【摘要】 目的：觀察五靈膠囊預(yù)防肺結(jié)核患者藥物性肝損傷的效果及對免疫功能的影響。方法：選取贛州市第五人民醫(yī)院2020年1月—2023年8月收治的80例肺結(jié)核患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（n=40，常規(guī)抗結(jié)核藥物及葡醛內(nèi)酯治療）和觀察組（n=40，常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合五靈膠囊治療）。比較兩組肝損傷發(fā)生情況、肝功能指標(biāo)、免疫功能及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及對照組總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、ALT、GGT、AST均較治療前升高，但觀察組TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于對照組（Plt;0.05）；觀察組肝損傷總發(fā)生率顯著低于對照組（Plt;0.05）；治療后，觀察組CD4+、CD3+均較治療前升高，觀察組均高于對照組，CD8+較治療前降低，觀察組低于對照組（Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：五靈膠囊對肺結(jié)核患者藥物性肝損傷具有預(yù)防效果，且能有效提升患者免疫功能。

【關(guān)鍵詞】 五靈膠囊 肺結(jié)核 藥物性肝損傷 免疫功能

Effect of Wuling Capsules on Preventing Drug-induced Liver Injury in Patients with Pulmonary Tuberculosis and Its Influence on Immune Function/CHEN Qiao， XIAO Zelei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 0-056

[Abstract] Objective： To observe the effect of Wuling Capsules on preventing drug-induced liver injury in patients with pulmonary tuberculosis and its influence on immune function. Method： A total of 80 patients with pulmonary tuberculosis admitted to the Fifth People's Hospital of Ganzhou from January 2020 to August 2023 were divided into control group （n=40， treated with conventional anti-tuberculosis drugs and Glucurolactone） and observation group （n=40， treated with conventional anti-tuberculosis drugs combined with Wuling Capsules） according to random number table method. The incidence of liver injury， liver function indexes， immune function and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， alanine aminotransferase （ALT）， γ-glutamyl transferase （GGT） and aspartate aminotransferase （AST） in the observation group and total bilirubin （TBIL）， alkaline phosphatase （ALP）， ALT， GGT and AST in the control group were increased， but the levels of TBIL， ALT， GGT， ALP and AST in observation group were lower than those in control group （Plt;0.05）. The total incidence of liver injury in observation group was significantly lower than that in control group （Plt;0.05）. After treatment， CD4+ and CD3+ in observation group were higher than those before treatment， and those in observation group were higher than those in control group， CD8+ was lower than that before treatment， and that in observation group was lower than that in control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Wuling Capsules has preventive effect on drug-induced liver injury in patients with pulmonary tuberculosis， and can effectively improve the immune function of patients.

[Key words] Wuling Capsules Pulmonary tuberculosis Drug-induced liver injury Immune function

First-author's address： Department of Tuberculosis， the Fifth People's Hospital of Ganzhou， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.012

肺結(jié)核屬于慢性呼吸道傳染病，需要長期的治療，且需結(jié)合多種藥物進(jìn)行治療，因長期使用抗結(jié)核藥物，患者極有可能出現(xiàn)藥物性肝損傷[1-2]。五靈膠囊由柴胡、靈芝等中藥制成，具有疏肝解郁、活血散瘀之效[3]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，五靈膠囊能修復(fù)損傷肝細(xì)胞，并對肝纖維化有顯著療效，是臨床上常用的肝臟疾病治療藥物[4-5]。因此，本研究旨在研究五靈膠囊對肺結(jié)核患者藥物性肝損傷的預(yù)防效果及對免疫功能的影響，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取贛州市第五人民醫(yī)院2020年1月—2023年8月收治的80例肺結(jié)核患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足肺結(jié)核診斷[6]；（2）年齡≥18歲；（3）計(jì)劃接受抗結(jié)核治療；（4）肝腎功能正常；（5）無代謝性、病毒性、酒精性、藥物性或自身免疫性肝病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑；（2）患有肺外其他部位結(jié)核；（3）有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；（4）易過敏體質(zhì)；（5）合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病；（6）患有免疫系統(tǒng)疾??；（7）有嚴(yán)重心、腦、血管疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=40，常規(guī)抗結(jié)核藥物及葡醛內(nèi)酯治療）和觀察組（n=40，常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合五靈膠囊治療）。本研究方案已由贛州市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)進(jìn)行審核并獲批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

兩組肺結(jié)核治療方案：采取2HREZ/4HR的治療模式，即異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）的聯(lián)合使用，強(qiáng)化期為2個(gè)月，患者持續(xù)使用HREZ，鞏固期為4個(gè)月，患者繼續(xù)使用HR。藥物劑量：H（生產(chǎn)廠家：肇慶星湖制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44021791，規(guī)格：0.1 g）100 mg/d，R（生產(chǎn)廠家：寧夏啟元國藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H64020181，規(guī)格：0.15 g）150 mg/d，E[生產(chǎn)廠家：開封制藥（集團(tuán)）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41022985，規(guī)格：0.25 g]250 mg/d，Z（生產(chǎn)廠家：天方藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41020977，規(guī)格：0.5 g）500 mg/d，以上藥物頓服。劑量可根據(jù)患者體重具體調(diào)節(jié)。對照組患者給予葡醛內(nèi)酯片（生產(chǎn)廠家：廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H45020718，規(guī)格：100 mg），口服，2片/次，3次/d。觀察組患者給予五靈膠囊（生產(chǎn)廠家：清華德人西安幸福制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20090068，規(guī)格：每粒裝0.35 g），口服，5粒/次，3次/d。兩組均治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）肝功能指標(biāo)水平。治療前、治療1個(gè)月后，抽取患者靜脈血3 mL，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測患者總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。（2）肝損傷發(fā)生情況。肝損傷程度可分為輕度（TBIL水平為正常值上限的2倍以下，且ALT水平不高于正常值上限的5倍或ALP水平不高于正常值上限的2倍）、中度（TBIL水平為正常值上限的2～5倍，且ALT水平為正常值上限的5～10倍或ALP水平為正常值上限的2倍及以上，或有癥狀性肝炎）和重度（TBIL水平為正常值上限的5倍以上，且ALT水平為正常值上限的10倍以上或有癥狀性肝炎并滿足以下其一：①引發(fā)器官衰竭；②腹水或肝性腦??；③國際化標(biāo)準(zhǔn)比值1.5及以上）[7]。（3）免疫功能指標(biāo)水平。在治療前及治療1個(gè)月后，抽取患者靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測患者CD4+、CD8+、CD3+。（4）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 28.0軟件。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組肝功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組肝功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組ALT、GGT、AST水平及對照組TBIL、ALT、GGT、ALP、AST水平均較治療前明顯升高，但觀察組TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組肝損傷發(fā)生情況比較

觀察組肝損傷總發(fā)生率顯著低于對照組（字2=4.114，P=0.043），見表3。

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，對照組CD4+、CD8+、CD3+與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CD4+、CD3+均較治療前升高，觀察組均高于對照組，CD8+較治療前降低，觀察組低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療1個(gè)月期間，對照組發(fā)生3例惡心，3例肝區(qū)不適，2例納少，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%；觀察組出現(xiàn)1例惡心和2例腹脹，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.635，Pgt;0.05）。

3 討論

肺結(jié)核治療應(yīng)遵從“早期”“適量”“全程”等原則，但患者可能因治療期間的不良反應(yīng)降低治療依從性，導(dǎo)致治療中斷，影響療效。多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用是臨床上常規(guī)治療肺結(jié)核的方法，但易在治療的1～8周內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損傷[8-9]。因此，合理選用保肝藥物，降低或避免藥物引起的肝損傷，是保證治療效果的關(guān)鍵。

本研究將80例肺結(jié)核患者隨機(jī)分為兩組，分別在常規(guī)抗結(jié)核藥物基礎(chǔ)上加用葡醛內(nèi)酯和五靈膠囊治療，結(jié)果顯示，治療后觀察組TBIL、ALT、GGT、ALP及AST水平均低于對照組，肝損傷總發(fā)生率顯著低于對照組，表明五靈膠囊防治效果優(yōu)于葡醛內(nèi)酯，能有效減輕抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損傷。葡醛內(nèi)酯是臨床上常用的保肝藥，其主要通過抑制肝糖原降解，與腸道、肝臟中有毒物質(zhì)結(jié)合成葡糖醛酸結(jié)合物排出體外而發(fā)揮保肝作用[10]。但葡醛內(nèi)酯防治抗結(jié)核藥物所致肝損傷的效果仍有待提升，且其同樣易出現(xiàn)不良反應(yīng)[11]。五靈膠囊中柴胡可透表泄熱、舒肝解郁；丹參可補(bǔ)心定志、祛瘀生新；靈芝可保肝解毒、補(bǔ)氣安神；五味子可養(yǎng)五臟、益氣生津[12]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡有預(yù)防化學(xué)性肝損傷的作用，其可能通過抑制轉(zhuǎn)氨酶、清除自由基、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、抗氧化和促進(jìn)肝細(xì)胞再生等多種途徑實(shí)現(xiàn)[13]。在丹參中，主要成分丹參酮表現(xiàn)出多種抗纖維化的生物活性，可保護(hù)肝臟免受纖維化損傷[14]。靈芝中的三萜類化合物有降低膽固醇合成能力的作用，可預(yù)防脂質(zhì)過度氧化，并減輕肝臟損傷的程度，同時(shí)具有保護(hù)肝細(xì)胞和提高肝功能的作用[15]。五味子醇甲、五味子乙素等五味子中的活性成分，均具有一定的抗肝損傷功能[16]。李楠等[17]在研究五靈膠囊的抗肝纖維化機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，該膠囊的主要成分如柴胡皂苷Q2、靈芝酸B、赤芝酸K和新隱丹參酮與核心靶點(diǎn)如TNF和PIK3CA有較強(qiáng)的結(jié)合能力，可降低炎癥浸潤和肝脂肪積聚，并降低PI3K、Akt mRNA表達(dá)，推測它可能通過調(diào)控PI3K-Akt通路降低炎癥因子，抑制過度的膠原積累，從而達(dá)到抗肝纖維化的效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD4+、CD3+均高于對照組，CD8+低于對照組，表明五靈膠囊能有效提高肺結(jié)核患者免疫功能。據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，柴胡皂苷D能提高p-TAK1、TLR4、p-P65的表達(dá)，對免疫功能具有調(diào)節(jié)作用[18]。此外，丹參多糖能夠增強(qiáng)小鼠淋巴細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散能力，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高免疫系統(tǒng)的活性，在沒有巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的情況下，丹參多糖能直接作用于T細(xì)胞，刺激其增殖，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能并修復(fù)機(jī)體細(xì)胞免疫功能[19]。靈芝多糖可以通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路來緩解肝纖維化，并改善免疫功能[20]。本研究存在不足之處，包括觀察時(shí)間較短和樣本量較少，為了進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果，需要延長觀察時(shí)間和擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，五靈膠囊對肺結(jié)核患者藥物性肝損傷具有預(yù)防效果，且能有效提升患者免疫功能。

參考文獻(xiàn)

[1]姜曉穎，楊恒，李明武，等.甘草酸二銨腸溶膠囊預(yù)防初治的肺結(jié)核患者藥物性肝損害有效性研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2022，25（1）：62-65.

[2] SHEN T，LIU Y，SHANG J，et al.Incidence and etiology of drug-induced liver injury in mainland china[J].Gastroenterology，2019，156（8）：2230-2241.

[3] ZHOU H，ZHAO Y，PENG W，et al.Efficacy and safety of Wuling Capsule for insomnia disorder： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Sleep Med，2022，93（5）：1-14.

[4]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì).五靈膠囊（丸）治療慢性乙型肝炎臨床應(yīng)用專家共識[J].臨床肝膽病雜志，2022，38（9）：1986-1989.

[5] ZHANG L，LIU S，GU Y，et al.Comparative efficacy of Chinese patent medicines for non-alcoholic fatty liver disease： a network meta-analysis[J].Front Pharmacol，2023，13（4）：1077180.

[6]國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，深圳市第三人民醫(yī)院，《中國防癆雜志》編輯委員會(huì).肺結(jié)核活動(dòng)性判斷規(guī)范及臨床應(yīng)用專家共識[J].中國防癆雜志，2020，42（4）：301-307.

[7]中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物性肝損傷防治技術(shù)專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組，茅益民.中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）[J].胃腸病學(xué)，2022，27（6）：341-375.

[8] ZHONG T，F(xiàn)AN Y，DONG X L，et al.An investigation of the risk factors associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury or abnormal liver functioning in 757 patients with pulmonary tuberculosis[J].Front Pharmacol，2021，12（8）：708522.

[9] SU Q，LIU Q，LIU J，et al.Study on the associations between liver damage and antituberculosis drug Rifampicin and relative metabolic enzyme gene polymorphismss[J].Bioengineered，2021，12（2）：11700-11708.

[10]鄧龍文，劉升凡，楊小五，等.復(fù)方益肝靈聯(lián)合葡醛內(nèi)酯在預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損傷中的應(yīng)用效果[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2021，33（15）：86-88.

[11]江志華.不同保肝藥物防治抗結(jié)核藥物所致肝損傷的效果比較[J].臨床合理用藥雜志，2022，15（1）：65-67.

[12]張文奕，鄭瓊娜，鄭秋霞.五靈膠囊聯(lián)合替諾福韋酯治療肝郁脾虛證慢性乙型肝炎療效觀察及對肝纖維化的影響[J].新中醫(yī)，2023，55（6）：42-45.

[13]李力恒，陳麗萍，胡曉陽，等.柴胡的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2023，51（2）：109-112.

[14]丁凡，王擁軍，張巖.丹參活性成分的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2021，36（2）：659-662.

[15]王穎，魏佳韻，吳思佳，等.靈芝多糖結(jié)構(gòu)特征及藥理作用的研究進(jìn)展[J].中成藥，2019，41（3）：627-635.

[16]馬艷春，馮天甜，韓宇博，等.五味子的化學(xué)成分和藥理研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2020，48（11）：67-71.

[17]李楠，任素娟，周瑞，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討五靈膠囊抗肝纖維化的作用機(jī)制[J].中國中藥雜志，2023，48（19）：5365-5376.

[18]趙瓊，劉恒軍.柴胡皂苷D對克雷伯桿菌肺炎大鼠肺組織損傷和纖維化及免疫功能的調(diào)節(jié)作用[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，36（9）：823-829.

[19]李巍，陳貴才，胡偉蓮，等.丹參多糖低分子量組分抗小鼠肝腎損傷及對其免疫保護(hù)作用機(jī)制的研究[J].中國預(yù)防獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2023，45（6）：635-642.

[20]竇芊，李贏，王園園.靈芝多糖對肝纖維化小鼠肝損傷及免疫功能的保護(hù)作用及機(jī)制研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2022，32（6）：525-529.

（收稿日期：2024-03-19） （本文編輯：陳韻）