【摘要】 目的：探討丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬治療咳嗽變異性哮喘患兒的臨床效果。方法：選取2021年3月—2022年3月壽光市人民醫(yī)院小兒一科收治的84例咳嗽變異性哮喘患兒為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=42）和研究組（n=42）。兩組均予以基礎(chǔ)對(duì)癥治療，對(duì)照組予以丙酸倍氯米松氣霧劑治療，觀察組予以丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬治療。對(duì)比兩組干預(yù)前后炎癥因子[血清白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）及白介素-13（IL-13）]水平、肺功能[第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FEV1/FVC）、呼氣流量峰值（PEF）]、咳嗽消失時(shí)間、咯痰消失時(shí)間及住院時(shí)間。結(jié)果：干預(yù)后，兩組IL-4、IL-5、IL-8、IL-13水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組（Plt;0.05）；干預(yù)后，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF均升高，且研究組均較對(duì)照組高（Plt;0.05）；研究組咳嗽、咯痰消失時(shí)間均早于對(duì)照組，住院時(shí)間較對(duì)照組短（Plt;0.05）。結(jié)論：丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬應(yīng)用于咳嗽變異性哮喘患兒，可改善患兒的炎癥反應(yīng)及肺功能，減輕臨床癥狀，縮短住院時(shí)間。

【關(guān)鍵詞】 丙酸倍氯米松氣霧劑 酮替芬 咳嗽變異性哮喘

Clinical Study of Beclomethasone Dipropionate Aerosol Combined with Ketotifen in the Treatment of Children with Cough Variant Asthma/LI Yuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 0-037

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Beclometasone Dipropionate Inhalation Aerosol combined with Ketotifen in the treatment of children with cough variant asthma. Method： A total of 84 children with cough variant asthma admitted to Department of Pediatric Ⅰ， Shouguang People's Hospital from March 2021 to March 2022 were selected as the study objects， and they were divided into control group （n=42） and study group （n=42） according to random number table method. Both groups were given basic symptomatic treatment， the control group was treated with Beclometasone Dipropionate Inhalation Aerosol， the observation group was treated with Beclometasone Dipropionate Inhalation Aerosol combined with Ketotifen. The levels of inflammatory factors [serum interleukin-4 （IL-4）， interleukin-5 （IL-5）， interleukin-8 （IL-8） and interleukin-13 （IL-13）]， pulmonary function [forced expiratory volume in one second （FEV1）， FEV1/forced vital capacity （FEV1/FVC）， peak expiratory flow （PEF）] before and after intervention and disappearance time of cough and sputum and hospital stay were compared between the two groups. Result： After intervention， the levels of IL-4， IL-5， IL-8 and IL-13 in both groups were decreased， and those in the study group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. After intervention， FEV1， FEV1/FVC and PEF in both groups were increased， and those in the study group were higher than those in the control group （Plt;0.05）. The disappearance time of cough and sputum in the study group were earlier than those in control group，" hospital stay in the study group were shorter than those in the control group （Plt;0.05）. Conclusion： The application of Beclometasone Dipropionate Inhalation Aerosol combined with Ketotifen in children with cough variant asthma can improve the inflammatory reaction and pulmonary function of children， alleviate clinical symptoms and shorten hospital stay.

[Key words] Beclometasone Dipropionate Inhalation Aerosol Ketotifen Cough variant asthma

First-author's address： Department of Pediatric Ⅰ，" Shouguang People's Hospital， Shouguang 262700， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.008

咳嗽變異性哮喘是兒童哮喘的一種常見類型，與經(jīng)典的哮喘相比，咳嗽變異性哮喘主要表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽，這使得家長(zhǎng)、患兒對(duì)其認(rèn)識(shí)存在難度，患兒癥狀容易被忽略[1-2]。不僅如此，其診斷也容易受到個(gè)體差異、病程等因素的影響，從而延誤治療時(shí)機(jī)。若未及時(shí)干預(yù)，咳嗽變異性哮喘會(huì)對(duì)患兒呼吸系統(tǒng)造成潛在的損害，如氣道炎癥、氣流受限等，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降，影響學(xué)業(yè)和日?；顒?dòng)，因此，尋找有效的治療手段非常重要。丙酸倍氯米松氣霧劑屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，主要通過吸入的方式傳遞到呼吸道，從而發(fā)揮抗炎作用[3]。酮替芬是一種廣譜的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)擴(kuò)張支氣管、緩解哮喘癥狀有著關(guān)鍵作用[4]。基于此，本次研究探討丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月—2022年3月壽光市人民醫(yī)院小兒一科收治的84例咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《2020年歐洲呼吸學(xué)會(huì)成人及兒童慢性咳嗽診斷與治療指南亮點(diǎn)解讀》中咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）反復(fù)咳嗽gt;1個(gè)月，早晨或夜間咳嗽加劇；（3）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性；（4）年齡5～12歲，可以進(jìn)行肺功能檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心、肝等臟器功能不全；（2）對(duì)本次研究藥物過敏；（3）近2周內(nèi)使用過激素類藥物；（4）肺部存在感染或創(chuàng)傷。按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為對(duì)照組（n=42）和研究組（n=42）。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；純杭覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

兩組均予以基礎(chǔ)對(duì)癥治療，包括止咳、平喘、擴(kuò)張支氣管、抗炎等。對(duì)照組給予丙酸倍氯米松氣霧劑（生產(chǎn)廠家：山東京衛(wèi)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37022928，規(guī)格：每瓶200撳，每撳含丙酸倍氯米松50 μg）治療，摘除蓋帽，瓶身倒置搖勻，助動(dòng)器對(duì)準(zhǔn)喉嚨，吸氣同時(shí)按壓閥門，充分吸入藥霧后，屏息10 s，1撳/次，2次/d，治療時(shí)長(zhǎng)為8周。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用酮替芬（生產(chǎn)廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32023660，規(guī)格：1 mg）治療，口服，2次/d，1 mg/次，治療時(shí)長(zhǎng)為8周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）炎癥因子水平：干預(yù)前后，采集患兒靜脈血3 mL，進(jìn)行離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（試劑盒購自北京同立海源生物科技有限公司）測(cè)定血清白介素-4（interleukin-4，IL-4）、白介素-5（interleukin-5，IL-5）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）及白介素-13（interleukin-13，IL-13）。（2）肺功能：干預(yù)前后，采用便攜式肺功能檢測(cè)儀（美邦，MSA99）測(cè)量第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF），測(cè)量3次取平均值，并計(jì)算FEV1/FVC。（3）觀察并記錄兩組患兒咳嗽消失時(shí)間、咯痰消失時(shí)間及住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究使用SPSS 20.0分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組基線資料對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 炎癥因子水平

干預(yù)前，兩組IL-4、IL-5、IL-8、IL-13水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；干預(yù)后，兩組IL-4、IL-5、IL-8、IL-13水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 肺功能

干預(yù)前，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；干預(yù)后，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF均升高，且研究組均較對(duì)照組高（Plt;0.05）。見表3。

2.4 咳嗽、咯痰消失時(shí)間及住院時(shí)間

研究組咳嗽、咯痰消失時(shí)間均較對(duì)照組早，住院時(shí)間較對(duì)照組短（Plt;0.05），見表4。

3 討論

咳嗽變異性哮喘以咳嗽頻發(fā)、夜間或運(yùn)動(dòng)后加劇、喘息和呼吸急促不明顯為主要特點(diǎn)，對(duì)患兒睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量及學(xué)習(xí)效果產(chǎn)生負(fù)面影響[6-7]。同時(shí)咳嗽變異性哮喘容易被誤診為咳嗽、流感等疾病，常導(dǎo)致誤診及治療延誤，增加了長(zhǎng)期患呼吸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此探究有效的治療方法，以期更好地管理和改善咳嗽變異性哮喘患兒的健康提供科學(xué)依據(jù)。

本次研究將丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬應(yīng)用于咳嗽變異性哮喘患兒中，研究結(jié)果顯示：干預(yù)后，兩組IL-4、IL-5、IL-8、IL-13水平均降低，且研究組均較對(duì)照組低；干預(yù)后，兩組FEV1、FEV1/FVC、PEF均升高，且研究組均高于對(duì)照組；研究組咳嗽、咯痰消失時(shí)間均早于對(duì)照組，住院時(shí)間較對(duì)照組短（Plt;0.05）。這與張躍川等[9]的研究結(jié)果具有一致性，分析其原因在于：丙酸倍氯米松氣霧劑作為一種糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用在咳嗽變異性哮喘的治療中起到了關(guān)鍵作用。氣道炎癥是導(dǎo)致氣道過敏性增加和癥狀加重的關(guān)鍵因素，通過調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放，如抑制白細(xì)胞的遷移和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，能夠有效減輕氣道炎癥，改善患兒的呼吸狀況[10-11]。糖皮質(zhì)激素的免疫調(diào)節(jié)作用在咳嗽變異性哮喘治療中具有重要意義。異常激活的免疫系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，通過影響免疫細(xì)胞的活性，丙酸倍氯米松氣霧劑可減輕過度的免疫反應(yīng)，有助于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的平衡，從而進(jìn)一步減輕癥狀[12-13]。此外，丙酸倍氯米松氣霧劑還具有抑制血管通透性增加的作用，有助于減輕氣道組織的水腫[14]。在咳嗽變異性哮喘中，氣道水腫是導(dǎo)致氣道阻力增加的重要因素，通過減輕水腫，能夠改善氣道通暢度，提高患兒的呼吸功能[15]。最后，丙酸倍氯米松氣霧劑對(duì)過敏反應(yīng)的抑制也是其治療咳嗽變異性哮喘的關(guān)鍵機(jī)制之一。過敏反應(yīng)是患兒癥狀加重的原因之一，而丙酸倍氯米松氣霧劑的應(yīng)用能夠有效減少過敏原引起的氣道炎癥，為患兒提供更為持久的緩解作用。

酮替芬作為一種長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，在治療咳嗽變異性哮喘中發(fā)揮著重要的作用。首先，酮替芬通過激活氣道上的β2腎上腺素受體，引起腺苷酸環(huán)化酶的激活，進(jìn)而使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，誘導(dǎo)平滑肌的松弛[16]。這種平滑肌松弛的效應(yīng)能夠顯著減輕氣道的痙攣，擴(kuò)張氣道，從而改善氣流通暢，減輕氣道阻力，有效地緩解呼吸困難等癥狀[17]。此外，酮替芬具有一定的抗炎作用。盡管其主要效應(yīng)在于通過擴(kuò)張氣道和平滑肌松弛來緩解癥狀，但同時(shí)它也能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放。通過減少炎癥細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，酮替芬有助于減輕氣道炎癥，進(jìn)一步緩解哮喘癥狀[18]。另外，酮替芬能夠刺激纖毛運(yùn)動(dòng)和提高黏液清除。這一機(jī)制有助于減少氣道黏液的堆積，改善氣道通暢，減輕咳嗽和咯痰癥狀，提高呼吸質(zhì)量[19-20]。丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬應(yīng)用于咳嗽變異性哮喘患兒時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)治療效果。其一，兩者通過不同途徑影響炎癥的發(fā)生和發(fā)展，從而更全面地抑制氣道炎癥，減輕咳嗽變異性哮喘的癥狀。其二，兩者都可以有效的擴(kuò)張氣道，有助于緩解呼吸困難、改善肺功能，加速癥狀緩解，縮短住院時(shí)間[21-22]?？傊岜堵让姿珊屯娣业牟煌瑱C(jī)制在多個(gè)病理環(huán)節(jié)同時(shí)發(fā)揮作用，形成綜合效應(yīng)，兩者聯(lián)合使用能在更廣泛的范圍內(nèi)調(diào)控哮喘的發(fā)病機(jī)制。

綜上所述，丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合酮替芬應(yīng)用于咳嗽變異性哮喘患兒，可以改善患兒的炎癥反應(yīng)及肺功能，減輕臨床癥狀，縮短住院時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

[1] WU Q，WANG L，WU M，et al. Effect of Montelukast combined with Budesonide on inflammatory response and pulmonary function in children with cough variant asthma： a meta-analysis[J].J Coll Physicians Surg Pak，2023，33（9）：1040-1049.

[2]蘇文俊，高峰.皮下免疫治療對(duì)變應(yīng)性鼻炎伴咳嗽變異性哮喘患兒CD14、可溶性程序性細(xì)胞死亡配體1、特異性免疫球蛋白G4及炎癥因子的影響[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科，2023，30（2）：93-97.

[3] MONTANARO A，WEINSTEIN S，BEAUDOT C，et al.Efficacy and safety of inhaled Extrafine Beclomethasone Dipropionate in adults with asthma： a randomized， parallel-group， dose-ranging study （BEAM）[J].Journal of Asthma，2022，59（7）：1410-1419.

[4]周利紅.酮替芬、孟魯斯特鈉聯(lián)合丙酸氟替卡松治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2021，32（1）：40-41.

[5]李亞珍，酆孟潔，李晨輝，等.2020年歐洲呼吸學(xué)會(huì)成人及兒童慢性咳嗽診斷與治療指南亮點(diǎn)解讀[J].國際呼吸雜志，2021，41（10）：721-728.

[6] LIU J，YANG J，DU S，et al.Clinical efficacy and safety of Fluticasone/Salmeterol Inhalation Powder combined with Huaiqihuang Granules in the treatment of children with cough variant asthma[J]. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences，2023，36（3S）：1001-1007.

[7]黃春生.鹽酸西替利嗪滴劑聯(lián)合孟魯司特鈉在咳嗽變異性哮喘患兒中的應(yīng)用效果分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（25）：9-13.

[8]石艷紅，洪穎慧，黃慧思，等.少陽推拿法聯(lián)合布地奈德霧化治療風(fēng)熱型少陽體質(zhì)咳嗽變異性哮喘患兒的療效及對(duì)IL-8、IL-6、SP表達(dá)的影響研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，40（8）：1989-1994.

[9]張躍川，王雅君，李迎春，等.酮替芬聯(lián)合孟魯司特對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒肺功能及炎癥因子的影響[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，36（1）：95-98.

[10]鄂麗莉.孟魯司特聯(lián)合丙酸倍氯米松治療哮喘患兒的效果及對(duì)肺功能的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2021，18（23）：31-35.

[11]張保霞，張曉，徐瑞.孟魯司特鈉聯(lián)合丙酸倍氯米松氣霧劑治療咳嗽變異性哮喘患兒的臨床效果觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2022，29（1）：61-62.

[12]王曉英，許麗婭，顧益琴.吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液聯(lián)合丙酸倍氯米松治療咳嗽變異性哮喘患兒的效果[J].婦兒健康導(dǎo)刊，2023，2（1）：122-125.

[13]鮑婷婷.聯(lián)合丙酸倍氯米松及孟魯司特鈉對(duì)老年咳嗽變異性哮喘患者肺功能的改善作用[J].婚育與健康，2022，28（3）：181-182.

[14]易亮.沙丁胺醇分別聯(lián)合布地奈德與丙酸倍氯米松治療兒童支氣管哮喘急性發(fā)作的療效比較[J].臨床合理用藥雜志，2022，15（2）：126-128.

[15]馮敏，常歌，張夢(mèng)婷.丙酸倍氯米松混懸液分別聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨與特布他林治療小兒哮喘急性發(fā)作的對(duì)比研究[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2021，21（12）：43-44，103.

[16]李海濤，關(guān)浩，李偉佳.酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘臨床療效及對(duì)患兒肺功能的影響[J].臨床心身疾病雜志，2020，26（6）：56-60.

[17]王海玲.富馬酸酮替芬分散片聯(lián)合白三烯受體拮抗劑對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒癥狀改善及肺功能的影響[J].中國保健營養(yǎng)，2020，30（16）：351-352.

[18]林曉，麻琦兒.酮替芬聯(lián)合西替利嗪治療咳嗽變異性哮喘患兒的效果及對(duì)患兒肺功能免疫功能與炎癥細(xì)胞因子水平的影響[J].中國婦幼保健，2023，38（21）：4160-4163.

[19]張秀娟.酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)咳嗽變異性哮喘患兒肺功能及氣道炎癥的影響[J].中國處方藥，2021，19（8）：129-130.

[20]齊鑫.二丙酸倍氯米松聯(lián)合酮替芬治療過敏性哮喘的臨床療效分析[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2019，36（4）：443-444.

[21]張佳.孟魯司特鈉聯(lián)合丙酸倍氯米松氣霧劑治療咳嗽變異性哮喘患兒的效果[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2022，34（17）：44-47.

[22]李海濤，關(guān)浩，李偉佳.酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘臨床療效及對(duì)患兒肺功能的影響[J].臨床心身疾病雜志，2020，26（6）：56-60.

（收稿日期：2024-03-25） （本文編輯：陳韻）