【摘要】 目的：觀察恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片在慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化患者中的治療效果。方法：選取2020年1月—2023年6月上饒市第二人民醫(yī)院收治的84例CHB肝硬化患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（n=43）、對照組（n=41）。對照組使用恩替卡韋治療，聯(lián)合組于對照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方鱉甲軟肝片治療。比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)[總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]、免疫指標(biāo)[輔助性T細(xì)胞17（Th17）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、Th17/Treg]、炎癥因子[白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療后，聯(lián)合組TBIL、AST及ALT水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后，聯(lián)合組Th17、Th17/Treg均低于對照組，Treg高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后，聯(lián)合組IL-1β、IL-6及TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后，聯(lián)合組HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片能夠有效改善CHB肝硬化患者免疫狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)及肝纖維化，提高肝功能。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎 肝硬化 恩替卡韋 復(fù)方鱉甲軟肝片

Therapeutic Effect of Entecavir Combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets on Patients with Cirrhosis in Chronic Hepatitis B/TANG Yan， SHEN Aichun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 0-068

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect of Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets on patients with chronic hepatitis B （CHB） and cirrhosis. Method： A total of 84 patients with CHB and cirrhosis who were admitted to Shangrao Second People's Hospital from January 2020 to June 2023 were selected， and they were divided into combination group （n=43） and control group （n=41） according to random number table method. The control group was treated with Entecavir， and the combination group was treated with Fufang Biejia Ruangan Tablets on the basis of the control group. Liver function indexes [total bilirubin （TBIL）， aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT）]， immune indexes [helper T cells 17 （Th17）， regulatory T cells （Treg） and Th17/Treg]， inflammatory factors [interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factors-α （TNF-α）]， liver fibrosis indexes [hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， type Ⅲ procollagen （PCⅢ） and type Ⅳ collagen （Ⅳ-C）] before and after treatment and incidence of adverse drug reactions between the two groups were compared. Result： After treatment， the levels of TBIL， AST and ALT in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， Th17 and Th17/Treg in combination group were lower than those in control group， and Treg was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of IL-1β， IL-6 and TNF-α in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PCⅢ and Ⅳ-C in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets can effectively improve the immune state， reduce inflammation and liver fibrosis in patients with CHB and cirrhosis， and improve liver function.

[Key words] Chronic hepatitis B Liver cirrhosis Entecavir Fufang Biejia Ruangan Tablets

First-author's address： Gastroenterology Department， Shangrao Second People's Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.015

肝硬化病變?yōu)榛诟渭?xì)胞大量壞死使得肝纖維組織出現(xiàn)彌漫性增生改變，同時(shí)形成再生結(jié)節(jié)及假小葉，損害肝小葉結(jié)構(gòu)與內(nèi)部血液供應(yīng)，導(dǎo)致肝臟逐漸變形并且硬度增加發(fā)展而成[1-2]。臨床發(fā)現(xiàn)，肝硬化大多由慢性乙型肝炎（CHB）病變引起[3]。因?yàn)楦闻K代償功能非常好，肝硬化早期一般不會產(chǎn)生明顯癥狀表現(xiàn)，后期則會對肝功能造成較大損害，同時(shí)存在多系統(tǒng)受累現(xiàn)象，晚期存在各種并發(fā)癥（比如肝癌及肝腎綜合征等）風(fēng)險(xiǎn)，若未予及時(shí)治療，將對患者生命造成威脅[4-5]。以往報(bào)道稱，肝硬化病例中，76.7%左右乙肝表面抗原呈現(xiàn)陽性[6]。對于CHB疾病而言，恩替卡韋屬于基本抗病毒用藥，可對乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，并在一定程度上改善肝纖維化，然而長期用藥容易產(chǎn)生耐藥性，單純使用則難以取得理想效果[7]。隨著中醫(yī)療法逐漸應(yīng)用于臨床，關(guān)于中醫(yī)對CHB肝硬化干預(yù)作用的報(bào)道也越來越多。相關(guān)研究表明，復(fù)方鱉甲軟肝片能夠起到抗纖維化、加快肝細(xì)胞修復(fù)過程等功效[8]。本文探究了這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對CHB肝硬化患者的治療效果，希望為臨床用藥提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年6月上饒市第二人民醫(yī)院收治的84例CHB肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合CHB肝硬化有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）年齡≥18歲，近半年內(nèi)沒有抗病毒藥物應(yīng)用史；（3）具有正常精神智力。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他病毒感染；（2）合并其他臟器疾病、免疫系統(tǒng)疾病、其他肝病、腦血管疾病及凝血異常等；（3）腫瘤；（4）妊娠期及哺乳期。按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（n=43）、對照組（n=41）。本研究經(jīng)上饒市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

對照組服用恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：江西制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213196，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg/次，1次/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上服用復(fù)方鱉甲軟肝片（生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z19991011，規(guī)格：0.51 g）8片/次，3次/d。兩組均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）肝功能：采集治療前后兩組空腹靜脈血，通過全自動生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S-350S）完成總膽紅素（TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。（2）免疫指標(biāo)：治療前后，采集兩組空腹靜脈血，通過流式細(xì)胞儀（貝克曼CytoFLEX）完成輔助性T細(xì)胞17（Th17）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）測定，并計(jì)算Th17/Treg。（3）炎癥因子：采集兩組治療前后空腹靜脈血，10 min連續(xù)離心分離（轉(zhuǎn)速3 500 r/min）獲得血清之后，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）肝纖維化指標(biāo)：通過放射免疫法測定透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。（5）藥物不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組惡心、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組肝功能比較

治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組TBIL、AST及ALT水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組免疫指標(biāo)比較

治療前，兩組免疫細(xì)胞比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組Th17、Th17/Treg均低于治療前，Treg均高于治療前，且聯(lián)合組Th17、Th17/Treg均低于對照組，Treg高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組IL-1β、IL-6及TNF-α水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組肝纖維化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C均低于治療前，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較

對照組出現(xiàn)惡心與皮疹各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%（2/41）；聯(lián)合組出現(xiàn)腹瀉1例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.003，P=0.956）。

3 討論

肝硬化發(fā)展期間，肝星狀細(xì)胞不正常活化行為和HBV感染后機(jī)體炎癥反應(yīng)水平升高存在緊密聯(lián)系，該過程中炎癥介質(zhì)合成增多，促使肝星狀細(xì)胞得到激活[10-11]。人體IL-1β屬于促炎因子，可激活自然殺傷細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞1（Th1）細(xì)胞等，加劇炎癥反應(yīng)[12]。IL-6為參與機(jī)體免疫應(yīng)答過程炎性因子；TNF-α屬于單核巨噬細(xì)胞合成的炎癥細(xì)胞因子，參與肝細(xì)胞損傷過程[13]。本研究顯示，聯(lián)合組治療后IL-1β、IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組，提示這種聯(lián)合用藥能夠起到降低機(jī)體炎癥水平作用。以往研究指出，CHB肝硬化發(fā)展中HBV感染和機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)存在緊密聯(lián)系[14]。Th17細(xì)胞可以介導(dǎo)肝硬化進(jìn)展期間炎癥反應(yīng)；Treg細(xì)胞能夠參與免疫負(fù)性調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)，降低免疫應(yīng)答水平，避免過度免疫[15]。正常情況下，Th17/Treg維持動態(tài)平衡。本次研究中，經(jīng)治療發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組Th17及Th17/Treg均明顯低于對照組，Treg明顯高于對照組，表明該聯(lián)合用藥有利于改善機(jī)體免疫狀態(tài)。復(fù)方鱉甲軟肝片組方內(nèi)鱉甲作為君藥，可起到滋陰潛陽及軟堅(jiān)散結(jié)作用，有利于肝細(xì)胞快速修復(fù)，減少膠原蛋白的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)[16]。赤芍、當(dāng)歸及三七作為臣藥，可以發(fā)揮活血散瘀止痛作用，優(yōu)化肝臟微循環(huán)狀態(tài)，加快纖維病變組織降解；冬蟲夏草可發(fā)揮補(bǔ)肺益腎及健脾醒胃作用；紫河車能夠補(bǔ)腎填精，調(diào)節(jié)免疫力；板藍(lán)根及連翹可以調(diào)節(jié)免疫力，促進(jìn)病毒清除，減輕炎癥反應(yīng)，提高網(wǎng)狀細(xì)胞吞噬作用；黃芪及黨參可起到扶正固本及補(bǔ)益氣血作用。相關(guān)報(bào)道指出，復(fù)方鱉甲軟肝片能對肝星狀細(xì)胞相應(yīng)鈣離子通道產(chǎn)生抑制作用，減少鈣離子，阻止該細(xì)胞增殖及活化，加快其凋亡，降低細(xì)胞外基質(zhì)水平，抑制肝硬化發(fā)展；另一方面，該藥還能夠減少金屬蛋白酶相關(guān)抑制因子的表達(dá)，上調(diào)金屬蛋白酶表達(dá)水平，促進(jìn)胞外基質(zhì)大量降解，改善肝硬化病情[17-18]。

本研究中，經(jīng)過治療，聯(lián)合組HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均明顯低于對照組，與朱建鳳[19]研究相符，證實(shí)該聯(lián)合用藥有利于促進(jìn)CHB肝硬化患者肝纖維化程度減輕。主要因?yàn)閺?fù)方鱉甲軟肝片可發(fā)揮清熱解毒及活血化瘀等作用，讓肝纖維組織快速軟化，阻止膠原蛋白產(chǎn)生，有效吸收纖維組織。本次研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)TBIL、AST、ALT水平均明顯低于對照組，提示該聯(lián)合治療方案可更好促進(jìn)患者肝功能得到改善。分析原因：恩替卡韋能夠形成三磷酸鹽，并和多聚肽底物相互競爭結(jié)合位點(diǎn)，阻止HBV反轉(zhuǎn)錄過程，干擾HBV脫氧核糖核酸（DNA）正鏈合成過程，從而抑制HBV復(fù)制行為[20-21]。復(fù)方鱉甲軟肝片能夠減少肝細(xì)胞增殖，降低膠原蛋白水平，有效溶解肝纖維，優(yōu)化免疫應(yīng)答狀態(tài)，減輕炎癥損傷，二者聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，更好提高肝功能。本研究發(fā)現(xiàn)兩組藥物副作用相當(dāng)，該聯(lián)合用藥安全性好。

綜上，對CHB肝硬化患者選擇恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片方案予以治療，有利于改善免疫狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，改善肝纖維化病變，促進(jìn)肝功能提升，安全有效。

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（收稿日期：2024-03-13） （本文編輯：馬嬌）