【摘要】 目的：分析利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的效果及安全性。方法：回顧性分析上饒市人民醫(yī)院腎內(nèi)科2022年1月—2023年5月收治的62例特發(fā)性膜性腎病患者的臨床資料，所有患者均初始進(jìn)行利妥昔單抗治療。記錄患者治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月的24 h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、白蛋白（ALB）、抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體、CD19+ B細(xì)胞計(jì)數(shù)，并分析臨床療效和安全性。結(jié)果：治療后3、6、12個(gè)月患者的24 h尿蛋白定量較治療前均下降，ALB較治療前均上升，治療后1、3、6、12個(gè)月患者的抗PLA2R抗體、CD19+ B細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后12個(gè)月，62例特發(fā)性膜性腎病患者完全緩解35例，占比56.45%；部分緩解24例，占比38.71%；未緩解3例，占比4.84%；總有效59例，占比95.16%；治療期間，62例特發(fā)性膜性腎病患者中僅2例發(fā)生輸液反應(yīng)，減慢輸液速度后好轉(zhuǎn)。結(jié)論：利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病安全有效。

【關(guān)鍵詞】 利妥昔單抗 特發(fā)性膜性腎病 腎功能

Effects of Rituximab on Clinical Efficacy and Safety of Patients with Idiopathic Membranous Nephropathy/XU Qian， HUANG Cui， WAN Junhong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-039

[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Rituximab in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. Method： The clinical data of 62 patients with idiopathic membranous nephropathy admitted to Department of Nephrology， Shangrao People's Hospital from January 2022 to May 2023 were retrospectively analyzed. All patients were initially treated with Rituximab. 24 h urinary protein quantity， serum creatinine （Scr）， albumin （ALB）， anti-phospholipase A2 receptor （PLA2R） antibody， and CD19+ B cell count of patients were recorded before treatment and 1， 3， 6， and 12 months after treatment， and the clinical efficacy and safety were analyzed. Result： 3， 6 and 12 months after treatment， the 24 h urinary protein quantity of patients was decreased compared with that before treatment， and ALB was increased compared with that before treatment， 1， 3， 6 and 12 months after treatment， the anti-PLA2R antibody and CD19+ B cell count of patients were significantly decreased compared with those before treatment， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. 12 months after treatment， 35 of 62 patients with idiopathic membranous nephropathy had complete remission， accounting for 56.45%; there were 24 cases with partial remission， accounting for 38.71%; there were 3 cases without remission， accounting for 4.84%， and a total of 59 cases were effective， accounting for 95.16%. During the treatment period， only 2 of 62 patients with idiopathic membranous nephropathy had an infusion reaction， which improved after slowing down the infusion speed. Conclusion： Rituximab is safe and effective in the treatment of idiopathic membranous nephropathy.

[Key words] Rituximab Idiopathic membranous nephropathy Renal function

First-author's address： Department of Nephrology， Shangrao People's Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.009

特發(fā)性膜性腎病起病隱匿，較難引起患者警惕，發(fā)病后患者多表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿（少數(shù)肉眼血尿）、高血壓、水腫等癥狀，嚴(yán)重者可能伴有胸腔積液、腹水，隨著疾病進(jìn)展至終末期，則可能危及患者生命[1-2]。對(duì)于特發(fā)性膜性腎病患者，臨床常采用對(duì)癥治療、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制治療等，但效果不夠理想。近年，隨著利妥昔單抗在自身免疫性疾病中的廣泛應(yīng)用，特發(fā)性膜性腎病得到了更好的治療機(jī)會(huì)，但利妥昔單抗在特發(fā)性膜性腎病中的具體療效、安全性尚需進(jìn)一步探討[3-4]?；诖?，本研究對(duì)上饒市人民醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院腎內(nèi)科2022年1月—2023年5月收治的62例特發(fā)性膜性腎病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）特發(fā)性膜性腎病符合文獻(xiàn)[5]《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等確診；（2）年齡≥18歲；（3）入組前1個(gè)月未行治療；（4）24 h尿蛋白定量gt;3.5 g、血清白蛋白（ALB）lt;30 g/L；（5）臨床資料完整；（6）抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾病；（2）依從性差，不按時(shí)接受治療；（3）合并癌癥；（4）合并其他自身免疫性疾?。唬?）曾接受免疫抑制治療；（6）對(duì)本研究所用藥物不耐受。男44例（70.97%），女18例（29.03%）；年齡37～61歲，平均（43.26±6.01）歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行常規(guī)調(diào)脂、降壓、利尿等對(duì)癥治療，并予熱量充分、優(yōu)質(zhì)蛋飲食。同時(shí)，均予利妥昔單抗（生產(chǎn)廠家：上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20201002，規(guī)格：500 mg/50 mL/瓶）治療，單次劑量為1 000 mg，靜脈滴注，2次用藥間隔時(shí)間為2周，共應(yīng)用2次，6個(gè)月后檢測患者外周血B細(xì)胞數(shù)量，若CD19+ B細(xì)胞數(shù)量gt;5個(gè)/μL，則追加1 000 mg。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。治療前及治療后1、3、6、12個(gè)月抽取患者3 mL晨時(shí)空腹靜脈血，以全自動(dòng)生化分析儀（粵械注準(zhǔn)20162220214，PF-450）檢測血肌酐（Scr）、ALB，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測抗PLA2R抗體水平，流式細(xì)胞儀檢測CD19+ B細(xì)胞計(jì)數(shù)；取患者尿液3 mL，定量法檢測24 h尿蛋白定量。（2）臨床療效。治療后12個(gè)月評(píng)估，完全緩解：24 h尿蛋白定量lt;0.3 g，ALB、Scr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量lt;3.5 g或下降gt;50%，ALB 30～35 g/L，Scr穩(wěn)定；未緩解：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?完全緩解+部分緩解。（3）不良反應(yīng)：觀察并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

治療后3、6、12個(gè)月患者的24 h尿蛋白定量較治療前均下降，ALB較治療前均上升，治療后1、3、6、12個(gè)月患者的抗PLA2R抗體、CD19+ B細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 臨床療效

治療后12個(gè)月，62例特發(fā)性膜性腎病患者完全緩解35例，占比56.45%；部分緩解24例，占比38.71%；未緩解3例，占比4.84%；總有效59例，占比95.16%。

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，62例特發(fā)性膜性腎病患者中僅2例發(fā)生輸液反應(yīng)，減慢輸液速度后好轉(zhuǎn)。

3 討論

膜性腎病是終末期腎病的重要原因之一，嚴(yán)重威脅患者身體健康，其包括原發(fā)性膜性腎?。ㄌ匕l(fā)性膜性腎?。┡c繼發(fā)性膜性腎病[6-7]。其中繼發(fā)性膜性腎病多繼發(fā)于乙型肝炎、結(jié)締組織疾病、腫瘤等，特發(fā)性膜性腎病則不繼發(fā)于其他疾病，發(fā)病機(jī)制尚未闡明，且發(fā)病例數(shù)在膜性腎病總?cè)藬?shù)中占有較大比例[8-10]。對(duì)于特發(fā)性膜性腎病患者，臨床往往首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）進(jìn)行非免疫抑制治療，二者通過不同機(jī)制發(fā)揮作用，但均可抑制血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化生成，進(jìn)而改善血管收縮、醛固醇分泌、水鈉潴留，改善患者癥狀。對(duì)于非免疫抑制治療效果不夠理想的膜性腎病患者，臨床多推薦加以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑進(jìn)行治療，效果確切但易復(fù)發(fā)，且長期應(yīng)用感染、骨質(zhì)疏松等副作用明顯，不利于患者遠(yuǎn)期病情恢復(fù)[11-12]。因此，針對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者，臨床迫切需要一種更加安全有效的治療方法。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，具有細(xì)胞毒性、免疫抑制作用，可用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、血管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、天皰瘡等疾病，在自身免疫性疾病中廣泛應(yīng)用，應(yīng)用于特發(fā)性膜性腎病中也有較好的治療效果[13-16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后3、6、12個(gè)月患者的24 h尿蛋白定量較治療前均下降，ALB較治療前均上升，治療后1、3、6、12個(gè)月患者的抗PLA2R抗體、CD19+ B細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前均顯著下降（Plt;0.05）；治療后12個(gè)月，62例特發(fā)性膜性腎病患者完全緩解35例，占比56.45%；部分緩解24例，占比38.71%；未緩解3例，占比4.84%；總有效59例，占比95.16%；治療期間，62例特發(fā)性膜性腎病患者中僅2例發(fā)生輸液反應(yīng)，減慢輸液速度后好轉(zhuǎn)。以上結(jié)果提示，利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的效果較好，具有較高的安全性。分析其原因，特發(fā)性膜性腎病的發(fā)生與患者自身免疫反應(yīng)相關(guān)，患者機(jī)體T細(xì)胞、B細(xì)胞相互作用分泌細(xì)胞因子，致使腎小球通透性提高，尿蛋白含量增加。而利妥昔單抗進(jìn)入患者機(jī)體后可介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，促使產(chǎn)生抗PLA2R抗體的細(xì)胞減少，從多種途徑消耗CD19+ B細(xì)胞并抑制腎小球免疫沉積物的生成，進(jìn)而改善患者癥狀，提高ALB水平，減少24 h尿蛋白量[17-18]。需要注意的是，在自身免疫性疾病及腎臟病中，利妥昔單抗的最佳用藥劑量及使用方法目前尚無定論，目前常用的劑量及方案來自血液系統(tǒng)疾病治療經(jīng)驗(yàn)，后續(xù)可進(jìn)行不同劑量研究來確定利妥昔單抗的最佳用藥量，為其安全有效應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持[19-20]。

綜上所述，利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的效果較好。

參考文獻(xiàn)

[1] XIE Z Y，DONG W，LI Z L，et al.Clinical value of renal phospholipase A2 receptor deposit in the prognosis evaluation and treatment options of idiopathic membranous nephropathy： a retrospective cohort study[J].Nephrology，2020，25（3）：219-229.

[2]劉純玲，王述薔，耿曉東，等.利妥昔單抗或他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效比較[J].臨床腎臟病雜志，2019，19（6）：421-425.

[3]楊晶晶，沈蕾.利妥昔單抗治療對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群影響的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2023，27（10）：134-138.

[4] ZHU P，ZHOU F D，WANG S X，et al.Increasing frequency of idiopathic membranous nephropathy in primary glomerular disease： a 10-year renal biopsy study from a single Chinese nephrology centre[J].Nephrology，2015，20（8）：560-566.

[5]中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家組.中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)[J].中華腎臟病雜志，2014，30（6）：467-474.

[6] HADDAD G，LORENZEN J M，MA H，et al.Altered glycosylation of IgG4 promotes lectin complement pathway activation in anti-PLA2R1 associated membranous nephropathy[J].The Journal of Clinical Investigation，2020，131（5）：1-17.

[7]郝思雨，丁秀，劉會(huì)彬，等.單次小劑量利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效分析[J].臨床腎臟病雜志，2023，23（9）：712-720.

[8]萬興運(yùn)，付文科，王濱，等.利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病有效性與安全性的meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2021，22（1）：47-52.

[9] ZHENG X， YAO X Y，CHEN Q，et al.Expression and significance of Toll-like receptor 1 and Toll-like receptor 3 in renal tissues of children with primary nephrotic syndrome[J].Indian Journal of Pharmaceutical Sciences，2022，83（6）：7-11.

[10]戶慶峰，王軍濤，王學(xué)珍.利妥昔單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病療效及對(duì)血清磷脂酶A2受體抗體表達(dá)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2021，42（5）：598-602.

[11]張義德，范亞平，王鋒，等.利妥昔單抗治療難治性特發(fā)性膜性腎病1例隨訪18個(gè)月[J].臨床腎臟病雜志，2019，19（7）：544-546.

[12] AHMED S，BLANCO P，MACDONALD D A，et al.Nephrotic syndrome in a patient with chronic lymphocytic leukemia- membranous nephropathy with IgG-kappa light chain-restricted deposits[J].Kidney International，2021，99（3）：777-778.

[13] STEFAN G，ZUGRAVU A，STANCU S.Intravenous Cyclophosphamide as an alternative to the oral Cyclophosphamide modified Ponticelli regimen for high-risk PLA2R-positive membranous nephropathy[J].Journal of Nephrology，2023，36（2）：293-295.

[14]袁仲飛，劉先燕，何劍.低劑量利妥昔單抗治療難治性特發(fā)性膜性腎病的臨床療效分析[J].臨床腎臟病雜志，2021，21（3）：215-219.

[15]張雪琴，姜鴻，楊淑芬，等.血清磷脂酶A2受體抗體預(yù)測利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病療效價(jià)值的初探[J].臨床腎臟病雜志，2021，21（3）：206-209.

[16]李璐，馮錦紅，邱曉楠，等.利妥昔單抗治療初始與難治復(fù)發(fā)性特發(fā)性膜性腎病的臨床效果對(duì)比[J].中外醫(yī)藥研究，2023，2（19）：45-47.

[17] CONNOLLY C，KOENIG D，RAVI S，et al.Correspondence on \"SARS-CoV-2 vaccination in Rituximab-treated patients： evidence for impaired humoral but inducible cellular immune response\" by Bonelliet et al[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2021，80（10）：3-8.

[18] SPRANGERS B，BOMBACK A S，COHEN S D，et al.

Idiopathic membranous nephropathy： clinical and histologic prognostic features and treatment patterns over time at a tertiary referral center[J].American Journal of Nephrology，2012，36（1）：78-89.

[19]姚杏，聶麗敏，張珊珊，等.血小板抑制劑聯(lián)合利妥昔單抗治療膜性腎病的效果及對(duì)血小板亢進(jìn)和PLA2、BAFF的影響[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2022，19（6）：359-362.

[20] RIVIERE E，THIEBAUT R，LAZARO E，et al.Assessment of circulating blood lymphocytes in adult patients on Rituximab to treat immune thrombocytopenia： circulating number of NK cells is associated with the response at 6 months[J].British Journal of Haematology， 2023，202（1）：159-167.

（收稿日期：2024-08-16） （本文編輯：陳韻）