【摘要】 目的：探討達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病（T2DM）患者糖脂代謝指標(biāo)及胰島功能的影響。方法：選取2019年6月—2024年4月蚌埠醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的102例肥胖T2DM患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（n=50）、聯(lián)合組（n=52）。對(duì)照組采用利拉魯肽治療，聯(lián)合組采用利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療。比較兩組體重指數(shù)（BMI）、腰圍、糖脂代謝指標(biāo)、胰島功能及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療12周后，兩組BMI、腰圍、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平均低于治療前，且聯(lián)合組上述各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM具有良好的減重效果，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝，改善胰島功能，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 肥胖 2型糖尿病 達(dá)格列凈 利拉魯肽 糖脂代謝 胰島功能

Effects of Dapagliflozin Combined with Liraglutide on Glucose and Lipid Metabolism Indexes and Islet Function in Obese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus/HE Chengcheng， ZHENG Delu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 00-004

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Dapagliflozin combined with Liraglutide on glucose and lipid metabolism and islet function in obese type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients. Method： A total of 102 obese T2DM patients admitted to Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical University from June 2019 to April 2024 were selected and randomly divided into control group （n=50） and combination group （n=52）. The control group was treated with Liraglutide， and the combination group was treated with Liraglutide combined with Dapagliflozin. Body mass index （BMI）， waist circumference， glucose and lipid metabolism indexes， islet function and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 12 weeks of treatment， BMI， waist circumference， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial plasma glucose （2 h PG）， fasting insulin （FINS） and homeostasis model assessment for insulin resistance （HOMA-IR） levels in both groups were lower than those before treatment， and the above indexes in the combined group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Liraglutide has a good effect on weight loss in obese T2DM， can effectively regulate the body's glucose and lipid metabolism， improve the function of pancreatic islets， and has good safety.

[Key words] Obese Type 2 diabetes mellitus Dapagliflozin Liraglutide Glycolipid metabolism Islet function

First-author's address： Department of Endocrinology， Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical University， Bengbu 233000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.001

2型糖尿?。═2DM）是臨床常見代謝綜合征，據(jù)報(bào)道，2021年全球糖尿病患病人數(shù)達(dá)5.37億人，其中我國為1.41億人，約占全球報(bào)告總?cè)藬?shù)的26.2%，預(yù)計(jì)到2045年全球?qū)⑦_(dá)到7.83億人，已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題[1]。肥胖是T2DM重要的危險(xiǎn)因素，同時(shí)二者之間可形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步增加胰島素抵抗，加劇血糖控制難度[2]。目前，臨床針對(duì)肥胖T2DM多采用藥物對(duì)癥治療，其中鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽（GLP1）受體激動(dòng)劑均被臨床證實(shí)在調(diào)控機(jī)體血糖方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢。達(dá)格列凈是一種高選擇性SGLT2抑制劑，可通過減少尿糖重吸收，發(fā)揮良好的控糖作用[3-4]。利拉魯肽與天然GLP1的同源性高達(dá)97%，能夠通過抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化，有效改善胰島功能并調(diào)節(jié)糖脂代謝[5-6]。鑒于此，本研究旨在探討上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肥胖T2DM的治療效果，以及對(duì)患者糖脂代謝指標(biāo)及胰島功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2024年4月蚌埠醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的102例肥胖T2DM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合T2DM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2；（2）入組前1個(gè)月無SGLT2、GLP1類藥物治療史；（3）未合并糖尿病酮癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心腦血管疾病；（2）肝、腎等臟器功能嚴(yán)重不全；（3）合并惡性腫瘤，預(yù)計(jì)生存時(shí)間lt;3個(gè)月；（4）對(duì)本研究用藥過敏；（5）依從性差，不能配合用藥治療。隨機(jī)分為對(duì)照組（n=50）、聯(lián)合組（n=52）。本研究經(jīng)蚌埠醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批；患者均知情受試，簽署相關(guān)文件。

1.2 方法

兩組均加強(qiáng)糖尿病健康教育，飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)及血糖監(jiān)測等；對(duì)照組采用利拉魯肽注射液（生產(chǎn)廠家：Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg）皮下注射治療，初始用藥劑量為0.6 mg/次，1次/d，根據(jù)患者血糖控制情況，1周后調(diào)整為1.2 mg/次，1次/d，最大用藥劑量不超過1.8 mg/次，1次/d。聯(lián)合組采用利拉魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療，利拉魯肽用法用量同對(duì)照組，另外口服達(dá)格列凈片（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20170120，規(guī)格：10 mg）治療，10 mg/次，1次d。兩組治療均持續(xù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）BMI、腰圍：于治療前、治療12周后測量并記錄兩組身高、體重、腰圍，比較BMI、腰圍水平差異。（2）糖脂代謝指標(biāo)比較：于治療前、治療12周后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min，15 cm）10 min，采用7600型全自動(dòng)生化分析儀（日立公司）檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平，并采用電子血糖儀測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）。（3）胰島功能比較：取上述血清標(biāo)本，采用化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素（FINS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。（4）安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男31例，女19例；年齡41～74歲，平均（56.37±4.03）歲；病程2～8年，平均（4.30±0.69）年。聯(lián)合組男32例，女20例；年齡40～72歲，平均（56.18±4.06）歲；病程2～9年，平均（4.35±0.72）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組BMI、腰圍比較

治療前，兩組BMI、腰圍水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組BMI、腰圍水平均低于治療前，且聯(lián)合組BMI、腰圍水平均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組FPG、2 h PG、TC、TG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組FPG、2 h PG、TC、TG水平均低于治療前，且聯(lián)合組各項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組胰島功能比較

治療前，兩組FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療12周后，兩組FINS、HOMA-IR水平均低于治療前，且聯(lián)合組各項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.072，P=0.789），見表4。

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化的加劇及生活、飲食習(xí)慣的改變，T2DM的發(fā)病率呈不斷遞增趨勢，尤其是肥胖人群長期脂肪堆積可引起胰島素抵抗，從而增加T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，超重和肥胖人群占T2DM發(fā)病總?cè)藬?shù)的44%，二者之間會(huì)形成惡性循環(huán)，不僅會(huì)增加臨床治療難度，同時(shí)也是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要原因[8]。因此，積極探索安全、高效的治療方案，以提高控糖效果尤為重要。

達(dá)格列凈、利拉魯肽均是臨床治療T2DM的重要藥物，前者屬于SGLT2抑制劑，可通過選擇性抑制SGLT2，增加尿葡萄糖排泄，發(fā)揮降低血糖的作用[9-10]。也有藥理學(xué)研究表明，達(dá)格列凈具有改善心肌代謝、抑制心肌重構(gòu)等多種潛在的心血管保護(hù)作用[11]。利拉魯肽屬于長效GLP-1類似物，其半衰期相對(duì)較長，可作用于胰腺α、β細(xì)胞及中樞神經(jīng)等多個(gè)部位，有效調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平，同時(shí)還具有良好的減重優(yōu)勢[12-14]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后聯(lián)合組BMI、腰圍及糖脂代謝指標(biāo)FPG、2 h PG、TC、TG改善效果均優(yōu)于對(duì)照組。說明肥胖T2DM應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療能夠強(qiáng)化降糖作用，還具有減輕體重、調(diào)節(jié)血脂代謝的作用?？紤]原因可能是，達(dá)格列凈能夠通過阻滯SGLT2而降低原尿中鈉和葡萄糖的重吸收，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)血糖的作用，此外其降糖不依賴胰島素，在抑制尿糖重吸收的同時(shí)可通過能量消耗而分解脂肪，從而使體內(nèi)脂肪含量減少；而利拉魯肽能刺激葡萄糖依賴性胰島素釋放，延緩腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，從而抑制胰高血糖素分泌，同時(shí)還對(duì)食欲中樞有良好的抑制作用，以促進(jìn)胃排空延遲；兩藥聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，在起到減重的疊加效應(yīng)的同時(shí)，有效調(diào)控糖脂代謝[15-16]。

胰島素抵抗是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制，尤其是合并肥胖患者長期、大量脂肪堆積，可分解產(chǎn)生大量TC，隨游離脂肪酸攝入增加，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的糖異生受損，進(jìn)一步引起糖脂代謝失衡而加速病情進(jìn)展。除此之外，當(dāng)機(jī)體存在外周胰島素抵抗時(shí)，胰島β細(xì)胞胰島素分泌通常呈代償性的亢進(jìn)狀態(tài)。因此，針對(duì)肥胖T2DM患者需要及時(shí)糾正胰島功能的損傷[17-18]。本研究中，聯(lián)合組治療12周后，胰島功能各項(xiàng)指標(biāo)水平均相較于對(duì)照組處于更低水平。吳立華等[19]研究報(bào)道，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽可發(fā)揮良好的“胰島素節(jié)約效應(yīng)”，降低HOMA-IR水平，這與本研究結(jié)果相符。分析原因認(rèn)為：達(dá)格列凈可通過阻斷腎小管對(duì)葡萄糖的再吸收，促進(jìn)人體葡萄糖通過尿液排泄，進(jìn)而穩(wěn)定血糖水平；利拉魯肽可作用于胰島β細(xì)胞和α細(xì)胞，通過抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化發(fā)揮保護(hù)胰島功能的目的；兩藥聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步提高對(duì)胰島素的敏感性，逆轉(zhuǎn)胰島功能損傷的惡性循環(huán)。另外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異。提示達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM治療是安全可靠的，這與既往研究報(bào)道一致[20]。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM具有良好的減重效果，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝，改善胰島功能，且安全性良好。

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（收稿日期：2024-09-13） （本文編輯：馬嬌）