【摘要】目的 分析貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌對患者免疫功能及腫瘤標志物水平的影響和改善作用，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據(jù)。方法 選取2019年12月至2024年1月常州市武進人民醫(yī)院收治的101例晚期結(jié)腸癌患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組[50例，F(xiàn)OLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）化療方案]和觀察組（51例，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案）。14 d為1個化療周期，兩組患者均治療4個周期。觀察對比兩組患者治療4個周期后的臨床療效，治療前、治療4個周期后的免疫功能指標及腫瘤標志物水平的變化。結(jié)果 治療4個周期后觀察組患者總緩解率（ORR）高于對照組；與治療前比，治療4個周期后兩組患者免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均降低，但觀察組均高于對照組；CD8+百分比均升高，但觀察組低于對照組；糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原242（CA242）和癌胚抗原（CEA）水平均降低，且觀察組均低于對照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案在晚期結(jié)腸癌治療中提高了臨床治療效果，有效緩解患者免疫受損，延長患者壽命，降低腫瘤標志物水平，安全性好。

【關鍵詞】貝伐珠單抗 ; 晚期結(jié)腸癌 ; 免疫功能 ; 腫瘤標志物

【中圖分類號】R735.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.24.0096.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.030

結(jié)腸癌容易在乙狀結(jié)腸處產(chǎn)生，在癌癥早期階段，患者沒有明顯不適，隨著時間的推遲，患者會出現(xiàn)腹痛、便血等癥狀，該疾病主要發(fā)生在40～50歲的人群，死亡率高。FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）是治療結(jié)腸癌的常用方案，奧沙利鉑能夠誘導腫瘤細胞凋亡，氟尿嘧啶可通過阻斷蛋白質(zhì)合成，抑制腫瘤細胞分裂，亞葉酸鈣可以增強氟尿嘧啶的抗腫瘤作用，減少化療藥物的毒性反應，優(yōu)化療效，但該方案療效有限，單獨使用時仍無法達到臨床預期，影響患者生活質(zhì)量[1]。貝伐珠單抗是靶向血管內(nèi)皮生長因子的藥物，能干預腫瘤血管新生，限制腫瘤生長、蔓延和播散，在結(jié)腸癌治療中療效好且安全[2]。鑒于此，本文旨在分析貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2024年1月常州市武進人民醫(yī)院收治的101例晚期結(jié)腸癌患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組（50例）和觀察組（51例）。對照組患者年齡35～65歲，平均（49.62±3.16）歲；男性27例，女性23例；橫結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸癌、升結(jié)腸癌、回盲部癌、降結(jié)腸癌分別有11、15、9、3、12例。觀察組患者年齡34～66歲，平均（50.13±3.57）歲；男性26例，女性25例；橫結(jié)腸癌、乙狀結(jié)腸癌、升結(jié)腸癌、回盲部癌、降結(jié)腸癌分別有12、17、10、2、10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標準：⑴符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]中關于晚期結(jié)腸癌的診斷標準；⑵TNM分期[4]為Ⅳ期；⑶影像學檢測可客觀評價的可測量病灶；⑷東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）[5]評分為0～2分。排除標準：⑴合并免疫系統(tǒng)障礙；⑵合并化學治療禁忌證；⑶合并臟器功能全面衰退。本研究經(jīng)常州市武進人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會嚴格審查并批準，且所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均接受基礎治療，包括對癥、營養(yǎng)、抗感染、止吐、止痛等。對照組患者接受FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶，隨后氟尿嘧啶）化療方案治療，首日將85 mg/m2注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg/支）溶于5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注2 h；400 mg/m2的5-氟尿嘧啶注射液靜推，隨后2 400 mg/m2的5-氟尿嘧啶注射液［津藥和平（天津）制藥有限公司，國藥準字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g］維持46～48 h；400 mg/m2注射用亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20023636，規(guī)格：50 mg/支）靜滴。在同樣接受上述化療時，觀察組患者加用5 mg/kg體質(zhì)量貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊證號SJ20170035，規(guī)格：100 mg∶4 mL）溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，和化療藥物同時進行靜脈滴注，每2周進行一次治療。14 d為1個化療周期，兩組患者均治療4個周期。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療4個周期后，療效判定遵循相關標準，病灶完全消失，且維持時間≥4周判定為完全緩解（CR）；病灶最長徑之和縮小≥30%，且維持時間≥4周判定為部分緩解（PR）；病灶最長徑之和縮小lt;30%，或增大≤20%判定為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶最長徑之和增大gt;20%，或有新病灶出現(xiàn)判定為疾病進展（PD）[6]。總緩解率（ORR）為CR+PR。⑵免疫功能。在治療前與治療4個周期后，采集兩組患者空腹狀態(tài)下的靜脈血5 mL，取3 mL經(jīng)3 500 r/min離心15 min后提取上層血清，采用免疫比濁法[試劑盒來自西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]來檢測血免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平；另采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，使用流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BriCyte E6）檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。⑶腫瘤標志物水平。于治療前與治療4個周期后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 500 r/min離心15 min后提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法［試劑盒來自西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品（上海）有限公司］檢測血清糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原242（CA242）和癌胚抗原（CEA）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗證實符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療4個周期后觀察組患者的ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫功能比較 與治療前比，治療4個周期后兩組患者IgA、IgG水平、CD4+百分比和CD4+/CD8+比值均降低，且觀察組均高于對照組；兩組患者CD8+百分比水平均升高，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者腫瘤標志物比較 治療4個周期后，兩組患者血清CA199、CA125、CA242和CEA水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

長期以來，隨著社會的進步，人們的生活方式發(fā)生了翻天覆地的變化，我國居民飲食結(jié)構(gòu)不斷改變，人們攝入越來越多的高脂肪、低纖維食物，居民生活壓力也不斷增加，結(jié)腸癌的發(fā)病率在人群中逐年遞增，對患者的身體素質(zhì)和生活質(zhì)量產(chǎn)生很大危害。當前，晚期結(jié)腸癌的治療因其病因多樣（高脂飲食、遺傳及腸道良性疾病惡變等）和癥狀復雜（胃腸功能紊亂、腸梗阻、血便及遠處轉(zhuǎn)移癥狀）挑戰(zhàn)重重。腫瘤依靠從身體的血管輸送而來的氧和所需的營養(yǎng)物質(zhì)進一步生長，因此腫瘤與人體的供血有更深的聯(lián)系。FOLFOX方案是晚期結(jié)腸癌常用的化療方案之一，其主要藥物包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶，其優(yōu)點在于能有效抑制腫瘤細胞生長和擴散，在一定程度上控制病情進展，然而，該方案也存在如骨髓抑制、增加感染和出血的風險、胃腸道反應等缺點[7]。

隨著精準醫(yī)療和分子靶向治療技術(shù)的不斷發(fā)展，貝伐珠單抗作為針對血管內(nèi)皮生長因子的治療藥物，對于抑制腫瘤細胞的繁殖和發(fā)育有很好的治療效果，在結(jié)直腸癌治療領域表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢及廣闊的實踐潛力。貝伐珠單抗可以抑制人體內(nèi)皮細胞的分裂，從而阻礙了內(nèi)皮細胞的增殖，主要方式是貝伐珠單抗會與內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子的受體產(chǎn)生競爭性結(jié)合，從而最終導致新生血管的不斷減少，腫瘤細胞需要的氧和營養(yǎng)物質(zhì)也因此減少，最終走向凋亡。晚期結(jié)腸癌患者機體免疫功能發(fā)生顯著變化，IgA可阻止病原體附著細胞，構(gòu)建感染防護屏障；IgG通過免疫調(diào)節(jié)和抗感染間接影響疾病進程；CD4+細胞激活免疫細胞，CD8+直接抑制癌細胞，CD4+/CD8+比值下降預警疾病惡化、免疫削弱及腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移風險增加。本研究結(jié)果顯示，治療4個周期后，相較對照組，觀察組ORR更高；觀察組患者的IgA、IgG水平、CD4+和CD4+/CD8+比值更高，而CD8+水平更低，這提示晚期結(jié)腸癌患者使用貝伐珠單抗治療能夠提升臨床療效，且可以通過保護或促進免疫細胞的恢復，減輕化療對免疫系統(tǒng)的影響。貝伐珠單抗精準作用于腫瘤血管生成環(huán)節(jié)，通過結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A），阻斷其與VEGF受體-2結(jié)合，抑制腫瘤新生血管構(gòu)建，阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)與氧供，遏制腫瘤生長、擴散與轉(zhuǎn)移[8-9]。腫瘤標志物與晚期結(jié)腸癌患者的腫瘤細胞增殖等生物過程緊密相關。CA199異常升高提示腫瘤轉(zhuǎn)移或進展；CA125升高表明結(jié)腸癌細胞分泌或腹膜轉(zhuǎn)移；CA24升高提示腫瘤情況；CEA對結(jié)腸癌診斷等關鍵，濃度上升預示腫瘤進展及轉(zhuǎn)移。以上腫瘤標志物的水平變化與晚期結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。本研究結(jié)果顯示，治療4個周期后，比之對照組，觀察組患者血清CA199、CA125、CA242和CEA水平均更低。這表明貝伐珠單抗能夠很好控制晚期結(jié)腸癌患者的腫瘤生長，減輕腫瘤負荷，有良好的安全性。貝伐珠單抗抑制VEGF-A，阻斷腫瘤血管生成，影響腫瘤代謝與微環(huán)境，減少腫瘤標志物釋放；該藥物聯(lián)合化療產(chǎn)生協(xié)同效應，殺傷腫瘤細胞，降低腫瘤標志物水平，還可保護免疫系統(tǒng)，增強清除能力，進一步降腫瘤標志物水平[10-11]。

綜上，針對晚期結(jié)腸癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX化療方案療效卓越，可有效降低腫瘤標志物，減輕免疫損傷，安全性較高。然而，本研究仍存在樣本量有限、單中心等局限性，未來需進一步擴大研究規(guī)模、多中心聯(lián)合開展研究，以更全面地評估該治療方案的長期療效和安全性。此外也需深入探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療的具體作用機制及不同患者群體對該治療方案的反應差異。

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