【摘要】 郎飛結是指在有髓神經纖維中每兩個施萬細胞之間沒有髓鞘的部分。它包含四個區(qū)域：結區(qū)、結旁區(qū)、近結旁區(qū)和結間區(qū)。自身免疫性郎飛結?。ˋN）是由朗飛結中位于結區(qū)的神經束蛋白（NF）140/186和結旁區(qū)中位于髓鞘的NF155和位于軸索的接觸蛋白1（CNTN1）、接觸蛋白相關蛋白1（Caspr1）的相關抗體所介導的運動感覺受累的一種周圍神經病，其結旁區(qū)抗體陽性在慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病（CIDP）的檢測中多見。然而AN的臨床表現與CIDP相似，但病理特征和治療反應存在不同，故具有獨特的診斷和治療價值。目前針對AN患者治療方式是以糖皮質激素、血漿置換和靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIg）治療為主，但IgG4亞型的AN患者對免疫球蛋白治療欠佳，另外利妥昔單抗、艾加莫德等靶向生物制劑也顯示出了一定的療效。本綜述重點研究AN的臨床表現及治療進展。

【關鍵詞】 自身免疫性郎飛結病 神經束蛋白140/186 神經束蛋白155 接觸蛋白1 接觸蛋白相關蛋白1

Research Progress on Autoimmune Nodopathies/LU Lu， SONG Yan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： -188

[Abstract] The node of Ranvier is the portion of a myelinated nerve fiber that is not myelinated between every two Schwann cells in a myelinated nerve fiber. It contains four regions： the junctional， parajunctional， subparajunctional， and interjunctional regions. Autoimmune nodopathy （AN） is a peripheral neuropathy with motor-sensory involvement mediated by antibodies related to neurofascin （NF） 140/186 in the junctional region of the node of Ranvier， NF155 located in the myelin sheath in the parajunctional region of the node， contactin-1 （CNTN1） and contactin-associated protein-1 （Caspr1） located in the axon. AN is similar to CIDP in clinical manifestations， but there are differences in pathologic features and therapeutic responses， thus providing unique diagnostic and therapeutic value. Currently， glucocorticoids， plasma exchange and intravenous immunoglobulin （IVIG） are the mainstays of treatment for patients with AN， but patients with IgG4 subtypes of AN are poorly treated with immunoglobulin， and targeted biologics， such as Eculizumab and Bortezomib， have also shown some efficacy. This review focuses on the clinical manifestations as well as therapeutic advances in AN.

[Key words] AN NF140/186 NF155 CNTN1 Caspr1

First-author's address： Clinical Medical College， Jining Medical University， Jining 272029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.044

朗飛結是有髓神經纖維的重要結構，隨著分子生物學水平的發(fā)展，研究發(fā)現一些炎癥相關的周圍神經疾病中，基于神經損傷部位郎飛結結構的改變，進而發(fā)現了該結構中的結區(qū)、結旁區(qū)、近結旁區(qū)和結間區(qū)的相關抗體[1]。2021年歐洲神經學會聯合會/周圍神經學會關于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病（CIDP）診斷和治療指南[2]提議，由郎飛結旁細胞黏附分子（CNTN1，NF155，Caspr1）和神經束蛋白（NF140/186）抗體介導的運動感覺周圍神經病命名為“自身免疫性郎飛結病”（AN），這些抗體的致病性已在體外研究和動物模型中得到證明[3]。近年來，在部分CIDP和吉蘭-巴雷綜合征（GBS）的患者中發(fā)現了NF155、CNTN1及Caspr1的自身抗體的存在[4-5]。AN表現為感覺運動神經障礙，伴有震顫、顱神經受累和感覺性共濟失調，主要累及遠端，病理上沒有明顯的炎癥或巨噬細胞介導的脫髓鞘及“洋蔥球”結構等病理特征，而是結旁區(qū)連接髓鞘和軸突的隔膜樣連接消失所造成的郎飛結區(qū)擴大及結旁區(qū)脫髓鞘，大多AN對IVIg治療沒有反應或反應欠佳，推薦行血漿置換治療，利妥昔單抗治療可能有效。根據IgG亞型特點，可將IgG分為IgG4亞型和非IgG4亞型（IgG1，IgG2，IgG3）。急性期起病的多為IgG3型，慢性起病的多為IgG4型[1，4]。CIDP呈慢性病程，主要表現為四肢遠端的感覺異常或無力，可伴有共濟失調和震顫，其病理特征是巨噬細胞破壞并圍繞有髓纖維基底膜引發(fā)脫髓鞘，并形成獨特的“洋蔥球”結構，其治療方式以糖皮質激素、血漿置換和IVIg為主[6]。AN臨床表現與CIDP相似，但病理特征和治療反應存在差異?；谧陨砻庖咝岳娠w結病不同于典型CIDP的臨床和病理特點，在CIDP診治指南[2]中將AN從CIDP中分離出來，對于符合CIDP診斷，但臨床表現較為特殊的，建議應用細胞免疫雙熒光法行郎飛結抗體的檢測。本綜述重點研究AN的臨床表現及治療進展。

1 郎飛結相關區(qū)域的結構

郎飛結是有髓神經纖維的重要結構，通過“跳躍式”傳導實現神經信息傳遞。周圍神經系統(tǒng)神經髓鞘主要由施萬細胞內折而形成的雙層質膜形成，呈螺旋狀纏繞在軸突上，而在中樞神經系統(tǒng)中，少突膠質細胞發(fā)出數個突起，分別在幾個或幾十個軸突上形成髓鞘。結區(qū)軸膜上分布著Na+和K+通道，同時NF140/186和神經細胞黏附分子錨定在細胞骨架上，共同維持郎飛結的穩(wěn)定和Na+聚集，結旁區(qū)是位于靠近郎飛結兩側的膠質環(huán)，由包括NF155、CNTN1和Caspr1的結旁區(qū)抗體組成，郎飛結結旁區(qū)由位于髓鞘端的NF155與軸索上CNTN1和Caspr1二聚體結合，阻隔了結區(qū)的Na+通道和近結旁區(qū)的K+通道，保證了結旁區(qū)正常的結構與功能[7]。研究發(fā)現缺乏CNTN1、Caspr1或NF155的小鼠中不存在隔膜樣連接，使得近結旁區(qū)中K+通道錯誤的定位到結旁區(qū)，導致神經傳導速度下降[8]。近結旁區(qū)分布有K+通道、接觸蛋白-2（CNTN2）和接觸蛋白相關蛋白-2（Caspr2）[9]。K+通道參與動作電位復極化；CNTN2參與神經突起延伸、軸突生長等神經發(fā)育過程；CNTN2、Caspr2、突觸后致密蛋白93/95和細胞骨架相關蛋白4.1（αⅡ/βⅡ血影蛋白）共同形成復合物，將K+通道錨定到軸突細胞骨架上[10]。結間區(qū)的軸突膜電阻高有Na+通道，使得動作電位在傳導過程中不斷被初始化，形成跳躍式傳導。AN是由于免疫性因素所介導的有髓纖維脫髓鞘相關的改變進而引發(fā)相應的臨床表現[9]。

2 AN的臨床表現

2.1 抗NF140/186抗體陽性的AN

抗NF140/186抗體陽性的AN的臨床特征的研究尚不完善。大多數抗NF140/186抗體陽性患者呈急性起病，以神經傳導阻滯為主。通過對抗NF140/186抗體陽性患者的電生理檢測發(fā)現其遠端復合肌肉動作電位振幅降低，病理顯示有髓纖維大量丟失，腓腸神經的超微結構顯示施萬細胞微絨毛消失，而施萬細胞的胞質堵塞了淋巴結間隙[9]。Liu等[11]研究了13例抗NF186抗體陽性患者，其中12例患者表現為多發(fā)性周圍神經病的臨床表型，所有患者均為慢性病程（7/13，53.8%）或復發(fā)病程（6/13，46.2%），與抗NF155抗體陽性組相比，抗NF186抗體陽性患者的發(fā)病年齡更大，出現急性或亞急性起病者更多，近端和遠端肢體無力更為突出，而振動感覺障礙較少，感覺性共濟失調和震顫表現少見，輔助檢查示抗NF186抗體陽性患者腦脊液蛋白水平較低，神經電生理主要表現為脫髓鞘病變伴或不伴有軸索變性。

2.2 抗NF155抗體陽性的AN

抗NF155抗體亞型主要為IgG4，NF155抗體相關的周圍神經病患者多青年發(fā)病，呈亞急性或慢性起病，進行性加重，感覺、運動神經均受累并感覺性共濟失調，主要累及遠端，常伴震顫，腰穿測得腦脊液蛋白明顯升高，存在蛋白-細胞分離現象；神經電生理符合脫髓鞘表現，F波潛伏期顯著延長，早期有軸索損害，神經病理中無明顯炎癥細胞浸潤，可見結旁區(qū)的髓鞘和軸索分離。Steen等[12]納入了40例抗NF155抗體陽性患者，其發(fā)病年齡平均為42.4歲，大多呈漸進性和慢性進展，表現為感覺運動受累，以對稱性遠端上肢無力和下肢無力為主，對稱性的感覺受累，下肢比上肢更常見，伴有震顫和共濟失調。Kira[7]研究了抗NF155抗體陽性的患者，發(fā)病年齡大約25歲（13～50歲），多呈亞急性發(fā)病，逐漸進展，臨床表現為四肢遠端肢體無力，伴震顫和共濟失調，遠端重于近端，下肢重于上肢；血清NF155 IgG4陽性，腦脊液蛋白定量升高；神經電生理提示遠端復合肌肉動作電位潛伏期延長，傳導速度下降，F波潛伏期延長；磁共振顯示頸椎和腰骶神經根增粗等特點。

2.3 抗CNTN1抗體陽性的AN

CNTN1抗體相關的周圍神經病患者發(fā)病年齡大，多為中老年發(fā)病，起病急，進展快，常表現為對稱性、遠端為主的感覺運動障礙，常伴感覺性共濟失調、震顫，運動癥狀重，可有顱神經受累，同時合并腎病綜合征，腦脊液蛋白高，磁共振示神經根明顯增粗，神經電生理可見末端運動潛伏期及F波潛伏期延長、傳導速度下降、傳導阻滯及復合肌肉動作電位波幅下降?？笴NTN1抗體陽性患者臨床表現為癥狀迅速惡化，表現為感覺性共濟失調，在數月內出現行走困難，伴有運動障礙和感覺性共濟失調，同時伴有震顫，早期軸突受累等特點[6，13]?？笴NTN1陽性抗體的患者通常中老年起病，常常合并腎病的發(fā)生，其病因可能是由于周圍神經和腎小球基底膜具有共同的抗原，錯誤的攻擊腎臟導致疾病的發(fā)生，同時也有研究表明合并腎病的發(fā)生可能是由于循環(huán)免疫復合物的沉積[14]。

2.4 抗Caspr1抗體陽性的AN

抗Caspr1抗體陽性的AN患者通常在中老年起病，呈急性或亞急性進展，其運動功能障礙比感覺障礙明顯，伴有共濟失調、神經性疼痛、震顫和顱神經受累，疼痛常為首發(fā)癥狀。神經生理學檢查顯示神經傳導減慢、潛伏期延長，患者腦脊液蛋白水平升高，可有神經痛的表現。研究發(fā)現，在背根神經節(jié)中，抗Caspr1抗體與瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員等的結合可能導致一些陽性患者出現劇烈的神經性疼痛[15]。Liu等[16]報道了一例抗Caspr1抗體陽性患者，表現為本體感覺喪失、共濟失調、震顫和遠端肢體無力，呈急性起病，神經電生理檢查示雙側正中神經、脛神經、腓神經的運動遠端潛伏期明顯延長；雙側正中神經、尺神經、雙側脛肌、腓骨肌運動傳導速度明顯降低；下肢F波反射下降，腦脊液蛋白水平嚴重升高，為2.68 g/L。

3 AN的治療決策

免疫治療為主要的治療手段，一線治療為糖皮質激素、血漿置換（PE）、靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIg）等[6]。目前以糖皮質激素及血漿置換為主，同時使用IVIg及免疫抑制劑治療。對于維持治療，血漿置換可能比IVIg或糖皮質激素耐受性更差或副作用大。早期認為抗體相關的CIDP多為難治性CIDP，IVIg和糖皮質激素治療有效率低，首選血漿置換和利妥昔單抗；隨著對AN的認識越來越多，有研究結果顯示這類疾病對糖皮質激素和其他免疫抑制劑治療也同樣有效，但對IVIg有效率明顯低于CIDP[17]。

3.1 糖皮質激素

糖皮質激素仍然是AN治療中最常用的藥物之一，大多數患者最初對糖皮質激素有反應[12]。作為最早和最常用的免疫治療方案，糖皮質激素通過抑制炎癥反應來減少周圍神經損傷和改善患者的臨床癥狀的目的[6]。糖皮質激素治療對不同的抗體和不同的人群有不同的效果。然而，這種改善是短暫的，且糖皮質激素存在一些副作用，對大多數患者來說應用有限，通常需要使用其他治療方式。

3.2 IVIg

IVIg對IgG4亞型的AN患者療效欠佳。IgG4亞型主要在結旁區(qū)（NF155、CNTN1、Caspr1）抗體中表達較多。IVIg通過中和自身免疫補體，抑制補體途徑，阻斷局部細胞Fc受體反應，從而抑制自身免疫反應[18]。IgG4有半抗體交換特性和特殊的鉸鏈區(qū)結構特點，因此它對抗原的親和力較低，不能有效激活補體，對Fc受體的親和力較差，對IVIg治療反應差[19]。因郎飛氏結的結旁區(qū)多為IgG4型，抗NF155抗體、抗CNTN1抗體、抗Caspr1抗體對IVIG反應效果差，但結區(qū)中的NF140/186抗體陽性的AN患者對IVIg的治療有顯著效果。

3.3 血漿置換

血漿置換常用于患者急重癥情況或IVIg、糖皮質激素反應不佳時，也被用作下一步使用免疫制劑的一種橋接療法。目前國內部分醫(yī)學中心在血漿置換基礎上開展了淋巴血漿置換，不僅能迅速降低病理性致病物質水平，而且阻止了T、B細胞的繼續(xù)多克隆激活，抑制了自身抗體的合成，有效防止了抗體反跳[20]。Burnor等[21]研究顯示，5例抗NF155陽性抗體的患者中，1例在給予激素沖擊治療有效，4例患者在使用血漿置換治療后3例有效，提示抗NF155陽性抗體的患者對血漿置換效果要優(yōu)于糖皮質激素治療。

3.4 靶向生物制劑

靶向生物制劑主要包括抗B細胞制劑（如利妥昔單抗、奧法妥木單抗等）、FcRn拮抗劑（如艾加莫德）[22]等。此外，依庫珠單抗和硼替佐米也顯示出了一定的療效[23-25]。利妥昔單抗常用于AN經糖皮質激素、IVIg或血漿置換治療后的持續(xù)期治療方案，在臨床上常與血漿置換一同作為AN的治療的最佳方案[26]。該藥可與B細胞表面CD20分子結合，主要通過補體依賴的細胞毒作用及抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用誘導B細胞的溶解死亡，可以改善對IVIg和激素治療無效的抗NF155、抗CNTN1或抗Caspr1抗體陽性患者的臨床癥狀[6，27]。Sokmen等[28]報道了一例抗NF155抗體陽性的患者，經利妥昔單抗治療后癥狀好轉。Jiao等[29]研究表明，利妥昔單抗低劑量組顯示藥物可顯著改善抗NF155抗體陽性周圍神經病的嚴重程度及患者表現出的震顫癥狀，其作用機制主要為在6個月內耗竭B細胞，重建B細胞亞群，包括增加調節(jié)性B細胞，抑制記憶性B細胞和減少漿母細胞。Steen等[12]研究發(fā)現，超過50%的抗NF155抗體陽性患者在其他治療反應效果不佳后接受了利妥昔單抗治療，超過75%的患者反應良好。Hou等[30]研究了2例抗CNTN1抗體陽性的患者，這2位患者均有神經系統(tǒng)癥狀，包括肌肉無力、震顫、感覺共濟失調、麻木和輕度腎病癥狀，抗CNTN1抗體滴度在小劑量利妥昔單抗治療后僅2 d下降，其他神經系統(tǒng)癥狀在利妥昔單抗治療2周內得到改善。艾加莫德作為一種新型治療藥物，越來越廣泛地應用于危重癥患者。其作用機制是通過競爭結合FcRn，增加IgG降解，迅速降低循環(huán)IgG水平，同時不影響其他免疫球蛋白和白蛋白如IgM、IgA水平。在62名健康志愿者中進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的首次人體研究，顯示在2～

50 mg/kg FcRn拮抗劑艾加莫德可以觀察到IgG所有亞型呈快速、持續(xù)的降低[31]。在小鼠實驗中，FcRn拮抗劑顯著加速了人類IgG的免疫復合物的清除[32]。

3.5 嵌合抗原受體工程化T細胞（CAR-T）療法

CAR-T是從患者血液中分離純化T細胞，通過基因工程改造，使其攜帶識別靶細胞的嵌合抗原受體（CAR），CAR-T細胞擴增后回輸，可定向至靶細胞并廣泛增殖發(fā)揮細胞毒性作用。目前獲批上市的CAR-T療法分為靶向CD19和B細胞成熟抗原，前者表達于除漿細胞外的所有B細胞，后者表達于記憶B細胞、漿母細胞及漿細胞。該療法已在血液惡性腫瘤中取得臨床療效突破，并且在以系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）為代表的自身免疫性疾病中顯示出巨大潛力。Zhang等[33]報道了接受雙靶點CAR-T治療的復發(fā)/難治性CIDP患者取得確切療效。CAR-T療法現已在多種自身免疫性疾病中成功應用，展現出好的療效及耐受性，甚至可達到長期無藥物緩解，為自身免疫性疾病治療提供了新的方向。

4 總結

AN是郎飛結區(qū)軸突上的NF140/186和結旁區(qū)髓鞘上的NF155、軸膜上的CNTN1及Caspr1上的相關抗體介導的運動感覺周圍神經病。早期急性進展可誤診為GBS，而結旁區(qū)抗體多見于CIDP，故鑒別GBS、CIDP和AN具有很重要的意義。AN具有與GBS及CIDP不同的臨床表型，病理上沒有明顯的炎癥或巨噬細胞介導的脫髓鞘，故當診斷為GBS或CIDP而采取該疾病相關治療反應欠佳時，應及時考慮AN的可能。有條件時可常規(guī)采取CBS行結區(qū)、結旁區(qū)抗體檢測。在治療上有常規(guī)的糖皮質激素、IVIg、血漿置換等。但AN患者IgG4亞型對IVIg反應欠佳，臨床上利妥昔單抗、艾加莫德等一些靶向生物制劑的應用越來越普遍。同時，一些新型藥物正在研發(fā)，顯示出巨大的臨床前景。

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（收稿日期：2024-07-24） （本文編輯：占匯娟）