男性骨質(zhì)疏松癥發(fā)展的重要因素。雌激素能與雌激素受體結(jié)合，促進骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的表達，抑制RANKL的作用，從而抑制破骨細胞的形成和骨吸收活動，此外，它還能夠激活Wnt/β-catenin 信號通路促進成骨，上調(diào)BMP信號通路促進間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化，而雌激素缺乏不僅抑制骨形成，還會改變雌激素靶基因的表達，增加IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等的分泌，促進骨吸收[6，15]。相關(guān)研究也表明，適度運動可作為有效的非藥物治療，有助于促進骨形成，緩解骨質(zhì)疏松，其相關(guān)機制包括運動產(chǎn)生的機械應(yīng)力刺激可促進釋放肌源性激素并分泌抗炎細胞因子，或通過改變非編碼RNAs的表達來促進BMSCs成骨分化，或者通過減少DNA甲基化增加成骨相關(guān)基因的表達等[16]。

2.2 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因及機制

2.2.1 慢性肝腎臟功能障礙、過度飲酒 骨質(zhì)疏松是慢性肝腎病患者的常見并發(fā)癥之一。近來發(fā)現(xiàn)肝硬化患者隨著膽管炎的加重以及肉芽腫的出現(xiàn)可增加骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）的表達水平，進而抑制Wnt/β-catenin信號通路干擾骨形成。此外，肝硬化患者膽汁淤積物如膽紅素和膽汁酸等可造成胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）等因子減少、RANKL/OPG 比率增高，這種改變可抑制成骨細胞的增殖和礦化及骨形成，導致成骨細胞功能障礙，并促進骨吸收及骨質(zhì)流失[17]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，隨著慢性腎臟病進展，骨量減少/骨質(zhì)疏松的患者比例逐漸增加，并且主要累及髖關(guān)節(jié)，這種現(xiàn)象在估算的腎小球濾過率（glomerularfiltration rate eGFR）lt;60 mL（/ min·1.73 m2）尤其明顯；并且高齡和甲狀旁腺功能亢進是骨質(zhì)疏松累及髖關(guān)節(jié)的主要獨立危險因素，而女性、高齡和高鈣血癥是骨質(zhì)疏松累及脊柱的主要獨立危險因素[18]。過量飲酒被認為是骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，過量飲酒能夠增加血清SOST水平，同時，降低血清骨鈣素（osteocalcin）、IGF-1、睪酮和骨化三醇等骨合成標志物的水平、增加骨分解標志物（如皮質(zhì)醇等）的水平，并且研究還發(fā)現(xiàn)血清SOST水平增加與患者的肝功能障礙而非乙醇攝入以及營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，這表明過度飲酒所致的肝功能紊亂可能比乙醇本身更具有危害性[19]。在骨質(zhì)疏松性骨折方面，有證據(jù)表明，飲酒量增加與骨質(zhì)疏松性髖部骨折的風險增加有關(guān)，然而輕度飲酒者的骨密度高于戒酒者，但飲酒有益的精確范圍還無法確定[20]。

2.2.2 內(nèi)分泌功能紊亂以及心血管疾病 糖尿病、肥胖、甲狀腺功能亢進等可通過影響骨質(zhì)的流失而引起骨質(zhì)疏松[21-22]。研究表明，糖尿病可以誘發(fā)糖尿病骨病，并且糖尿病骨病患者可表現(xiàn)出不同程度的骨質(zhì)流失、骨密度降低、骨微結(jié)構(gòu)損害，增加患者骨質(zhì)疏松性骨折風險，并降低其骨折愈合能力[23]。研究表明，1型糖尿病的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病比血管、神經(jīng)和皮膚病變出現(xiàn)得更早，在兒童和青少年患者中就已出現(xiàn)骨密度的降低；2型糖尿病患者髖部、大腿、足部、肱骨和全身骨折的風險都會增加，其機制與慢性炎癥狀態(tài)、跌倒風險的增加、繼發(fā)性并發(fā)癥以及藥物治療等相關(guān)[24]。甲狀腺激素作為促進骨骼發(fā)育的重要激素，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與也與甲狀腺激素水平密切相關(guān)。甲狀腺功能減退的患者則出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)化率減低，破骨吸收減少，但成骨細胞骨形成也減少；甲狀腺功能亢進的患者骨轉(zhuǎn)化率增高，骨重塑增加，骨吸收率增加，可引起嚴重骨質(zhì)疏松性骨折，但由于及時診斷和治療很少發(fā)病，此外，亞臨床甲狀腺功能亢進也可以降低骨密度、增加骨折風險[22]。 研究發(fā)現(xiàn)，老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病與心血管疾病的危險因素密切相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸水平、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平和總膽固醇水平是老年骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要危險因素，而高密度脂蛋白、體質(zhì)量是其保護因素；此外，女性、高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病是老年骨質(zhì)疏松患者發(fā)生并發(fā)癥的主要危險因素[25]。

2.2.3 風濕免疫疾病及糖皮質(zhì)激素相關(guān)性 風濕免疫類疾?。ㄈ珙愶L濕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）也與骨質(zhì)疏松的發(fā)病密切相關(guān)。例如，類風濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的促炎細胞因子產(chǎn)生增多，同時，這些患者的Wnt信號通路的抑制劑（如dickkopf-1和骨硬化蛋白等）的活性會增加、RANKL受體活化增加、骨保護蛋白活性抑制，從而導致成骨細胞凋亡增加、骨形成減少、破骨細胞壽命延長，最終增加骨吸收并干擾骨形成[26]。此外該患者多需長期服用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GCs）治療，而GCs能夠抑制成骨細胞功能、抑制骨形成，并引起成骨細胞和骨細胞的凋亡，此外還可抑制腸道鈣吸收、減少性腺激素的合成，故長期服用GCs可引發(fā)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病[27]。低劑量應(yīng)用GCs依然可增加脆性骨折的風險，最早可發(fā)生在應(yīng)用GCs治療的第1個月，而長期服用GCs其脆性骨折（特別是椎體骨折）的發(fā)生比例可高達30%～50%[27-28]。骨質(zhì)疏松在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中也很常見，一方面此類患者的治療藥物（如糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、抗驚厥藥、鈣神經(jīng)蛋白抑制劑等）可影響維生素D的代謝或下調(diào)維生素D受體的功能，同時，此類患者需避免陽光直射，故內(nèi)源性維生素D產(chǎn)生不足或腎功能不全均可導致患者缺乏維生素D，從而導致其骨密度的持續(xù)丟失，引起骨質(zhì)疏松性骨折，但是補充維生素D和鈣劑可有顯著提高此類患者的骨密度[29-30]。

2.2.4 維生素K缺乏 維生素K缺乏在老年男性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。維生素K包括維生素K1和維生素K2，它是一種脂溶性維生素，并且能夠調(diào)節(jié)骨代謝，促進骨礦化和抑制骨吸收；研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2的作用改善成骨作用更為顯著，它可以促進間充質(zhì)干細胞成骨分化、骨鈣素羧化，并抑制破骨細胞的產(chǎn)生，而維生素K1則無此作用[31]。同時，維生素K2可以抑制成骨細胞凋亡，增加OPG的表達并降低RANK的激活，進而減少破骨細胞分化、促進骨形成和抑制骨吸收[32]。

2.2.5 妊娠相關(guān)性等 妊娠相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥是一種罕見的影響女性的疾病，該病通常發(fā)生于在妊娠晚期和產(chǎn)后早期，且臨床表現(xiàn)以椎體骨折居多，患者多訴背部疼痛。原因可能是懷孕期間胎兒骨骼的形成需要大量的鈣，這部分鈣需孕婦增加腸道鈣吸收甚至吸收母體自身骨骼的來補充，并且母乳喂養(yǎng)者母體鈣質(zhì)丟失會更明顯，甚至引起母體骨密度下降，但是這種骨密度的下降多是暫時的，多于斷奶后的6～12個月逐漸恢復，因此，有部分患者會在這段恢復時間內(nèi)發(fā)生脆性骨折[33]。

3 影響骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的關(guān)鍵信號通路

3.1 Wnt信號通路

Wnt信號通路在細胞成骨分化和骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[3]。Wnt信號是組織形態(tài)發(fā)生的基礎(chǔ)，能促進血管發(fā)育、骨和軟骨的形成，Wnt信號的激活能夠調(diào)控生理性和病理性血管生成，并促進骨與血管的再生，能加速充質(zhì)干細胞的成骨分化、促進創(chuàng)傷修復[34]。其中，Wnt蛋白是哺乳動物細胞分泌的一種疏水糖蛋白，共有19種，廣泛參與多種細胞的生理過程，能夠調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、遷移，參與胚胎發(fā)育和成人組織穩(wěn)態(tài)，可與多種受體結(jié)合，根據(jù)受體不同，可被分為經(jīng)典的（β-catenin依賴的）和非經(jīng)典的（β-catenin非依賴的）Wnt信號通路[35]。Wnt蛋白分泌后，它可以自分泌方式起作用，也可作為一種旁分泌的信號分子通過遠距離運輸來誘導靶細胞的特異性反應(yīng)[36]。例如，鋰鹽是一種具有成骨活性的小分子藥物，它能夠激活Wnt信號通路，其經(jīng)典機制是：通過抑制GSK3β激活并降低其激酶活性，抑制β-catenin的磷酸化及降解，使β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)濃度升高并進入胞核，最終促進Wnt信號通路的表達而促進成骨[37-38]。經(jīng)典的Wnt信號通路可以被Wnt抑制蛋白所拮抗，包括dickkopf相關(guān)蛋白1（dickkopf1，Dkk-1）、分泌型卷曲相關(guān)蛋白（secretedfrizzled-related protein，SFRP）、SOST、Wnt 抑制因子1（Wntinhibitor factor 1，Wif1）[39]。因此，Wnt抑制蛋白的表達增加可通過抑制Wnt信號通路而阻抑成骨和骨形成，靶向調(diào)節(jié)Wnt信號通路也是骨質(zhì)疏松治療的重要手段。

3.2 骨生長因子相關(guān)信號通路

骨生長因子的表達改變也可通過干擾骨形成而促進骨質(zhì)疏松的發(fā)病。許多骨生長因子，例如轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、甲狀旁腺激素（para?thyroid hormone，PTH）、成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowth factor，F(xiàn)GF）等，它們也在骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[3]。例如，TGF-β 信號還可通過調(diào)控MAPKs和Smad2/3 通路，或與PTH、Wnt、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone mor?phogenetic protein，BMP）和FGF相關(guān)信號通路協(xié)同，促進成骨細胞增殖、早期分化和向成骨譜系分化[40]。作為TGF-β超家族的一員，BMP2已在臨床廣泛用于骨再生，但其細胞滲透性較差、循環(huán)半衰期短，而通過增加BMP2的細胞滲透性有助于增加其生物利用度，并通過結(jié)合BMP受體2激活Smad磷酸化進而更有效促進骨再生[41]。而FGF廣泛存在于人骨基質(zhì)中，同TGF-β一樣，F(xiàn)GF也可通過增加合成代謝以促進骨形成，并且能夠減少骨質(zhì)疏松模型中的骨質(zhì)流失[42]。其中FGF2 是促進骨形成的關(guān)鍵蛋白，并在機體對PTH 和BMP2的反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時FGF2信號還可與Wnt信號通路和PTH信號通路串擾，以促進骨形成和骨修復[43]。但是FGF23卻在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者中表達增高，這種改變可能造成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松早期骨代謝增加，并進而對骨密度造成不利影響[44]。因此，調(diào)控骨生長因子相關(guān)信號通路也成為抗骨質(zhì)疏松癥藥物開發(fā)的前景靶點。

3.3 RANKL/RANK/OPG信號通路

RANKL/RANK/OPG信號通路的發(fā)現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥的治療和新藥開發(fā)提供巨大機遇。該通路由核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）、核因子κB 受體活化因子（receptor activator ofnuclear factor-κB，RANK）及血清OPG組成，是維系骨形成和骨吸收動態(tài)平衡的關(guān)鍵通路，其活化有助于破骨細胞成熟和骨吸收[45]。成骨細胞及破骨細胞的前體細胞表面表達RANK，而RANK是RANKL的受體，破骨細胞表面的RANKL能特異性識別并結(jié)合破骨細胞前體細胞的RANK，從而誘導破骨細胞分化，并介導骨吸收；但是，OPG是RANKL的誘餌受體，它能與RANK競爭RANKL的結(jié)合位點，抑制RANK的激活及破骨細胞介導的骨吸收[46]。研究發(fā)現(xiàn)，菊苣酸可通過靶向RANKL抑制破骨細胞活性和骨質(zhì)流失，對于預防卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)疏松效果明顯[47]。作為植物雌激素大豆異黃酮的體內(nèi)代謝物，雌馬酚（equol，Eq）能夠上調(diào)成骨細胞中OPG的表達以及OPG/RANKL比率，促進成骨細胞增殖，抑制成骨細胞凋亡，增加S 期和G2/M 期成骨細胞比例，進而對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)揮保護作用[48]。因此，RANKL/RANK/OPG信號通路是骨質(zhì)疏松癥治療的關(guān)鍵通路也是新藥物開發(fā)的關(guān)鍵靶點。

4 骨質(zhì)疏松癥的臨床常用的藥物治療

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南推薦貫穿生命全過程骨質(zhì)疏松癥的防治，主要措施包括調(diào)整生活方式（如加強營養(yǎng)、均衡膳食、充足日照、規(guī)律運動、戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡及碳酸飲料等）和使用骨健康基本補充劑（鈣劑、維生素D）。此外，對于風險人群可進行有效的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，以緩解疼痛、抑制急性骨丟失、增加骨密度、改善骨量和骨質(zhì)量，進而降低骨折發(fā)生風險[49]。特別的，在骨質(zhì)疏松骨折后需積極給予規(guī)范的骨質(zhì)疏松基礎(chǔ)治療措施和增加抗骨質(zhì)疏松藥物干預[50]。但是，如果未能識別和治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的潛在病因，那么常規(guī)的抗骨質(zhì)疏松癥治療效果可能不佳。因此，對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的病因（如甲狀旁腺功能亢進、庫欣綜合征-糖皮質(zhì)激素誘導性骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺功能亢進、性腺功能減退、糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肝病、慢性腎臟病、特發(fā)性高鈣尿癥、腦性癱瘓、脊柱裂、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、腦卒中等）需注意有效識別并進行針對性治療，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，必要時可給予有效的抗骨質(zhì)疏松藥物[51]。臨床常用的抗骨質(zhì)疏松藥物包括骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、中藥等。

4.1 抗骨吸收類藥物

4.1.1 雙膦酸鹽類藥物 雙膦酸鹽類藥物是一類人工合成的焦膦酸類似物，雙磷酸鹽對骨礦物有很高的親和力，因為它們與羥基磷灰石晶體結(jié)合，抑制羥基磷灰石的分解，此外雙磷酸鹽可干擾其破骨細胞功能或誘導其凋亡，從而有效地抑制破骨細胞活性及骨吸收、提高骨密度，雙膦酸鹽在骨骼保留取決于羥基磷灰石結(jié)合位點的可用性，未在骨骼中保留的雙磷酸鹽通過腎臟排泄而迅速從循環(huán)中清除；雙膦酸鹽主要包括含氮和不含氮2種雙磷酸鹽，其中含氮的雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、依班膦酸、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸）效果更好[52]。除了抗骨質(zhì)疏松作用，雙膦酸鹽還可減輕癌癥等相關(guān)的慢性疼痛[53]。此外，由于晚期乳腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位是骨，最新的研究表明唑來磷酸可降低此類人群骨骼相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，且每4周應(yīng)用1次唑來磷酸與每12周應(yīng)用1次唑來磷酸在降低骨骼相關(guān)并發(fā)癥方面療效類似[54]。但是，盡管發(fā)病率較低，非典型股骨骨折和下頜骨壞死是長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物帶來的的主要風險[55]。

4.1.2 地舒單抗（Denosumab） 地舒單抗作為一種新型的抗骨吸收藥物，對RANKL具有高度的親和力和特異性，阻止RANKL 與RANK 結(jié)合，抑制破骨細胞的合成、活性及其壽命，最終抑制破骨細胞介導的骨吸收[56]。1項針對激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥的隨機對照試驗表明，治療24個月后，地舒單抗較利塞膦酸優(yōu)勢明顯，能夠更顯著增加脊柱和髖部骨密度且其安全性相當；并且目前數(shù)據(jù)表明地舒單抗可作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線藥物以及雙膦酸鹽的替代品[57]。但是美國醫(yī)師協(xié)會建議臨床醫(yī)師將地舒單抗作為二線治療藥物用于降低男性和絕經(jīng)后女性原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的骨折風險，特別是當這些患者對雙膦酸鹽類藥物存在禁忌證或出現(xiàn)不良反應(yīng)時[58]。

4.2 雌激素替代療法

絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松是最常見的骨質(zhì)疏松類型，主要由雌激素缺乏引起的，在絕經(jīng)期，血清17 β-雌二醇水平顯著降低，導致骨吸收和骨形成之間失平衡[59]。對存在雌激素缺乏、閉經(jīng)或有骨折病史等骨質(zhì)流失加速表現(xiàn)的絕經(jīng)前婦女，雌激素替代療法可能有益，口服避孕藥可顯著減少此類人群骨質(zhì)流失；對絕經(jīng)后婦女，雌激素替代療法可以改善其骨密度、降低骨折風險并改善圍絕經(jīng)期癥狀，但是替代治療可增加其乳腺癌、心臟病和中風等的風險，故雌激素替代療法目前已不是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線治療方法[60]。

4.3 雌激素受體調(diào)節(jié)劑

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptormodulators，SERMs）除了有助于乳腺癌的治療，還具有抗骨質(zhì)疏松作用，它可以提高骨密度和骨機械強度，SERMs主要用于年齡較小的絕經(jīng)后婦女，并且有侵襲性乳腺癌的家族病史更適合使用此藥，因為它能夠大大降低其乳腺癌的發(fā)病率[61]。雷洛昔芬是目前美國FDA唯一批準用于預防和治療骨質(zhì)疏松癥的SERMs，它能夠降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎體骨折的發(fā)生率，但在減少非椎體骨折方面療效較差[62]。此外，尚有研究發(fā)現(xiàn)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑能夠提高椎體骨密度和椎體骨小梁質(zhì)量，增加密致骨量，增加骨橋連接，促進脊柱融合[63]。但是，使用SERMs能夠增加血栓風險，術(shù)前應(yīng)用SERMs可能會導致深靜脈血栓形成甚至加重[64]。

4.4 降鈣素類

降鈣素是一種多肽，由32種氨基酸組成，從甲狀腺的腺旁細胞（C細胞）分泌到血液中，它可以迅速降低循環(huán)中的鈣含量，減少鈣從骨中流出，抑制骨的吸收，在調(diào)節(jié)骨代謝方面發(fā)揮著重要作用[65]。其中鮭魚降鈣素通過結(jié)合激活破骨細胞的降鈣素受體，能夠產(chǎn)生抗吸收作用，一直以來用于治療骨質(zhì)疏松癥和其他骨代謝紊亂，如Paget's病等；但其降低骨折風險的作用有限，無法有效提高患者腰椎、股骨頸和髖部骨密度[1，65-66]。目前降鈣素特別是鮭魚降鈣素在鎮(zhèn)痛方面的作用更受到關(guān)注，對急性骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折疼痛、急性骨質(zhì)疏松性橈骨遠端骨折短期鎮(zhèn)痛、急性腰痛以及偏頭痛也有一定緩解作用，并且能夠抑制糖尿病神經(jīng)病變和復雜區(qū)域疼痛綜合征相關(guān)的疼痛以及腰椎間盤突出癥或腰椎管狹窄癥所致的根性疼痛，其次鮭魚降鈣素在抑制軟骨代謝失衡、軟骨細胞凋亡和軟骨下骨重塑方面作用明顯，能夠延緩腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的退行性改變[67-70]。

4.5 進成骨類藥物

4.5.1 特立帕肽 特立帕肽是甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）的1～34片段，擁有PTH的大部分生物活性，能夠動員骨鈣入血，促骨儲存，直接地刺激骨形成，可以快速增加骨形成生物標志物，延遲增加骨吸收生物標志物，一直以來用于骨質(zhì)疏松癥骨折高風險人群的治療，但是骨折后應(yīng)用特立帕肽無法有效促進骨折愈合[71]。特立帕肽每日1次或每周1次的治療頻率均可促骨形成、增加骨細胞的數(shù)量以及活性，顯著增加腰椎骨密度，但是部分研究證實特立帕肽改善股骨頸骨密度效果欠佳，但能夠降低骨質(zhì)疏松性骨折風險[72]；其他研究發(fā)現(xiàn)間歇應(yīng)用特立帕肽治療也可以刺激成骨，增加骨髓間充質(zhì)干細胞和循環(huán)間充質(zhì)干細胞密度和數(shù)量、促進其成骨分化，這對增加脊柱骨密度效果明顯[1，73]。但是特立帕拉肽禁用于骨代謝率增高的患者，如高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進、骨Paget’s病、不明原因的堿性磷酸酶升高、骨骼進行外照射或植入放射治療的患者、患骨骼惡性腫瘤或骨轉(zhuǎn)移的患者等[74]。

4.5.2 羅莫佐單抗（Romosozumab） 羅莫佐單抗是一種通過抑制SOST單克隆抗體而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用的新藥，能夠增加骨形成并減少骨吸收。有研究發(fā)現(xiàn)，羅莫佐單抗可以顯著降低椎體、非椎體和臨床骨折的發(fā)生率，并降低跌倒的發(fā)生率，增加腰椎、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療效果好，且副作用低[75]。與地舒單抗相比，羅莫佐單抗可以更明顯地提高患者腰椎、股骨頸和髖部骨密度[76]。與特立帕肽相比，羅莫佐單抗可更明顯地改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和股骨的骨密度，并顯著減輕背痛，因此，這對于骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的治療可能效果更好[77]。并且相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，羅莫佐單抗對于之前未接受過抗骨質(zhì)疏松治療的患者效果更好，可以更明顯地提高患者腰椎的骨密度，對于此類患者在應(yīng)用羅莫佐單抗之后序貫使用地舒單抗、雙膦酸鹽或特立帕肽有助于維持骨骼部位的增加的骨密度值[78]。

4.6 中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥的治療主要以改善骨代謝、抑制骨吸收、促進骨形成為目的，但是單一藥物往往在安全性和有效性方面存在局限性。隨著研究的深入，中醫(yī)藥（如中草藥提取物、中草藥方劑）在治療骨質(zhì)疏松癥方面也展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，其治療機制主要包括調(diào)控Wnt/β-catenin 信號通路、TGF-β/BMP信號通路、MAPK信號通路等[79]。例如，研究發(fā)現(xiàn)中藥黃酮類化合物可通過靶向Wnt/β-catenin、OPG/RANKL/RANK等信號通路調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，進而影響成骨細胞/破骨細胞活性、促進骨質(zhì)疏松的治療[80]。臨床常用的抗骨質(zhì)疏松治療藥物有仙靈骨葆膠囊、金天格膠囊等，但是多以輔助用藥為主[81]。1項系統(tǒng)綜述表明，仙靈骨葆膠囊在骨質(zhì)疏松癥患者中單獨使用或與常規(guī)藥物聯(lián)合使用能顯著提高患者生活質(zhì)量并緩解疼痛[82]。另一系統(tǒng)綜述表明，金天閣膠囊治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折具有較高的安全性和有效性，它能夠增加BMD、增加血清骨鈣蛋白和堿性磷酸酶水平、緩解疼痛，降低功能障礙指數(shù)（oswestry disability index，ODI）并改善Cobb角[83]。

4.7 抗骨質(zhì)疏松癥藥物的序貫和聯(lián)合使用

研究表明，雙膦酸鹽、地舒單抗、特立帕肽和羅莫單抗以及阿侖膦酸鈉，可減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的臨床骨折，但是應(yīng)用特立帕肽會增加因不良事件停藥的風險。盡管罕見，但較長時間的應(yīng)用雙膦酸鹽可增加非典型的股骨骨折和頜骨壞死的風險[84]。此外，為了增加藥物經(jīng)濟學，目前推薦序貫和聯(lián)合使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物。對于骨折風險較高的患者，為了達到最佳骨量改善效果并降低患者脆性骨折的風險，可選擇在使用促進骨形成的藥物之后序貫使用抑制骨吸收藥物，并推薦將特立帕肽與地舒單抗結(jié)合起來使用[85]。研究發(fā)現(xiàn)，對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者，當從特立帕肽序貫地舒單抗治療后，患者的骨密度持續(xù)增加，而從地舒單抗序貫特立帕肽治療后可引起進行性或暫時性骨質(zhì)流失[86]。同時，對于絕經(jīng)前女性特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，序貫特立帕肽-地舒單抗治療后，繼續(xù)接受雙膦酸鹽類藥物治療有助于維持患者BMD的穩(wěn)定[87]。對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者，在應(yīng)用羅莫單抗之后，與伊班膦酸鈉相比，更推薦使用地舒單抗序貫治療，因為地舒單抗效果更好、副作用更小，可更有效提高骨密度[88]。同時，與使用抑制骨吸收藥物之后使用羅莫單抗相比，首先使用羅莫單抗可以更高效實現(xiàn)的骨密度的改善和提高，這將能夠更有效地提高骨強度，降低骨折風險，因此，使用羅莫單抗之后序貫使用抑制骨吸收藥物將產(chǎn)生更大的療效[89]。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，對于先前接受口服雙磷酸鹽治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性，與每年靜脈使用5 mg唑來磷酸相比，每半年使用60 mg地舒單抗能夠更顯著地提升腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸和橈骨部位的骨密度，并更明顯地抑制骨重塑[90]。

5 結(jié)語與展望

針對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制的研究已經(jīng)取得了巨大的進步、靶向干預骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制的新藥也不斷涌現(xiàn)，但是仍無法實現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥徹底治愈。目前臨床骨質(zhì)疏松癥的治療仍然存在諸多不足，今后應(yīng)繼續(xù)深入探索骨質(zhì)疏松癥確切發(fā)病機制、針對新的發(fā)病機制開發(fā)探索新的治療藥物，同時針對現(xiàn)有的治療藥物尋找合適的治療配伍以提高臨床骨質(zhì)疏松癥的治療效率，最終預防或減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。此外，還應(yīng)特別注意骨質(zhì)疏松癥藥物長期治療可能存在潛在危害并積極應(yīng)對。同時，也應(yīng)該積極關(guān)注中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松治療中所展示的巨大潛力，但目前中藥研究多以基礎(chǔ)研究為主、臨床轉(zhuǎn)化能力欠佳，未來可結(jié)合現(xiàn)有的新技術(shù)提高中醫(yī)藥的臨床轉(zhuǎn)化能力[91]。同時臨床上使用中醫(yī)藥進行抗骨質(zhì)疏松仍需辨證。因此，為了更好地促進骨質(zhì)疏松的治療，臨床醫(yī)師應(yīng)針對性提高針對骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)辨證施治的能力。同時，應(yīng)繼續(xù)深入探索中醫(yī)藥與目前常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用的治療效率，并尋找高效的配伍方案。

綜上，明確骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制并進行治療對臨床醫(yī)師來說依然是一個巨大挑戰(zhàn)。因此，有必要針對高危人群早期進行健康教育，早識別危險因素并進行早期干預。同時，在抗骨質(zhì)疏松治療過程中，需適時監(jiān)測藥物的療效并早期發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)，這有助于進一步提高對疾病及藥物的認識。在藥物選擇上，在提高療效的同時需注重其成本效應(yīng)，并針對高危人群選擇合理的序貫治療方案，并探索聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥以提高骨質(zhì)疏松癥的治療效率，這對提高骨質(zhì)疏松癥的治療效果、減少骨質(zhì)疏松骨折的風險很有幫助。

參考文獻

[1] Chen CJ，Alqwbani M，Zhao J，et al. Effects of teriparatide versus

salmon calcitonin therapy for the treatment of osteoporosis in Asia：a

meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Endocr Metab Immune

Disord Drug Targets，2021，21（5）：932-942.

[2] Tatangelo G，Watts J，Lim K，et al. The cost of osteoporosis，osteo?

penia，and associated fractures in Australia in 2017[J]. J Bone Miner

Res，2019，34（4）：616-625.

[3] Gao YG，Chen N，F(xiàn)u ZD，et al. Progress of Wnt signaling pathway

in osteoporosis[J]. Biomolecules，2023，13（3）：483.

[4] Alejandro P，Constantinescu F. A review of osteoporosis in the

older adult：an update[J]. Rheum Dis Clin North Am，2018，44（3）：437-

451.

[5] Vilaca T，Eastell R，Schini M. Osteoporosis in men[J]. Lancet Dia?

betes Endocrinol，2022，10（4）：273-283.

[6] Mendoza FA，Le Roux M，Ahmed I. Primary osteoporosis in men：

an unmet medical need[J]. Fertil Steril，2019，112（5）：791-798.

[7] Wang TT，He HC，Liu SX，et al. Autophagy：a promising target for

age-related osteoporosis[J]. Curr Drug Targets，2019，20（3）：354-365.

[8] Jaghsi S，Hammoud T，Haddad S. Relation between circulating vi?

tamin K1 and osteoporosis in the lumbar spine in Syrian post-menopausal

women[J]. Open Rheumatol J，2018，12：1-9.

[9] 陳長軍. 特立帕肽與鮭魚降鈣素治療亞洲人群骨質(zhì)疏松癥的療

效對比-meta分析[D]. 濟南：山東大學，2019.

Chen CJ. Comparison and-meta-analysis of the efficacy of teripartite

and salmon calcitonin in the treatment of osteoporosis in Asian popula?

tion[D]. Jinan：Shandong University，2019.

[10] 陳長軍，趙 鑫，陳李毅樂，等. 外泌體在骨代謝及骨、關(guān)節(jié)疾

病診治中的研究進展[J]. 重慶醫(yī)科大學學報，2021，46（5）：610-617.

Chen CJ，Zhao X，Chen LYL，et al. Progress of exosomes in bone me?

tabolism，and diagnosis and treatment of bone and joint diseases[J]. J

Chongqing Med Univ，2021，46（5）：610-617.

[11] Huo SC，Tang XZ，Chen WJ，et al. Epigenetic regulations of cellu?

lar senescence in osteoporosis[J]. Ageing Res Rev，2024，99：102235.

[12] Wu D，Cline-Smith A，Shashkova E，et al. T-cell mediated in?

flammation in postmenopausal osteoporosis[J]. Front Immunol，2021，

12：687551.

[13] Chen CJ，Zhao X，Luo Y，et al. Imbalanced T-cell subsets may fa?

cilitate the occurrence of osteonecrosis of the femoral head[J]. J Inflamm

Res，2022，15：4159-4169.

[14] Uda Y，Azab E，Sun NY，et al. Osteocyte mechanobiology[J]. Curr

Osteoporos Rep，2017，15（4）：318-325.

[15] Cheng CH，Chen LR，Chen KH. Osteoporosis due to hormone im?

balance：an overview of the effects of estrogen deficiency and glucocorti?

coid overuse on bone turnover[J]. Int J Mol Sci，2022，23（3）：1376.

[16] Zhang L，Zheng YL，Wang R，et al. Exercise for osteoporosis：a lit?

erature review of pathology and mechanism[J]. Front Immunol，2022，

13：1005665.

[17] Gua?abens N，Parés A. Osteoporosis in chronic liver disease[J].

Liver Int，2018，38（5）：776-785.

[18] Bezerra de Carvalho KS，Vasco RFV，Custodio MR，et al. Chronic

kidney disease is associated with low BMD at the hip but not at the spine

[J]. Osteoporos Int，2019，30（5）：1015-1023.

[19] González-Reimers E，Martín-González C，de la Vega-Prieto MJ，

et al. Serum sclerostin in alcoholics：a pilot study[J]. Alcohol Alcohol，

2013，48（3）：278-282.

[20] Godos J，Giampieri F，Chisari E，et al. Alcohol consumption，bone

mineral density，and risk of osteoporotic fractures：a dose-response

meta-analysis[J]. Int J Environ Res Public Health，2022，19（3）：1515.

[21] Neglia C，Argentiero A，Chitano G，et al. Diabetes and obesity as

independent risk factors for osteoporosis：updated results from the ROIS/

EMEROS registry in a population of five thousand post-menopausal

women living in a region characterized by heavy environmental pressure

[J]. Int J Environ Res Public Health，2016，13（11）：1067.

[22] Williams GR，Bassett JHD. Thyroid diseases and bone health[J]. J

Endocrinol Invest，2018，41（1）：99-109.

[23] Wu B，F(xiàn)u ZY，Wang XY，et al. A narrative review of diabetic

bone disease：Characteristics，pathogenesis，and treatment[J]. Front En?

docrinol，2022，13：1052592.

[24] Martiniakova M，Biro R，Penzes N，et al. Links among obesity，

type 2 diabetes mellitus，and osteoporosis：bone as a target[J]. Int J Mol

Sci，2024，25（9）：4827.

[25] Lian XL，Zhang YP，Li X，et al. Exploration on the relationship

between the elderly osteoporosis and cardiovascular disease risk factors

[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（19）：4386-4390.

[26] Hoes JN，Bultink IE，Lems WF. Management of osteoporosis in

rheumatoid arthritis patients[J]. Expert Opin Pharmacother，2015，16

（4）：559-571.

[27] Hill QA，Grainger JD，Thachil J，et al. The prevention of

glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with immune thrombocy?

topenia receiving steroids：a British Society for Hematology Good Prac?

tice Paper[J]. Br J Haematol，2019，185（3）：410-417.

[28] Adami G，Saag KG. Glucocorticoid-induced osteoporosis：2019

concise clinical review[J]. Osteoporos Int，2019，30（6）：1145-1156.

[29] Edens C，Robinson AB. Systemic lupus erythematosus，bone

health，and osteoporosis[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2015，

22（6）：422-431.

and calcium supplementation in patients with systemic lupus erythema?

tosus[J]. Saudi J Med Med Sci，2018，6（3）：137-142.

[31] Myneni VD，Mezey E. Immunomodulatory effect of vitamin K2：

Implications for bone health[J]. Oral Dis，2018，24（1/2）：67-71.

[32] Villa JKD，Diaz MAN，Pizziolo VR，et al. Effect of vitamin K in

bone metabolism and vascular calcification：a review of mechanisms of

action and evidences[J]. Crit Rev Food Sci Nutr，2017，57（18）：3959-

3970.

[33] Hardcastle SA，Yahya F，Bhalla AK. Pregnancy-associated osteo?

porosis：a UK case series and literature review[J]. Osteoporos Int，2019，

30（5）：939-948.

[34] Houschyar KS，Tapking C，Borrelli MR，et al. Wnt pathway in

bone repair and regeneration - what do we know so far[J]. Front Cell

Dev Biol，2018，6：170.

[35] Bengoa-Vergniory N，Kypta RM. Canonical and noncanonical

Wnt signaling in neural stem/progenitor cells[J]. Cell Mol Life Sci，

2015，72（21）：4157-4172.

[36] Yu J，Chia J，Canning CA，et al. WLS retrograde transport to the

endoplasmic reticulum during Wnt secretion[J]. Dev Cell，2014，29（3）：

277-291.

[37] Meffre D，Grenier J，Bernard S，et al. Wnt and lithium：a common

destiny in the therapy of nervous system pathologies？[J]. Cell Mol Life

Sci，2014，71（7）：1123-1148.

[38] Chen CJ，F(xiàn)u L，Luo Y，et al. Engineered exosome-functionalized

extracellular matrix-mimicking hydrogel for promoting bone repair in

glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head[J]. ACS Appl

Mater Interfaces，2023，15（24）：28891-28906.

[39] Jiang HW，Zhang ZK，Yu YY，et al. Drug discovery of DKK1 in?

hibitors[J]. Front Pharmacol，2022，13：847387.

[40] Chen GQ，Deng CX，Li YP. TGF-β and BMP signaling in osteo?

blast differentiation and bone formation[J]. Int J Biol Sci，2012，8（2）：

272-288.

[41] Kang MG，Lee S，Seo JP，et al. Cell-permeable bone morphoge?

netic protein 2 facilitates bone regeneration by promoting osteogenesis

[J]. Mater Today Bio，2024，25：100983.

[42] Fromigué O，Modrowski D，Marie PJ. Growth factors and bone for?

mation in osteoporosis：roles for fibroblast growth factor and transform?

ing growth factor beta[J]. Curr Pharm Des，2004，10（21）：2593-2603.

[43] Fei YR，Gronowicz G，Hurley MM. Fibroblast growth factor-2，

bone homeostasis and fracture repair[J]. Curr Pharm Des，2013，19（19）：

3354-3363.

[44] Celik E，Guzel S，Abali R，et al. The relationship between fibro?

blast growth factor 23 and osteoporosis in postmenopausal women[J]. Mi?

nerva Med，2013，104（5）：497-504.

[45] Abdulrahman SJ，Abdulhadi MA，Turki Jalil A，et al. Conjugated

linoleic acid and glucosamine supplements may prevent bone loss in ag?

ing by regulating the RANKL/RANK/OPG pathway[J]. Mol Biol Rep，

2023，50（12）：10579-10588.

[46] Yasuda H. Discovery of the RANKL/RANK/OPG system[J]. J

Bone Miner Metab，2021，39（1）：2-11.

[47] Xian YS，Gao YJ，Su YJ，et al. Cichoric acid targets RANKL to in?

hibit osteoclastogenesis and prevent ovariectomy-induced bone loss[J].

Phytother Res，2024，38（4）：1971-1989.

[48] Ni XM，Wu B，Li S，et al. Equol exerts a protective effect on post?

menopausal osteoporosis by upregulating OPG/RANKL pathway[J].

Phytomedicine，2023，108：154509.

[49] 中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

診療指南（2022） [J].中國全科醫(yī)學，2023，26（14）：1671-1691.

Chinese Society of Osteoporosis and Bone Mineral Research. Guidelines

for the Diagnosis and Treatment of Primary Osteoporosis（2022） [J]. Chi?

nese General Practice，2023，26（14）：1671-1691.

[50] 中華醫(yī)學會骨科學分會. 骨質(zhì)疏松性骨折診療指南（2022年

版）[J]. 中華骨科雜志，2022，42（22）：1473-1491.

Chinese Orthopaedic Association. Guidelines for the diagnosis and treat?

ment of osteoporotic fractures（2022 edition）[J]. Chinese Journal of Or?

thopaedics，2022，42（22）：1473-1491.

[51] Ebeling PR，Nguyen HH，Aleksova J，et al. Secondary osteoporosis

[J]. Endocr Rev，2022，43（2）：240-313.

[52] Drake MT，Clarke BL，Khosla S. Bisphosphonates：mechanism of

action and role in clinical practice[J]. Mayo Clin Proc，2008，83（9）：

1032-1045.

[53] Tzschentke TM. Pharmacology of bisphosphonates in pain[J]. Br J

Pharmacol，2021，178（9）：1973-1994.

[54] Himelstein AL，F(xiàn)oster JC，Khatcheressian JL，et al. Effect of

longer-interval vs standard dosing of zoledronic acid on skeletal events

in patients with bone metastases：a randomized clinical trial[J]. JAMA，

2017，317（1）：48-58.

[55] Ayers C，Kansagara D，Lazur B，et al. Effectiveness and safety of

treatments to prevent fractures in people with low bone mass or primary

osteoporosis：a living systematic review and network meta-analysis for

the American college of physicians[J]. Ann Intern Med，2023，176（2）：

182-195.

[56] Chandran T，Venkatachalam I. Efficacy and safety of denosumab

compared to bisphosphonates in improving bone strength in postmeno?

pausal osteoporosis：a systematic review[J]. Singapore Med J，2019，60

（7）：364-378.

[57] Saag KG，Pannacciulli N，Geusens P，et al. Denosumab versus

risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis：final results of a

twenty-four-month randomized，double-blind，double-dummy trial[J].

Arthritis Rheumatol，2019，71（7）：1174-1184.

[58] Qaseem A，Hicks LA，Etxeandia-Ikobaltzeta I，et al. Pharmaco?

logic treatment of primary osteoporosis or low bone mass to prevent frac?

tures in adults：a living clinical guideline from the American college of

physicians[J]. Ann Intern Med，2023，176（2）：224-238.

[59] Salamanna F，Borsari V，Contartese D，et al. Link between estro?

gen deficiency osteoporosis and susceptibility to bone metastases：a way

towards precision medicine in cancer patients[J]. Breast，2018，41：42-

50.

[60] MacKnight JM. Osteopenia and osteoporosis in female athletes[J].

Clin Sports Med，2017，36（4）：687-702.

[61] Patel HK，Bihani T. Selective estrogen receptor modulators

（SERMs） and selective estrogen receptor degraders（SERDs） in cancer

treatment[J]. Pharmacol Ther，2018，186：1-24.

[62] Mirkin S，Pickar JH. Selective estrogen receptor modulators

（SERMs）：a review of clinical data[J]. Maturitas，2015，80（1）：52-57.

[63] Park SB，Kim CH，Hong M，et al. Effect of a selective estrogen re?

ceptor modulator on bone formation in osteoporotic spine fusion using an

ovariectomized rat model[J]. Spine J，2016，16（1）：72-81.

[64] Kishida K，F(xiàn)urukawa M，Nakashima M，et al. Selective estrogen

receptor modulators and deep venous thrombosis after an emergent op?

eration in senior women[J]. JA Clin Rep，2023，9（1）：73.

[65] Naot D，Musson DS，Cornish J. The activity of peptides of the cal?

citonin family in bone[J]. Physiol Rev，2019，99（1）：781-805.

[66] Henriksen K，Byrjalsen I，Andersen JR，et al. A randomized，

double-blind，multicenter，placebo-controlled study to evaluate the effi?

cacy and safety of oral salmon calcitonin in the treatment of osteoporosis

in postmenopausal women taking calcium and vitamin D[J]. Bone，2016，

91：122-129.

[67] Terashima Y，Takebayashi T，Jimbo S，et al. Analgesic effects of

calcitonin on radicular pain in male rats[J]. J Pain Res，2019，12：223-

230.

[68] Gou Y，Tian FM，Kong QF，et al. Salmon calcitonin attenuates de?

generative changes in cartilage and subchondral bone in lumbar facet

joint in an experimental rat model[J]. Med Sci Monit，2018，24：2849-

2857.

[69] Kilinc E，Dagistan Y，Kukner A，et al. Salmon calcitonin amelio?

rates migraine pain through modulation of CGRP release and dural mast

cell degranulation in rats[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2018，45（6）：

536-546.

[70] Karponis A，Rizou S，Pallis D，et al. Analgesic effect of nasal

salmon calcitonin during the early post-fracture period of the distal

radius fracture[J]. J Musculoskelet Neuronal Interact，2015，15（2）：186-

189.

[71] Shi ZJ，Zhou HX，Pan B，et al. Effectiveness of teriparatide on

fracture healing：a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One，

2016，11（12）：e0168691.

[72] Ikeda T，Kaji H，Tamura Y，et al. Once-weekly teriparatide re?

duces serum sclerostin levels in postmenopausal women with osteoprosis

[J]. J Orthop Sci，2019，24（3）：532-538.

[73] Tang YT，Xia H，Kang L，et al. Effects of intermittent parathyroid

hormone 1-34 administration on circulating mesenchymal stem cells in

postmenopausal osteoporotic women[J]. Med Sci Monit，2019，25：259-

268.

[74] Raef H，Al-Bugami M，Balharith S，et al. Updated recommenda?

tions for the diagnosis and management of osteoporosis：a local perspec?

tive[J]. Ann Saudi Med，2011，31（2）：111-128.

[75] Singh S，Dutta S，Khasbage S，et al. A systematic review and

meta-analysis of efficacy and safety of Romosozumab in postmeno?

pausal osteoporosis[J]. Osteoporos Int，2022，33（1）：1-12.

[76] Kobayakawa T，Miyazaki A，Saito M，et al. Denosumab versus ro?

mosozumab for postmenopausal osteoporosis treatment[J]. Sci Rep，

2021，11（1）：11801.

[77] Park D，Kim SE，Shin HK，et al. Comparison of the efficacy of ro?

mosozumab and teriparatide for the management of osteoporotic verte?

bral compression fractures[J]. Neurospine，2023，20（4）：1217-1223.

[78] Miyauchi A，Hamaya E，Shimauchi J，et al. Effectiveness of romo?

sozumab in patients with osteoporosis at high fracture risk：a Japanese

real-world study[J]. J Bone Miner Metab，2024，42（1）：77-89.

[79] Cao G，Hu SQ，Ning Y，et al. Traditional Chinese medicine in os?

teoporosis：from pathogenesis to potential activity[J]. Front Pharmacol，

2024，15：1370900.

[80] Du JZ，Wang YC，Wu CL，et al. Targeting bone homeostasis regu?

lation：potential of traditional Chinese medicine flavonoids in the treat?

ment of osteoporosis[J]. Front Pharmacol，2024，15：1361864.

[81] 史曉林，劉康. 老年性骨質(zhì)疏松癥中西醫(yī)結(jié)合診療指南[EB/

OL] .（2024-04-09） [2024-04-30]. https：//link.cnki.net/urlid/11.3701.

R.20240409.1033.002.

Shi XL，Liu K. Guideline for diagnosis and treatment of senile osteoporo?

sis with the integrated traditional Chinese and western medicine[EB/

OL] .（2024-04-09） [2024-04-30]. https：//link.cnki.net/urlid/11.3701.

R.20240409.1033.002.

[82] Cheng BR，Wu RY，Gao QY，et al. Chinese proprietary medicine

xianling gubao capsule for osteoporosis：a systematic review and metaanalysis

of randomized clinical trials[J]. Front Endocrinol，2022，13：

870277.

[83] Fu YS，Wang WG，Zhao MH，et al. Efficacy of the Chinese herbal

medicine Jintiange capsules in the postoperative treatment of osteopo?

rotic vertebral compression fractures：a systematic review and metaanalysis[

J]. Front Med，2023，10：1289818.

[84] Ayers C，Kansagara D，Lazur B，et al. Effectiveness and safety of

treatments to prevent fractures in people with low bone mass or primary

osteoporosis：a living systematic review and network meta-analysis for

the American college of physicians[J]. Ann Intern Med，2023，176（2）：

182-195.

[85] Sauhta R，Makkar D，Siwach PS. The sequential therapy in osteo?

porosis[J]. Indian J Orthop，2023，57（Suppl 1）：S150-S162.

[86] Leder BZ，Tsai JN，Uihlein AV，et al. Denosumab and teripara?

tide transitions in postmenopausal osteoporosis（the DATA-Switch study）：

extension of a randomised controlled trial[J]. Lancet，2015，386（9999）：

1147-1155.

[87] Kamanda-Kosseh M，Shiau S，Agarwal S，et al. Bisphosphonates

maintain BMD after sequential teriparatide and denosumab in premeno?

pausal women with idiopathic osteoporosis[J]. J Clin Endocrinol Metab，

2024：dgae240.

[88] Kobayakawa T，Miyazaki A，Takahashi J，et al. Verification of effi?

cacy and safety of ibandronate or denosumab for postmenopausal osteo?

porosis after 12-month treatment with romosozumab as sequential

therapy：the prospective VICTOR study[J]. Bone，2022，162：116480.

[89] Cosman F，Kendler DL，Langdahl BL，et al. Romosozumab and

antiresorptive treatment：the importance of treatment sequence[J]. Osteo?

poros Int，2022，33（6）：1243-1256.

[90] Miller PD，Pannacciulli N，Brown JP，et al. Denosumab or zole?

dronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously

treated with oral bisphosphonates[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101

（8）：3163-3170.

[91] 陳長軍，趙 鑫，羅月，等. 外泌體的優(yōu)化策略及在促進骨修

復再生中的應(yīng)用研究進展[J]. 中華骨科雜志，2023，43（24）：1688-

1694.

Chen CJ，Zhao X，Luo Y，et al. Enhancing bone regeneration：advances

and innovations in exosome engineering[J]. Chin J Orthop，2023，43

（24）：1688-1694.

（責任編輯：曾 玲）