Construction and validation of a risk prediction model for postoperative pancreatic fistula after distal pancreatectomy

Abstract" Objective：To explore the risk factors of postoperative pancreatic fistula（POPF） after distal pancreatectomy（DP）， and to establish a risk prediction model.Methods：Clinical data of 366 patients who underwent DP in the pancreatic cancer department， Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from March 2020 to September 2022 were collected retrospectively， and were randomly assigned to a training group （n=276） and a verification group （n=90） according to the ratio of 3∶1.Firstly， based on the training group， the risk factors of POPF were screened through multivariate Logistic regression， and Nomogram was constructed.Then， the discrimination， calibration and clinical applicability of the model were tested by the training group and the verification group.Results：Among the 276 cases in the training group， 61 had POPF， the incidence rate was 22.1%. The results of multivariate Logistic regression showed that male，preoperative haemoglobin≥133.5 g/L， open surgery， intraoperative radiotherapy， operation time≥237.5 min， drain fluid amylase on postoperative day 1 （DFA1）≥2 424.0 U/L were influencing factors for POPF after DP. According to the multivariate Logistic regression， the Nomogram prediction model was constructed. The AUC of ROC in the training group and the verification group were 0.791（95%CI 0.725?0.858） and 0.755（95%CI 0.637?0.872）， respectively. The clinical decision curve showed that the threshold probability interval of the maximum net benefit value of the POPF predicted by the model in the training group and the verification group were 7%?70% and 6%?61%，respectively.Conclusions：Male， preoperative haemoglobin≥133.5 g/L， open surgery， intraoperative radiotherapy，operation time≥237.5 min， DFA1≥2 424 U/L were risk factors for POPF after DP. The Nomogram constructed based on the above variables can provide reference for clinical prevention of POPF.

Keywords""" distal pancreatectomy， DP； postoperative pancreatic fistula， POPF； risk factors； prediction model； Nomogram

摘要" 目的：探討胰體尾切除術(shù)后病人發(fā)生術(shù)后胰漏的風(fēng)險(xiǎn)因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。方法：回顧性分析2020年3月—2022年9月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤科行胰體尾切除術(shù)366例病人的臨床資料，并按照3∶1的比例分為建模集（276例）和驗(yàn)證集（90例）?；诮＜治鲂g(shù)后胰漏的風(fēng)險(xiǎn)因素并繪制列線圖，再利用建模集和驗(yàn)證集對模型的區(qū)分度、準(zhǔn)確度和臨床實(shí)用性進(jìn)行分析。結(jié)果：建模集276例病人中61例發(fā)生術(shù)后胰漏，發(fā)生率為22.1%。多因素Logistic回歸分析顯示，男性、術(shù)前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間≥237.5 min、術(shù)后第1天腹腔引流液淀粉酶濃度（DFA1）≥2 424.0 U/L是發(fā)生術(shù)后胰漏的影響因素，利用上述變量繪制列線圖。建模集和驗(yàn)證集受試者工作特征曲線下面積分別為0.791［95%CI（0.725，0.858）］和0.755［95%CI（0.637，0.872）］。決策曲線分析顯示，建模集和驗(yàn)證集中模型預(yù)測術(shù)后胰漏的最大凈獲益值閾值概率區(qū)間分別為7%～70%和6%～61%。結(jié)論：男性、術(shù)前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L為胰體尾切除術(shù)后病人發(fā)生術(shù)后胰漏的風(fēng)險(xiǎn)因素，基于上述變量構(gòu)建的預(yù)測模型可為臨床預(yù)防術(shù)后胰漏提供參考。

關(guān)鍵詞" 胰體尾切除術(shù)；術(shù)后胰漏；影響因素；預(yù)測模型；列線圖

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.17.005

胰體尾切除術(shù)（distal pancreatectomy，DP）是目前治療胰腺體尾部腫瘤的常見術(shù)式。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，其術(shù)后死亡率已降低至3.0%～3.9%[1?2]，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍高達(dá)72.6%[3]，其中術(shù)后胰漏（postoperative pancreatic fistula，POPF）是最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)34.3%[4]。POPF的發(fā)生不僅會增加術(shù)后管理難度，延長術(shù)后住院時(shí)間，嚴(yán)重者甚至危及病人生命。因此，篩選POPF的風(fēng)險(xiǎn)因素，早期識別高危病人，積極采取預(yù)防措施，降低POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對病人的術(shù)后康復(fù)具有重要的臨床意義。本研究旨在通過收集病人術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后第1天的相關(guān)資料篩選POPF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，并建立臨床預(yù)測模型識別POPF的高危病人，為胰體尾切除術(shù)病人術(shù)后管理提供決策參考。

1" 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020年3月—2022年9月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤科收治的366例行胰體尾切除術(shù)病人的臨床資料。通過SPSS 26.0軟件使用隨機(jī)抽樣的方法將病人按照3∶1的比例分為建模集（276例）和驗(yàn)證集（90例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)影像學(xué)評估診斷為胰腺體尾部占位；行擇期胰體尾切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有胰腺手術(shù)史；主要數(shù)據(jù)缺失。本研究已通過天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：bc2022255）。

1.2 術(shù)后胰漏的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用國際胰腺外科研究組2016年修訂的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。定義：胰漏是術(shù)后第3天或以后腹腔引流液淀粉酶值超過正常上限的3倍，同時(shí)出現(xiàn)了相關(guān)的臨床癥狀，且進(jìn)行了積極治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）生化漏，術(shù)后第3天或以后腹腔引流液淀粉酶值超過正常上限的3倍即可診斷。2）B級漏，在生化漏的基礎(chǔ)上出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀，并且需要更改治療方案，即出現(xiàn)以下情況之一可診斷：a）腹腔引流管留置時(shí)間超過3周；b）因胰瘺而更改了臨床治療方案；c）胰瘺需經(jīng)皮或內(nèi)鏡穿刺引流；d）胰瘺相關(guān)出血，需介入治療止血；e）胰瘺導(dǎo)致感染，但無臟器功能衰竭。3）C級漏，需手術(shù)處理或?qū)е虏∪伺K器功能衰竭或死亡的胰漏均可診斷。本研究中將B級漏和C級漏納入胰漏組，將生化漏納入非胰漏組。

1.3 觀察指標(biāo)

在既往研究和專家經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過電子病歷系統(tǒng)收集病人的資料。1）基本資料：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病病史、高血壓病史。2）術(shù)前資料：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血紅蛋白、膽堿酯酶、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）、病理診斷。3）術(shù)中資料：手術(shù)方式、腫瘤最大徑、術(shù)中是否放療、術(shù)中是否輸血、胰腺斷端處理方法、主胰管是否結(jié)扎、是否聯(lián)合切除脾臟、是否聯(lián)合其他臟器切除、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、是否淋巴擴(kuò)大清掃。4）術(shù)后第1天資料：總膽紅素、肌酐、膽堿酯酶、NLR、腹腔引流管引流量、腹腔引流液淀粉酶濃度（drain fluid amylase on postoperative day 1，DFA1）、白蛋白差異（術(shù)前白蛋白水平減去術(shù)后第1天白蛋白水平）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0及Stata 15.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料采用Kolmogorov?Smimovz進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對服從正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)、四分位數(shù)[M（P25，P75）]描述，組間比較采用Mann?Whitney 秩和檢驗(yàn)。定性資料采用例數(shù)、百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。單因素分析中Plt;0.10的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，定量資料通過基于最大Youden指數(shù)的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）確定最佳界值而轉(zhuǎn)化為定性資料。根據(jù)多因素分析結(jié)果繪制列線圖預(yù)測模型，并用ROC曲線下面積（area under curve，AUC）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮^(qū)分度；用Hosmer?Lemeshow檢驗(yàn)評估模型的校準(zhǔn)度，用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷呐R床實(shí)用性。

2" 結(jié)果

2.1 POPF的發(fā)生情況

本研究共納入276例病人，其中非胰漏組215例，胰漏組61例（均為B級漏），胰漏發(fā)生率為22.1%。61例POPF病人經(jīng)積極、有效的臨床治療，均順利康復(fù)出院。

2.2 發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)因素

2.2.1 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組性別、術(shù)前血紅蛋白、病理診斷、手術(shù)方式、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間、淋巴擴(kuò)大清掃、術(shù)后第1天肌酐、DFA1比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.10），見表1。

2.2.2 確定最佳界值

以術(shù)前血紅蛋白、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后第1天肌酐和DFA1為檢驗(yàn)變量，以胰瘺的發(fā)生情況為結(jié)局變量，繪制ROC曲線（見圖1）。結(jié)果表明，術(shù)前血紅蛋白、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后第1天肌酐和DFA1的AUC分別是0.627，0.635，0.577，0.672，并根據(jù)最大Youden指數(shù)計(jì)算出各指標(biāo)的最佳界點(diǎn)分別為133.5 g/L、237.5 min、59.5 μmol/L、2 424.0 U/L。見表2。

2.2.3 多因素分析

以建模集是否發(fā)生胰瘺為因變量，性別、術(shù)前血紅蛋白、手術(shù)方式、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間、淋巴擴(kuò)大清掃、DFA1等為自變量進(jìn)行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示，男性、術(shù)前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L均是胰體尾切除后發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。見表3。

2.3 列線圖預(yù)測模型的建立與驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析結(jié)果建立POPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測模型，此外，按照赤池信息量（AIC）準(zhǔn)則，將術(shù)中放療也放入列線圖中。具體見圖2。根據(jù)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素所對應(yīng)列線圖上方的標(biāo)尺，從而得到該因素的單項(xiàng)評分，所有風(fēng)險(xiǎn)因素單項(xiàng)評分相加得到總分，便可得到對應(yīng)病人POPF發(fā)生率，總分越高，POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

在建模集和驗(yàn)證集中，ROC曲線下面積分別為0.791[95%CI（0.725，0.858）]和0.755[95%CI（0.637，0.872）]（見圖3），說明預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度。Hosmer?Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，建模集和驗(yàn)證集中模型的χ2分別為4.07和20.51，均Pgt;0.05，說明預(yù)測模型具有較好的校準(zhǔn)度。建模集中模型顯示最大凈獲益值閾值概率區(qū)間為7%～70%；驗(yàn)證集中模型的高風(fēng)險(xiǎn)凈獲益值閾值概率區(qū)間為6%～61%。當(dāng)病人POPF的閾值概率處于高風(fēng)險(xiǎn)凈獲益值閾值概率區(qū)間內(nèi)時(shí)，應(yīng)用列線圖模型的凈獲益水平明顯高于“不干預(yù)”和“全干預(yù)”方案，提示模型具有較好的臨床適用性。見圖4。

3" 討論

本研究回顧性分析276例病人，POPF發(fā)生率為22.1%，與既往研究結(jié)果[5]一致。胰瘺是胰體尾切除術(shù)后最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后，因此，早期篩選高危病人對指導(dǎo)臨床決策具有重要意義。本研究根據(jù)既往文獻(xiàn)[6?8]和專家經(jīng)驗(yàn)共納入28項(xiàng)觀察指標(biāo)，通過單因素和多因素Logistic回歸分析，得出男性、術(shù)前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L是POPF的影響因素?；谝陨?項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建了胰體尾切除術(shù)后病人胰漏的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖，區(qū)分度、準(zhǔn)確度和臨床實(shí)用性驗(yàn)證的結(jié)果均表明其具有較好的預(yù)測效果。

本研究結(jié)果顯示，男性發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2.027倍，與以往關(guān)于胰十二指腸切除術(shù)的研究結(jié)果一致，如Kawai等[9]對日本11個(gè)大型研究中心的1 239例胰十二指腸切除術(shù)的病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)男性發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.7倍；Hu等[10]對國內(nèi)539例病人進(jìn)行分析也發(fā)現(xiàn)男性POPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是女性的1.784倍。此外，Song等[11]發(fā)現(xiàn)男性行腹腔鏡胰體尾切除術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2.142倍。這可能與男性內(nèi)臟脂肪組織較多有關(guān)[12]。分析原因可能為：一方面，胰腺周圍脂肪組織較多，影響手術(shù)視野，增加手術(shù)難度，延長手術(shù)時(shí)間，從而增加了POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，內(nèi)臟脂肪組織生成的內(nèi)臟脂肪素可以誘導(dǎo)腫瘤壞死因子?α、白介素?6等多種細(xì)胞因子過表達(dá)[13]，加重炎癥反應(yīng)，從而影響手術(shù)切口愈合，增加POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Han等[14]針對胰十二指腸切除術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血紅蛋白水平較高病人發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)是其他人的1.348倍。同樣，本研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前血紅蛋白≥133.5 g/L的病人發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)是其他人的2.069倍，這可能與血紅蛋白對胰腺癌具有診斷價(jià)值有關(guān)[15]。與良性/交界性腫瘤相比，胰腺癌手術(shù)的切除范圍更大、難度更高，往往術(shù)中還會涉及放療，大劑量放射線照射又會導(dǎo)致手術(shù)切口周圍組織水腫，延緩愈合，故增加了病人POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，Xu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)貧血病人行開腹胰十二指腸切除術(shù)后發(fā)生POPF的比例明顯高于正常組（31.0%與5.9%，P=0.005）。因此，術(shù)前血紅蛋白水平與POPF的關(guān)系仍需大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探索。

本研究結(jié)果顯示，機(jī)器人手術(shù)和腔鏡手術(shù)發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)低于開腹手術(shù)，與Konishi等[17?18]的研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)椋阂环矫?，因?yàn)闄C(jī)器人和腹腔鏡技術(shù)的影像系統(tǒng)能更清晰地觀察到腹腔內(nèi)臟器官的解剖結(jié)構(gòu)，同時(shí)機(jī)器人靈巧的操作優(yōu)勢也更便于術(shù)中精細(xì)地剝離和縫合，從而降低了POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，與行機(jī)器人手術(shù)的病人能更早進(jìn)食、更早排氣有關(guān)[19]，早期進(jìn)食和排氣可以盡早激活胰腺的外分泌反應(yīng)，降低胰導(dǎo)管內(nèi)壓力，從而降低POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

手術(shù)時(shí)間往往與手術(shù)難度和手術(shù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示手術(shù)時(shí)間≥237.5 min是胰體尾切除術(shù)后病人發(fā)生POPF的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是其他人的2.872倍。同樣，Shen等[20]也發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間gt;280 min發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)增加2.13倍。Jin等[21]對行胰十二指腸切除術(shù)的病人進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)較長的手術(shù)時(shí)間（gt;320 min）會使病人發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)增加5.061倍。較長的手術(shù)時(shí)間意味著麻醉和低體溫的時(shí)間也要相應(yīng)延長，進(jìn)而導(dǎo)致病人的正常生理功能更易受到損害，影響傷口愈合。此外，較長時(shí)間的手術(shù)也可能加重病人術(shù)后的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而增加POPF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，很多學(xué)者提出術(shù)后第1天DFA1濃度對POPF具有預(yù)測價(jià)值。Maggino等[22]對338例行胰體尾切除的病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天DFA1濃度預(yù)測POPF的AUC是0.737，最佳界值是2 000 U/L。Daniel等[23]對以上結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天DFA1濃度gt;2 000 U/L的病人發(fā)生POPF的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他病人（32.50%與11.25%，Plt;0.001），靈敏度和特異度分別為67.98%和63.81%。本研究的最佳界值是2 424.0 U/L，與既往研究結(jié)果相似，便于早期篩選出POPF高風(fēng)險(xiǎn)人群，對日后的病情觀察和臨床用藥具有提示作用，可降低POPF發(fā)生率。

4" 小結(jié)

綜上所述，男性、術(shù)前血紅蛋白≥133.5 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中放療、手術(shù)時(shí)間≥237.5 min、DFA1≥2 424.0 U/L是胰體尾切除術(shù)后發(fā)生POPF的影響因素，基于上述變量構(gòu)建的列線圖可為臨床決策提供參考。但本研究是單中心、回顧性研究，存在樣本量小等不足，日后還需開展多中心、前瞻性的高質(zhì)量研究對本結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

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