【摘要】 目的 探究乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染孕婦并發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）對妊娠結(jié)局的影響。方法 選取2020年1月—2022年1月在永新縣婦幼保健院就診的36例HBV感染合并ICP孕婦為HBV+ICP組，以同期永新縣婦幼保健院收治的36例單純HBV感染孕婦為單純HBV組。檢測2組初診時（孕7～12周）血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、總膽汁酸（total bile acid，TBA）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma glutamyl transpeptadase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、血肌酐（creatinine，Cr）水平，比較2組妊娠結(jié)局。結(jié)果 孕早期HBV+ICP組血清ALT、AST、TBA、ALP、GGT和Cr顯著高于單純HBV組，ALB顯著低于單純HBV組（Plt;0.05）。HBV+ICP組早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病和羊水污染發(fā)生率顯著高于單純HBV組（Plt;0.05）。2組新生兒窒息、低體質(zhì)量兒和產(chǎn)后出血發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 HBV并發(fā)ICP會增加孕婦不良妊娠結(jié)局（如早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、羊水污染）的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎病毒;妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;妊娠結(jié)局

文章編號：1672-1721（2024）22-0046-04" " "文獻標(biāo)志碼：A" " "中國圖書分類號：R473.5

我國是HBV高發(fā)地區(qū)，妊娠期HBV感染發(fā)生率約10%。妊娠期孕婦肝臟負(fù)擔(dān)較高，有較高的HBV母嬰垂直傳播風(fēng)險。感染HBV后，孕婦產(chǎn)后出血、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險增加[1]。HBV感染孕婦妊娠反應(yīng)隨時間變化持續(xù)加重，嚴(yán)重時可以發(fā)生脫水癥狀，使肝臟功能進一步受到損害，增加ICP發(fā)生風(fēng)險[2]。目前，ICP確切病因尚未闡明，但可以確定該病的發(fā)生與孕婦孕期體內(nèi)雌激素水平上升、免疫功能失調(diào)等因素相關(guān)。HBV合并ICP可能導(dǎo)致孕婦血清TBA水平出現(xiàn)異常上升情況，使得胎兒早產(chǎn)、缺氧等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率升高。諸多專家認(rèn)為，妊娠期HBV感染ICP與分娩結(jié)局可能存在密切關(guān)系[3-6]。本研究旨在探究妊娠期HBV感染孕婦并發(fā)ICP對妊娠結(jié)局的影響，為孕婦妊娠期監(jiān)護管理與治療提供指導(dǎo)方向，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在永新縣婦幼保健院就診的36例HBV感染合并ICP孕婦為HBV+ICP組，以同期永新縣婦幼保健院收治的36例單純HBV感染孕婦為單純HBV組。2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕周期等基本資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有孕婦符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);HBV+ICP組孕婦符合ICP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥20歲，首次發(fā)病;單胎妊娠;病例資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他導(dǎo)致肝功能受損的疾病;合并嚴(yán)重心腦血管及泌尿、循環(huán)等系統(tǒng)疾病;合并妊娠期高血壓疾病、糖尿病、血液病;雙胎或多胎妊娠;伴皮膚濕冷、皮炎、過敏等皮膚病;孕早期存在保胎、先兆流產(chǎn)等病史，或精神疾病史。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：以孕婦在孕中晚期出現(xiàn)黃疸、瘙癢等癥狀并于產(chǎn)后消退為一般臨床癥狀[8];實驗室指標(biāo)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平上調(diào)為正常水平的2～10倍，TBIL上調(diào)但≤170 μmol/L（10 mg/dL），TBA水平≥10 μmol/L，所有指標(biāo)于產(chǎn)后恢復(fù)正常。分度標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病孕周≥28周，TBA≤40 μmol/L，ALT≤300 U/L，AST≤300 U/L，TBIL≤25 μmol/L，DBIL≤15 μmol/L為輕度ICP;發(fā)病孕周lt;28周，TBAgt;40 μmol/L，ALTgt;300 U/L，ASTgt;300 U/L，TBILgt;25 μmol/L，DBILgt;15 μmol/L為重度ICP。

1.2 方法

輕度ICP采用熊去氧膽酸膠囊[安士制藥（中山）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213697，規(guī)格250 mg]治療，250 mg/次，3～4次/d，以2周為1個療程，治療期間每周復(fù)查肝功能。孕28周后，每周進行1～2次胎兒電子監(jiān)護無應(yīng)激試驗、B超及胎兒臍動脈血流檢查;孕34周后，每周B超及胎兒臍動脈血流檢查次數(shù)調(diào)整為2～3次;孕37周后，自然臨產(chǎn)者可以待其陰道試產(chǎn)，密切監(jiān)測宮縮，做好新生兒復(fù)蘇準(zhǔn)備，產(chǎn)時可放寬剖宮產(chǎn)指征。

重度ICP服用熊去氧膽酸膠囊治療，劑量同輕度ICP孕婦，同時靜脈滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸（吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213159，規(guī)格0.5 g）1～2 g/d，以2周為1療程。胎兒監(jiān)護、母血動態(tài)監(jiān)測同輕度ICP患者。孕35周左右行剖宮產(chǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）于初診時（孕7～12周）測定2組肝腎功能指標(biāo)，使用全自動生化分析儀（Olympus AU400型，日本奧林巴斯公司）檢測TBA、ALT、TBIL、AST、GGT、ALB、ALP、Cr水平。（2）參照《諸福棠實用兒科學(xué)（第8版）》中不良妊娠結(jié)局相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估并比較2組妊娠結(jié)局，包括妊娠期高血壓、早產(chǎn)、低體質(zhì)量兒、新生兒窒息、羊水污染、產(chǎn)后出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對本研究數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗，滿足正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，行兩樣本獨立t檢驗，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組孕早期肝腎功能比較

HBV+ICP組孕早期ALT、AST、TBA、ALP、GGT和Cr水平均顯著高于單純HBV組，ALB顯著低于單純HBV組（Plt;0.05），見表2。

2.2 2組妊娠結(jié)局比較

HBV+ICP組早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病和羊水污染發(fā)生率均顯著高于單純HBV組（Plt;0.05）;2組新生兒窒息、低體質(zhì)量兒和產(chǎn)后出血發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

3 討論

妊娠期孕婦營養(yǎng)物質(zhì)消耗大，肝臟等重要器官負(fù)擔(dān)加重。HBV病毒感染可通過激活人體免疫系統(tǒng)引發(fā)免疫病理反應(yīng)，進一步加重孕婦肝臟合成及代謝功能紊亂[9-10]。ICP為妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，發(fā)病誘因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、孕婦性激素水平等多方面因素，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、血清TBA水平升高。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦妊娠期ICP的發(fā)生與HBV有一定的相關(guān)性。

HBV感染的妊娠期患者體內(nèi)對膽汁酸的攝取能力減退，使血清TBA水平升高。與此同時，肝細(xì)胞的大量調(diào)亡導(dǎo)致相關(guān)導(dǎo)管堵塞、膽管細(xì)胞被破壞，使得妊娠期HBV感染孕婦發(fā)生ICP的概率增高[11]。孕婦機體TBA水平升高可能提高不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。對HBV感染孕婦進行早期干預(yù)可以從根本上減少母嬰HBV的傳播以及ICP的發(fā)生[12]。

現(xiàn)階段關(guān)于HBV感染孕婦并發(fā)ICP妊娠結(jié)局方面的報道尚存在爭議。本研究對初診時（孕7～12周）孕婦肝腎功能指標(biāo)水平進行比較分析，發(fā)現(xiàn)孕早期HBV+ICP組肝功能損傷程度較單純HBV組更嚴(yán)重，孕早期HBV+ICP組血清ALT、AST、TBA、ALP、GGT和Cr水平均顯著高于單純HBV組（Plt;0.05）。已有大量研究證實，HBV+ICP發(fā)生時肝功能受損程度大于單純HBV。衛(wèi)雅嫻等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與單純HBV感染患者相比，HBV感染合并ICP的孕婦體內(nèi)TBA、ALT、AST水平明顯升高，重度ICP患者比例明顯升高。張紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HBV合并ICP患者的ALT、AST、TBIL等指標(biāo)均高于單純ICP患者，其原因可能是HBV使正常的肝細(xì)胞受損，降低膽汁酸的攝取能力，高膽汁酸環(huán)境使產(chǎn)婦與胎兒間的膽酸平衡紊亂，導(dǎo)致胎兒器官功能受損。萬麗娟等[15]對妊娠期ICP患者和正常孕產(chǎn)婦的孕早期炎癥因子水平進行比較，發(fā)現(xiàn)妊娠期ICP組白細(xì)胞計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白等炎癥因子水平均顯著高于對照組。結(jié)合本研究結(jié)果可以推測，HBV感染孕婦體內(nèi)ALT、AST、TBA、ALP、GGT和Cr水平越高，ICP發(fā)生的可能性越高。

本研究結(jié)果顯示，HBV+ICP組孕婦早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病和羊水污染發(fā)生率顯著高于單純HBV組（Plt;0.05）。吳燕玉等[16]研究顯示，與單純ICP孕婦相比，ICP合并HBV感染的孕婦肝功能受損程度更為嚴(yán)重，妊娠期高血壓、分娩時間提前、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)的發(fā)生率更高。HBV合并ICP的發(fā)生可能使孕婦羊水、臍帶血和胎糞中膽汁酸水平升高，導(dǎo)致羊水污染、胎兒窘迫和胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率升高。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會在2022年發(fā)布的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥新版指南》指出，ICP孕婦患子癇前期和妊娠期糖尿病的風(fēng)險較一般孕婦高，單純ICP單胎孕婦血清TBAgt;100 μmol/L時死胎風(fēng)險會相應(yīng)增加，且中、重度ICP的孕婦發(fā)生早產(chǎn)、羊水糞染和新生兒轉(zhuǎn)入ICU的風(fēng)險更高[17]，提示與單純HBV感染孕婦相比，HBV感染和ICP同時發(fā)生的妊娠期孕婦出現(xiàn)不良分娩事件的風(fēng)險更高。因此，臨床應(yīng)加強對HBV感染孕婦的孕期母嬰監(jiān)測及圍產(chǎn)期保健。一旦發(fā)現(xiàn)ICP癥狀，應(yīng)立即采取相應(yīng)干預(yù)措施，以減少母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，HBV并發(fā)ICP會增加孕婦不良妊娠結(jié)局如早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、羊水污染的發(fā)生率。