Intervention effect of intermittent hand?foot hypothermia therapy with different temperatures on chemotherapy?induced peripheral neurotoxicity for breast cancer

Abstract" Objective：To evaluate the effect on chemotherapy?induced peripheral neurotoxicity（CIPN），hand and foot syndrome（HFS），and quality of life in breast cancer patients treated with intermittent hand and foot hypothermia at different temperatures.Methods：A total of 72 patients with breast cancer admitted to a tertiary grade A hospital in Tangshan city from Aug 2022 to May 2023 were selected as research subjects and randomly divided into study groups 1 and 2，with 36 cases in each group.During 15 minutes chemotherapy，before and after each infusion of taxoid drugs，both groups received intermittent hand and foot hypothermia therapy.Study group 1 and study group 2 wore-10～0 ℃ and -30～20 ℃ freezing gloves and foot covers， respectively.Differences in CIPN，HFS and quality of life，and hypothermia tolerability and safety were evaluated before intervention and after second，fourth and sixth cycles.Results：Frequency and severity of CIPN and HFS in study group 2 were lower than those in study group 1 after 4 and 6 cycles of intervention，and scores of physical function，emotional function，social function，general health，fatigue and insomnia were lower than those in study group 1，with statistical significance（Plt;0.05）.There were no withdrawals from the study due to intolerance in either group.Conclusion：Intermittent low?temperature hand?foot hypothermia can effectively prevent the occurrence and severity of CIPN and HFS and improve patients' quality of life.

Keywords" intermittent hand?foot hypothermia therapy； breast cancer； chemotherapy?induced peripheral neuropathy， CIPN； hand?foot syndrome， HFS； quality of life

摘要" 目的：探討不同溫度的間斷性手足低溫療法對乳腺癌病人紫杉類藥物誘導(dǎo)的外周神經(jīng)毒性（CIPN）、手足綜合征（HFS）和生活質(zhì)量的干預(yù)效果。方法：選取2022年8月—2023年5月在唐山市某三級甲等醫(yī)院收治的72例乳腺癌病人作為研究對象，隨機分為試驗1組和試驗2組，每組36例。兩組化療期間均給予間斷性手足低溫療法，每次輸注紫杉類藥物前后15 min，試驗1組與試驗2組分別佩戴-10～0 ℃與-30～-20 ℃冷凍手套和腳套，于干預(yù)前、干預(yù)2、4、6個周期后測評CIPN、HFS和生活質(zhì)量的差異性及低溫療法的耐受性和安全性。結(jié)果：試驗2組在干預(yù)4、6個周期后CIPN和HFS發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于試驗1組，軀體功能、情緒功能、社交功能、總體健康狀況、疲勞、失眠評分差值均低于試驗1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。兩組病人均無因不能耐受而退出試驗者。結(jié)論：溫度較低的間斷性手足低溫療法更能有效預(yù)防CIPN和HFS發(fā)生及嚴(yán)重程度，提高病人生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞" 間斷性手足低溫療法；乳腺癌；化療致外周神經(jīng)毒性；手足綜合征；生活質(zhì)量

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.19.003

乳腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中位居第1位，死亡率居第4位[1]。隨著早期篩查的普及和治療藥物的不斷更迭，乳腺癌5年生存率逐漸提高到90%[2]，作為一線化療藥物的紫杉類藥物在乳腺癌治療中至關(guān)重要，但11%～87%的乳腺癌病人會出現(xiàn)紫杉類藥物誘導(dǎo)的外周神經(jīng)毒性（chemotherapy?induced peripheral neuropathy，CIPN），6%～42%的乳腺癌病人會出現(xiàn)手足綜合征（hand?foot syndrome，HFS）[3]。劑量限制性毒性反應(yīng)會導(dǎo)致自主神經(jīng)運動和自主感覺損傷，表現(xiàn)為“襪套樣”感，顯著降低病人生活質(zhì)量，增加跌倒風(fēng)險[4]，甚至降低病人日?；旧钅芰5]，且44%的病人在化療結(jié)束后6個月仍存在CIPN，甚至持續(xù)數(shù)年[6]。HFS最初表現(xiàn)為手腳麻木、感覺遲鈍，隨劑量增加會出現(xiàn)破潰、糜爛等[7]。因此，伴隨乳腺癌病人幸存者數(shù)量增加同時，其生存質(zhì)量的提高尤為重要。研究顯示，連續(xù)性冷凍療法在預(yù)防和降低紫杉類化療藥物致CIPN發(fā)生方面的作用已被描述[8]，但證據(jù)等級良莠不齊，研究冷療溫度多樣[9?10]、耐受性差且退出率高[9，11]，致結(jié)果產(chǎn)生偏倚。本研究針對使用紫杉類化療藥物的乳腺癌病人，對冷凍療法做間斷處理，并同時開展2種不同溫度，比較不同溫度間斷性手足低溫療法干預(yù)效果及間斷性手足低溫療法的耐受性和安全性。

1" 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年8月—2023年5月在唐山市某三級甲等醫(yī)院收治的72例乳腺癌病人作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為試驗1組和試驗2組，各36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）化療方案為白蛋白紫杉醇＋環(huán)磷酰胺（TC）、表柔比星/多柔脂質(zhì)體＋環(huán)磷酰胺＋白蛋白紫杉醇（ACT）、白蛋白紫杉醇＋卡鉑（TCb）方案；2）白蛋白紫杉醇劑量為125 mg/m2，21 d為1個周期，共6個周期；3）年齡18～70歲；4）具有聽、說、讀、寫能力，可獨立完成問卷調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）懼冷；2）曾經(jīng)或現(xiàn)存外周神經(jīng)系統(tǒng)病變；3）伴有腦部或精神疾??；4）存在風(fēng)濕類關(guān)節(jié)疾病或糖尿病。兩組病人年齡、文化程度、是否手術(shù)、體質(zhì)指數(shù)及化療方案等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。詳見表1。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，編號：RMYY?LLKS?2022?056，所有病人對本研究知情同意。

1.2 研究方法

試驗1組給予常規(guī)護理及-10～0 ℃間斷性手足低溫療法；試驗2組將間斷性手足低溫療法溫度調(diào)至-30～-20 ℃，其余同試驗1組。

1.2.1 常規(guī)護理

1）入院指導(dǎo)：與病人及家屬溝通，建立信任，講解化療注意事項、不良反應(yīng)及預(yù)防或應(yīng)對措施；2）飲食：指導(dǎo)病人飲食均衡、葷素搭配，進食易消化吸收的蛋白質(zhì)食物，如牛奶、雞蛋等；3）其他：告知病人注重休息、避免重體力活動，勿揉搓手腳。

1.2.2 間斷性手足低溫療法

1）提前2～3 h將冷凍手套和腳套放至（-10～0 ℃；-30～-20 ℃）冰箱中預(yù)冷，冷凍工具內(nèi)層為冷凍甘油，外層為不可滲透織物，冷凍手套類似連指手套，覆蓋整個手掌和手腕，腳套覆蓋整個腳掌和腳踝；2）病人于輸注白蛋白紫杉醇藥物前15 min開始佩戴，為提高病人耐受性和安全性，先佩戴棉質(zhì)線手套和棉質(zhì)襪子，再佩戴冷凍手套和腳套，該過程持續(xù)至化療輸注結(jié)束后15 min；3）輸注前15 min，先佩戴冷凍手套和腳套5 min，間斷3 min，更換1次冷凍手套和腳套，再次佩戴5 min，間斷3 min；4）輸注中及結(jié)束后15 min：再次更換冷凍手套和腳套佩戴10 min，間斷3 min，重新更換冷凍手套和腳套，按此循環(huán)直至化療輸注結(jié)束后15 min。

1.2.3 評定指標(biāo)與方法

于干預(yù)前及干預(yù)2、4、6個周期后采用美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版（NCI?TCT 4.0）、不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)NCI?CTCAE 4.03、癌癥病人生活質(zhì)量量表（EORTC QLQ C30）、主觀耐受量表（Subjective Tolerance Scale，STS）測評兩組情況。1）采用NCI?TCT 4.0評估兩組是否發(fā)生CIPN，共6個等級，無異常為0級；無癥狀，僅限于臨床或診斷觀測異常，無須處理為1級；中度癥狀，復(fù)雜的日常活動受限為2級；重度癥狀，基本日?；顒邮芟?，需借助輔助性工具為3級；威脅生命，需緊急處理為4級；死亡為5級[12]。2）采用NCI?CTCAE 4.03評估兩組HFS嚴(yán)重程度，共4個級別，無異常為0級，輕微皮膚變化或皮炎、無疼痛為Ⅰ級，皮膚改變伴疼痛、限制日常生活活動為Ⅱ級，嚴(yán)重皮膚改變、限制自我日常生活活動為Ⅲ級[13]。3）采用EORTC QLQ C30評定兩組生活質(zhì)量，該量表Cronbach's α系數(shù)為0.8以上[14]，包括功能維度（5個條目）、整體生活質(zhì)量（1個條目）、癥狀維度（3個條目）和單項測量項目（6個條目）4個方面，共15項。4）采用STS量表評估間斷性手足低溫療法的耐受性和安全性[15]。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示；定性資料以例數(shù)、百分比（%）描述，行χ2檢驗；CIPN和HFS發(fā)生率及嚴(yán)重程度行Mann?Whitney秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 兩組病人干預(yù)2、4、6個周期后CIPN發(fā)生情況比較

兩組病人化療期間均未出現(xiàn)CIPN≥3級者。干預(yù)2個周期后兩組CIPN發(fā)生率及嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；干預(yù)4、6個周期后，試驗2組CIPN發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于試驗1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）。詳見表2。

2.2 兩組病人干預(yù)2、4、6個周期后CHFS發(fā)生情況比較

兩組病人化療期間均未出現(xiàn)HFSⅢ級者。干預(yù)2個周期后兩組間HFS發(fā)生率及嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；干預(yù)4、6個周期后試驗2組HFS發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于試驗1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001）。詳見表3。

2.3 兩組病人干預(yù)2、4、6個周期生活質(zhì)量比較

干預(yù)2個周期后兩組病人生活質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），干預(yù)4、6個周期后試驗2組軀體功能、情緒功能、社交功能、總體健康狀況、疲勞及失眠方面差值均低于試驗1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。見表4。

2.4 兩組干預(yù)期間安全性比較

試驗2組4例主觀耐受1級，但可持續(xù)，其余病人均可耐受。

3" 討論

3.1 間斷性手足低溫療法可降低乳腺癌化療病人CIPN的發(fā)生

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)2個周期后兩組CIPN發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），干預(yù)4、6個周期后試驗2組CIPN發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于試驗1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.001），表明較低溫度的間斷性手足低溫療法可有效降低CIPN發(fā)生并減輕其嚴(yán)重程度。Beijers等[16]研究-30 ℃冷凍療法于3個化療周期后才有臨床意義，而于4個周期及之后有更明顯改善效果。Griffiths等[17]使用-30～-25 ℃的溫度進行干預(yù)，34%的病人對冷不耐受；McCarthy等[18]使用-30～-25 ℃溫度，66%病人不耐受，經(jīng)調(diào)整使用-4～-10 ℃溫度后仍有60%不能耐受。因此，為避免病人因不耐受退出試驗，本研究在已有冷療研究基礎(chǔ)上做間斷處理，結(jié)果顯示所有病人均可耐受。間斷性手足低溫療法預(yù)防CIPN的發(fā)生可能原因為：1）CIPN與遠端神經(jīng)末梢的軸突變性有關(guān)[19]，紫杉類藥物在治療期間損傷神經(jīng)元和非神經(jīng)元細胞中的線粒體，使線粒體軸突運輸受損[20]，出現(xiàn)軸突變性或病變致CIPN，此外，該藥物還影響營養(yǎng)物質(zhì)、mRNA等運輸，手足部神經(jīng)元因高度依賴營養(yǎng)物質(zhì)最先受到影響而出現(xiàn)癥狀。低溫療法可通過收縮外周血管，減少四肢末端血流量，降低手足部紫杉醇藥物的蓄積，緩解線粒體軸突運輸受損程度，在一定程度上保障了營養(yǎng)物質(zhì)向手足部運輸，進而減少CIPN發(fā)生。2）CIPN與紫杉類藥物誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[19]：藥物在治療過程中激活Toll樣受體（TLR4），增加促炎因子表達，促進巨噬細胞向背根神經(jīng)節(jié)（DRG）浸潤[21]，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)性疼痛。低溫可抑制紫杉類藥物誘導(dǎo)的細胞（脊髓星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞）應(yīng)激，減少DRG中巨噬細胞浸潤，從而減輕神經(jīng)炎癥[22]。3）研究顯示，當(dāng)人處于冷環(huán)境中，為避免體溫過低，會消耗脂肪和碳水化合物誘導(dǎo)熱量增加，二者的加速消耗會促進人體代謝。而-30～-20 ℃間斷性手足療法降低CIPN發(fā)生效果優(yōu)于-10～0 ℃的原因可能是相同時間內(nèi)較低的溫度致人體皮膚溫度下降更低[23]。因此，需消耗更多脂肪和碳水化合物以維持體溫恒定，從而促進人體代謝，減少藥物在四肢末梢蓄積，降低CIPN發(fā)生。

3.2 間斷性手足低溫療法可顯著降低乳腺癌化療病人HFS的發(fā)生

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)4、6個周期后試驗2組HFS發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于試驗1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。表明較低溫度的間斷性手足療法更能有效減少HFS發(fā)生。與Shigematsu等[11]冷凍治療顯著抑制乳腺癌病人手足腫脹、手指疼痛等結(jié)果一致。間斷性手足低溫療法預(yù)防HFS發(fā)生的原因可能為：1）中重度HFS發(fā)生與外周血液循環(huán)、汗液排泄等有關(guān)[24]，外周血液循環(huán)豐富，四肢末梢溫度升高，促進化療藥物隨汗液排泄，而汗液排泄可致藥物堆積在皮膚表面，滲透進角質(zhì)區(qū)和更深層皮膚[25]，因手足部具有較豐富的汗腺，所以多聚集在手足部皮膚表面，致HFS。低溫療法可致血管收縮，血流量減少，降低皮膚表面溫度，減少汗液排泄，減輕皮膚毒性。2）研究顯示，HFS是由環(huán)氧化酶（COX?2）介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[7]，紫杉類藥物會激活人體COX?2通路，誘導(dǎo)手掌和腳底部分的COX?2過表達[26]，釋放大量炎性因子致HFS發(fā)生。低溫療法可抑制紫杉類藥物誘導(dǎo)的細胞應(yīng)激，降低炎性反應(yīng)，與預(yù)防CIPN的炎性反應(yīng)機制一致。而-30～-20 ℃溫度的間斷性手足療法效果更顯著原因可能為溫度較低，其收縮血管更明顯、汗液排泄更少及降低神經(jīng)炎癥作用更突出。

3.3 間斷性手足低溫療法可顯著改善乳腺癌化療病人生活質(zhì)量

本研究結(jié)果顯示：1）干預(yù)6個周期后，兩組病人生活質(zhì)量各項評分均有不同程度下降，提示化療誘導(dǎo)的CIPN及HFS會影響病人生活質(zhì)量；2）試驗2組在干預(yù)4、6個周期后軀體功能、情緒功能、社交功能、總體健康狀況、疲勞及失眠方面得分差值均低于試驗1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），表明-30～-20 ℃間斷性手足療法更有助于改善病人生活質(zhì)量；3）伴隨化療藥物劑量的累積，CIPN及HFS癥狀日漸嚴(yán)重，病人軀體功能和總體生活質(zhì)量呈下降趨勢，疲乏、失眠及情緒問題逐步加重，病人社交功能隨之下降，與Bonhof等[27]研究結(jié)果一致。吳婷等[28]研究表明，軀體功能、情緒功能、社交功能與總體健康狀況與CIPN引起的手腳麻木等癥狀及對日?；顒拥挠绊懗守?fù)相關(guān)；疲勞、失眠與總體健康狀況與CIPN手腳麻木等癥狀及對日常活動的影響呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。間斷性手足低溫療法能夠改善病人CIPN及HFS發(fā)生率及嚴(yán)重程度，減輕手腳麻木、腫脹、疼痛，甚至破潰等癥狀及發(fā)生，緩解病人對腫瘤的焦慮、抑郁心理，進一步改善病人失眠，促進其軀體功能及總體生活質(zhì)量的提高。而-30～-20 ℃溫度更能有效預(yù)防CIPN及HFS發(fā)生，因此提高病人生活質(zhì)量效果也更優(yōu)。

4" 小結(jié)

綜上所述，對手足低溫療法做間斷處理，所有病人于化療期間均無退出且無不良反應(yīng)，表明該方法具有良好的耐受性和安全性；間斷性手足低溫療法溫度較低更能有效降低乳腺癌病人紫杉類藥物致CIPN和HFS的發(fā)生，進而提升病人生活質(zhì)量水平。但本研究尚有不足之處：僅針對紫杉類藥物誘導(dǎo)的CIPN進行研究；白蛋白紫杉醇藥物生產(chǎn)廠家不同，質(zhì)量不一，結(jié)果可能有偏差；未進行隨訪，其遠期效果需進一步驗證。

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