【摘 要】七葉一枝花作為我國(guó)的傳統(tǒng)中藥，具有抗炎、抑菌、抗癌等多重藥理活性，臨床可廣泛應(yīng)用于輔助治療胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤疾病。研究表明甾體皂苷類成分是七葉一枝花抗癌作用的主要有效成分，其可通過(guò)抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程、抗癌細(xì)胞血管生成以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞的自噬等多方面發(fā)揮良好的抗癌作用。文章通過(guò)對(duì)七葉一枝花抗癌臨床應(yīng)用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為未來(lái)七葉一枝花及其有效成分進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用于抗癌臨床治療提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】七葉一枝花；抗癌作用；甾體皂苷；臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】R285.6"" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A""" 【文章編號(hào)】1007-8517（2024）13-0042-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.13.zgmzmjyyzz202413010

Research Progress on Clinical Application and Mechanism in Anticancer Therapy of Paris polyphylla Sm.

DONG Jing1 WANG Qiuying1，3 PI Peixian1 LI Jilei1 LE Jiamei1，2*

1. School of Pharmacy， Shanghai University of Medicine amp; Health Sciences， Shanghai 201318， China；

2. Collaborative Innovation Center for Biomedicine， Shanghai University of Medicine amp; Health Sciences， Shanghai 201318， China；

3. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China

Abstract：

As a traditional Chinese medicine，Paris polyphylla Sm.（P. polyphylla） has multiple pharmacological activitiessuch as anti-inflammatory， antibacterial and anti-cancer. It can be widely used in the clinical adjuvant treatment of malignant tumor diseases， such as gastric cancer， liver cancer， lung cancer， and breast cancer. Studies have shown that steroidal saponins are the main active components of anticancer effect in P. polyphylla， which can play a good anticancer effect by inhibiting cancer cell proliferation， inducing cancer cell apoptosis， regulating theepithelial mesenchymal transformation， controlling cancer angiogenesis and inducing autophagy of cancer cells. This article reviews the research progress of clinical application and the mechanism of P. polyphylla in the treatment of cancer， so as to provide a reference for the further development and application of P. polyphylla and its effective components in clinical anticancer treatment in the future.

Keywords：

Paris polyphylla Sm.;Anticancer Effect;Steroidal Saponins;Clinical Application

癌癥作為全球一大公共衛(wèi)生問(wèn)題，極大地威脅著人們的健康安全。目前，治療癌癥的方法以西醫(yī)手段為主，比如手術(shù)切除、化學(xué)療法、放射治療等［1］。然而現(xiàn)有的治療手段仍存在著諸多的局限性，如晚期癌癥的復(fù)發(fā)率極高、化療藥物強(qiáng)烈的不良反應(yīng)、機(jī)體容易產(chǎn)生耐藥性等［2］。因此，尋找新的多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、多環(huán)節(jié)的癌癥治療方式已成為近年來(lái)癌癥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)問(wèn)題。大量研究表明，中醫(yī)中藥綜合治療能夠調(diào)節(jié)人體的免疫能力并具有整體協(xié)同抗癌能力的特點(diǎn)。深入研究中藥中具有良好抗癌活性的化學(xué)成分，將為癌癥治療提供新思路。

七葉一枝花（Paris polyphylla Sm.），又名七葉蓮、重樓、蚤休等，基源為百合科重樓屬多年生草本植物，藥用部分為其干燥根莖［3］。中醫(yī)認(rèn)為，七葉一枝花性微寒，味苦、麻，其主要功效為清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚等。臨床上廣泛應(yīng)用于治療各種外科炎癥［4］以及胃癌［5］、肝癌［6］、肺癌［7］、乳腺癌［8］等惡性腫瘤疾病?，F(xiàn)代藥理研究表明，七葉一枝花具有抗癌［9］、抑菌［10］、抗炎［11］等多重生物活性。七葉一枝花發(fā)揮抗癌作用的主要有效活性成分是甾體皂苷類化合物，其主要作用途徑包括抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程、抗血管生成以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生自噬等。本文對(duì)七葉一枝花抗癌臨床應(yīng)用及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為七葉一枝花內(nèi)抗癌有效成分的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用以及其臨床治療上的應(yīng)用提供參考。

1 七葉一枝花的臨床應(yīng)用

癌癥患者預(yù)后不佳一直是臨床治療上的一大難點(diǎn)，而中醫(yī)中藥綜合治療以多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多層次為其優(yōu)勢(shì)，與化療藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用。在較大程度上，延長(zhǎng)癌癥患者的生存時(shí)間、提升其生活質(zhì)量。

1.1 治療胃癌 胃癌常分為6個(gè)證型：脾胃虛寒型、胃熱熾盛型、痰濕內(nèi)型、瘀毒內(nèi)阻型、脾胃不和型以及氣血雙虧型。臨床使用的胃寧方中含七葉一枝花，其通過(guò)粘附通路和Wnt信號(hào)通路，抑制胃癌細(xì)胞的增殖，促癌細(xì)胞的凋亡。相較于常規(guī)化療藥物的治療效果，在 FOLFOX4化療方案（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶）的基礎(chǔ)上給予胃寧方，可減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生，改善其免疫功能［5］。蔣益蘭采用健脾化瘀解毒方治療TNM分期 （tumor node metastasis classification） 為Ⅲ期的患者，以FAM化療療法（5-氟尿嘧啶+阿霉素+絲裂霉素）為其對(duì)照，發(fā)現(xiàn)兩組在為期1年、3年、5年的生存率有顯著差異［12］。

1.2 治療肝癌 蔡鑫培先生認(rèn)為治療原發(fā)性肝癌需扶正祛邪，以益氣滋陰、清熱解毒的七葉一枝花入方，可緩解患者化療后出現(xiàn)的腹脹［6］。馬鞭草復(fù)方藥劑中含七葉一枝花15g可發(fā)揮其活血破癖、消腫散結(jié)的作用，經(jīng)4個(gè)療程之后，明顯改善了肝癌患者腹脹腹?jié)M、納食差、大小便不暢和體質(zhì)消瘦等癥狀。

1.3 治療肺癌 中醫(yī)認(rèn)為肺癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，在早中期常表現(xiàn)出陰虛熱痰的癥狀。在湯劑中加入七葉一枝花治療，可發(fā)揮其解毒抗癌之功效［7］。在化學(xué)藥物治療的基礎(chǔ)上，給予原發(fā)性支氣管肺癌患者中藥方劑包括七葉一枝花15g，患者生存期得到了提升。經(jīng)過(guò)后續(xù)的臨床研究［13］證實(shí)，該復(fù)方還具有改善癥狀、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的藥理效應(yīng)。

1.4 治療乳腺癌 中醫(yī)理論認(rèn)為乳腺癌屬中石癰、乳石癰、乳巖、石奶、翻花等范疇。乳腺癌術(shù)后的中醫(yī)治療，主以減輕并發(fā)癥、避免復(fù)發(fā)為目的。乳癌術(shù)后方中含重樓15g，根據(jù)患者病癥做辨證加減，在扶正祛邪以防癌復(fù)發(fā)的前提下，通過(guò)清心肝之熱、滋肝腎之陰，協(xié)調(diào)臟腑的功能，避免潮熱的發(fā)生［14］。潘蘇白［8］發(fā)現(xiàn)消核丹中七葉一枝花在治療乳腺癌患者中能夠發(fā)揮消腫散結(jié)的抗癌作用，提高患者的機(jī)體免疫力。通過(guò)上述臨床研究，可得知七葉一枝花在抗癌臨床應(yīng)用上具有一定的價(jià)值。

2 七葉一枝花抗癌作用及機(jī)制

大量研究表明七葉一枝花主要有效成分甾體皂苷類化合物可以通過(guò)多種途徑和靶點(diǎn)在癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮抑制作用，從而產(chǎn)生良好的抗癌效應(yīng)（如圖1和見(jiàn)表1）。

2.1 調(diào)控癌細(xì)胞周期及增殖 細(xì)胞的過(guò)度增殖導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase， CDK） ，保持細(xì)胞周期各檢查點(diǎn)的穩(wěn)定性，是抑制癌細(xì)胞增殖失控的關(guān)鍵［15］。研究［16］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ上調(diào)CDC2和CDC25C的表達(dá)，破壞細(xì)胞內(nèi)微管結(jié)構(gòu)，阻滯結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞于G2/M期，從而抑制細(xì)胞增殖。Zheng等［17］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷D與靶向SOX7短干擾RNA （si SOX7） 的聯(lián)合治療可以逆轉(zhuǎn)前列腺癌PCa細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白D1 （cyclin D1） 的表達(dá)，這表明SOX7參與重樓皂苷D誘導(dǎo)PCa細(xì)胞阻滯于G0/G1期。帕博西林（palbociclib，Palb）作為全球首個(gè)被批準(zhǔn)使用于治療晚期乳腺癌的CDK4/6激酶抑制劑，其獲得耐藥性一直是未被攻破的難題。但目前有學(xué)者［18］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ通過(guò)上調(diào)p21的表達(dá)抑制其下游信號(hào)Rb的磷酸化，干擾CDK2對(duì)CDK4/6的補(bǔ)償損失，逆轉(zhuǎn)其耐藥性，發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。有研究［19］首次證實(shí)重樓皂苷Ⅰ可能通過(guò)上調(diào)白介素6 （interleukin- 6， IL6） 的表達(dá)，從而正向調(diào)節(jié)p21，阻滯前列腺癌PC3/DU145細(xì)胞于G0/G1期。Cai等［20］研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷G通過(guò)刺激毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白激酶（ataxia-telangiectasia mutated proteins， ATM）和CDK-1/2下游蛋白磷酸化，下調(diào)CDC25C-CDC22表達(dá)水平，達(dá)到阻滯口腔癌OECM-1細(xì)胞周期停滯于G2/M期的目的。因此，甾體皂苷類化合物可以通過(guò)調(diào)控癌細(xì)胞的生長(zhǎng)周期蛋白，抑制癌細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗癌作用。

2.2 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

2.2.1 線粒體途徑（內(nèi)源性途徑） 甾體皂苷類化合物能夠作用于活性氧 （reactive oxygen species， ROS）、Bcl-2、Bax、p53和細(xì)胞色素-C（cytochrome C，Cyt-c） 等增加細(xì)胞線粒體的通透性并且促進(jìn)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 （cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase） 活化，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。重樓皂苷Ⅰ干預(yù)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞后出現(xiàn)凋亡小體呈現(xiàn)典型凋亡形態(tài)，并通過(guò)上調(diào)促凋亡因子Bax、下調(diào)抑凋亡因子Bcl-2來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［21］。重樓皂苷Ⅱ通過(guò)上調(diào)Cyt-c的表達(dá)進(jìn)而活化 Caspase-3，明顯抑制人胃癌MGC-803細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡［22］。通過(guò)對(duì)動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)重樓皂苷VII處理后的人卵巢癌SKOV3、A2780細(xì)胞系增強(qiáng)依賴于誘導(dǎo)線粒體裂變的動(dòng)力相關(guān)蛋白-1 （dynamin-relatedprotein-1，DRP1）的定位，同時(shí)Cyt-c釋放增加，而這主要是由于再激活后的蛋白磷酸酶2（protein phosphatase A，PP2A） 誘導(dǎo)絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶 （protein kinase B， AKT） /DPRP1失活而導(dǎo)致的［23］。有學(xué)者［24］進(jìn)一步證實(shí)了重樓皂苷VII發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)與Akt密切相關(guān)，在肺癌A549細(xì)胞中，重樓皂苷VII介導(dǎo) PI3K/Akt 和NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低線粒體膜電位誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。倪博然等［25］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅵ通過(guò)升高肝癌HepG2細(xì)胞的ROS水平，損傷細(xì)胞線粒體功能，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。王青團(tuán)隊(duì)［26］發(fā)現(xiàn)經(jīng)重樓總皂苷處理后的非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞在共聚焦顯微鏡下觀察出現(xiàn)明顯凋亡小體，這與上調(diào)Caspase-3的表達(dá)，從而抑制其下游抑制凋亡蛋白Bcl-2有關(guān)。DARTS實(shí)驗(yàn)［27］表明重樓皂苷A能夠與轉(zhuǎn)錄因子-1 （E26 transformation specific-1， ETS-1） 直接結(jié)合，免受蛋白酶的水解作用，并呈劑量依賴性下調(diào)下游CIP2A及其激酶AKT的表達(dá)，同時(shí)激活Caspase-9聯(lián)級(jí)反應(yīng)，啟動(dòng)胃癌GC細(xì)胞發(fā)生線粒體凋亡。綜上所述，降低線粒體活性以及增加線粒體膜的通透性是甾體皂苷化合物誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要途徑。

2.2.2 死亡受體途徑（外源性途徑） 最早被發(fā)現(xiàn)的死亡受體是腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor， TNF） 受體家族TNFRⅠ和Fas的相關(guān)蛋白［28］。蕭梅芳等［21］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ通過(guò)激活Fas基因，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。甾體皂苷類成分以不同形式觸發(fā)半胱天冬氨酸的兩條途徑啟動(dòng)凋亡程序。在人肝癌HepaRG細(xì)胞中重樓皂苷VI上調(diào)Fas的表達(dá)激活Caspase 8的下游聯(lián)級(jí)反應(yīng)，同時(shí)引發(fā)線粒體功能障礙，引起凋亡［29］。通過(guò)評(píng)估A549異種移植瘤裸鼠的癌癥進(jìn)展，Lint等［30］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ、Ⅵ顯著上調(diào)Fas、DR3、DR5以及切割的Caspase-3底物的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)其團(tuán)隊(duì)也證實(shí)了側(cè)鏈糖苷數(shù)量與細(xì)胞毒性成正比。綜上，由死亡受體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡能對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

2.2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑 當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)而形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 （endoplasmic reticulum stress， ERS），引起未折疊蛋白質(zhì)大量累積而引起未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng) （unfolded protein response， UPR）［31］。同時(shí)免疫球蛋白結(jié)合蛋白 （immunoglobulin-binding protein， BiP） 與錯(cuò)誤折疊蛋白相結(jié)合并激活下游信號(hào)，引起凋亡［31］。研究［32］表明重樓皂苷Ⅰ可通過(guò)上調(diào)BiP表達(dá)促進(jìn)需肌醇酶-1 （inositol-requiring enzyme-1α， IRE1α） 發(fā)生自磷酸化，激活骨肉瘤MG-63、Saos-2和U2OS細(xì)胞系中UPR/ER應(yīng)激信號(hào)通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。重樓皂苷D上調(diào)BiP/GRP78、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶（Protein disulfide isomerase， PDI） 以及C/EBP 同源轉(zhuǎn)錄因子（C/EBP homologous transcription factor， Chop） 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460細(xì)胞發(fā)生ER應(yīng)激，誘導(dǎo)凋亡［33］。綜上，ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑可以作為甾體皂苷類化合物抗癌的有效途徑。

2.3 調(diào)控癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程 許多研究證明上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT） 可以與耐藥性聯(lián)系在一起，引起不良的預(yù)后效果。研究［34］證實(shí)重樓皂苷Ⅰ通過(guò)下調(diào)白介素-6/轉(zhuǎn)錄激活因子3 （IL-6/STAT3）信號(hào)通路抑制EMT過(guò)程，逆轉(zhuǎn)肺癌HCC827細(xì)胞耐藥性。重樓皂苷Ⅰ和重樓皂苷ⅥI通過(guò)下調(diào)蛋白磷酸酶2A癌性抑制劑 （CIP2A） 的表達(dá)，抑制AKT/mTOR信號(hào)介導(dǎo)下游磷酸化，抑制EMT過(guò)程［35］。Liu等［36］發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ抑制前列腺癌PC細(xì)胞的EMT過(guò)程而降低其侵襲程度，這可能是通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-7 （matrix metalloproteinase-7，MMP-7）以及EMT相關(guān)因子Snail和Vimentin的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。

核因子-κB （nuclear factor kappa-B，NF-κB） 是重要的核轉(zhuǎn)錄因子，也是已知的EMT介質(zhì)，其異常激活與癌癥細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、存活及血管生成息息相關(guān)。Chang團(tuán)隊(duì)［32］發(fā)現(xiàn)經(jīng)重樓皂苷Ⅰ干預(yù)后的人骨肉瘤MG-63、Saos-2、和 U2OS細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)NF-κB失活并激活UPR/ER應(yīng)激信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)下調(diào)EMT標(biāo)志物Vimentin、Snail、Slug的表達(dá)，達(dá)到抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的目的。E-cadherin功能的喪失和N-cadherin的增加也被證實(shí)是驅(qū)動(dòng)EMT的主要因素［37］。重樓皂苷Ⅱ通過(guò)上調(diào) E-cadherin的表達(dá)水平并降低 N-cadherin的表達(dá)，進(jìn)而抑制膀胱癌T24和5637細(xì)胞的侵襲能力和轉(zhuǎn)移性［38］。因此，介入EMT過(guò)程抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是甾體皂苷類化合物發(fā)揮抗癌作用的重要途徑。

2.4 抑制癌細(xì)胞血管形成 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 能夠促進(jìn)血管生成以及愈合傷口，在癌細(xì)胞中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，促進(jìn)惡性腫瘤的生長(zhǎng)［39］。而基質(zhì)金屬蛋白酶 （matrix metalloproteinase， MMP） 作為癌基因之一，通過(guò)裂解細(xì)胞外基質(zhì)介導(dǎo)惡性腫瘤組織微環(huán)境變化，促進(jìn)血管的生成，發(fā)揮侵襲、轉(zhuǎn)移作用［40-41］。Zhang等［42］研究發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅶ通過(guò)調(diào)控NF-κB/MMP-9/VEGF 信號(hào)通路從而降低了VEGF在肝癌HCC細(xì)胞中的表達(dá)，抑制新生血管的生成而發(fā)揮抗癌作用。通常情況下，缺氧是促進(jìn)癌細(xì)胞血管生成的主要因素之一，缺氧內(nèi)環(huán)境可通過(guò)VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1， HIF-1α） 驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞形成血管，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［43］。重樓皂苷D在低氧環(huán)境中通過(guò)阻斷HIF-1α/VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)體外干擾肺癌血管生成作用［44］。VEGF的表達(dá)和微血管密度能受到NF-κB的調(diào)控［45］。重樓皂苷Ⅱ干擾NF-κB的轉(zhuǎn)錄從而下調(diào)下游靶標(biāo)物VEGF的表達(dá)，減少人乳腺癌SKOV3細(xì)胞的血管生成［46］。

2.5 誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬 細(xì)胞自噬，作為溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞自我吞噬過(guò)程，其行為通常發(fā)生在惡性腫瘤生長(zhǎng)早期。重樓皂苷Ⅰ通過(guò)介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)癌細(xì)胞的自噬水平［47］。重樓皂苷Ⅶ通過(guò)激活JNK/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)LC3Ⅱ和ATG12-ATG5復(fù)合物的蛋白表達(dá)，并增加癌細(xì)胞內(nèi)H2O2的水平從而促進(jìn)骨肉瘤U2OS細(xì)胞的自噬和達(dá)到促凋亡目的［48］。Liu等［49］采用了5種膠質(zhì)瘤細(xì)胞系證明重樓皂苷Ⅶ通過(guò)促進(jìn)ROS累積以激活JNK通路而升高LC3-II 和 Beclin-1 水平，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。Hsieh等［50］發(fā)現(xiàn)了重樓皂苷G激活JNK1/2、ERK1/2磷酸化以及 p38信號(hào)傳導(dǎo)從而上調(diào)LC3-II的表達(dá)，誘導(dǎo)人口腔鱗狀細(xì)胞癌OSCC細(xì)胞發(fā)生自噬。上述研究皆初步認(rèn)為ROS的累積可能與MARK的直接激活有關(guān)，從而直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡與凋亡，但仍需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。也可得知甾體皂苷類化合物可以通過(guò)調(diào)控自噬在癌癥發(fā)展的不同進(jìn)程，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，七葉一枝花作為我國(guó)傳統(tǒng)藥用植物，歷史悠久，臨床多用于改善癌癥患者的不良預(yù)后，提升生活質(zhì)量，明顯減緩放化療過(guò)程中的副作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)七葉一枝花中甾體皂苷類成分可通過(guò)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)周期、調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換以及血管形成、調(diào)節(jié)與癌細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的凋亡因子和誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生自噬，發(fā)揮其抑制癌癥發(fā)生發(fā)展的藥理作用。

然而目前對(duì)七葉一枝花及其抗癌活性成分的研究多集中于不同種類的癌細(xì)胞株和動(dòng)物成瘤模型的表型研究，對(duì)其具體分子機(jī)制地深入探究及臨床研究仍較少。未來(lái)有必要利用多組學(xué)聯(lián)合技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、現(xiàn)代分子生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)等多種研究手段闡明七葉一枝花抗癌作用具體有效成分及作用靶點(diǎn)，并開(kāi)展多中心大樣本臨床研究充分評(píng)估七葉一枝花的抗癌潛力，促進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。另外關(guān)于七葉一枝花毒副作用的研究很少，甾體皂苷類成分是其主要毒性成分， 用量過(guò)大可出現(xiàn)肝損傷［51］。由于甾體皂苷是一類表面活性劑， 有很強(qiáng)的乳化力， 具有溶血作用， 可使紅細(xì)胞破裂， 嚴(yán)重危害機(jī)體，這些危害限制了七葉一枝花在臨床的應(yīng)用［52］。藥動(dòng)學(xué)研究［53］表明，重樓皂苷在體內(nèi)的生物利用度并不高，這可能與其溶解度、胃腸道穩(wěn)定性和膜通透性有關(guān)。張小力［54］建立皮下瘤模型，通過(guò)采用海藻酸鈉水凝膠遞送系統(tǒng)可以有效延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間，抑制腹水產(chǎn)生，且肝、腎毒性不明顯。因此，未來(lái)有望合成新型藥物遞送載體，改善藥物溶解度，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用時(shí)間并減少其毒副作用。

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（編輯：陶希睿）

基金項(xiàng)目：上海健康醫(yī)學(xué)院國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃（編號(hào)：A3-0200-22-309009-73）。

作者簡(jiǎn)介：董晶（2002—），女，漢族，本科，研究方向?yàn)橹兴幖捌溆行С煞值目鼓[瘤作用及機(jī)制研究。E-mail：2471995163@qq.com

通信作者：樂(lè)佳美（1990—），女，漢族，博士，副教授、碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幖捌溆行С煞值目鼓[瘤作用及機(jī)制研究。E-mail： lejm@sumhs.edu.cn